СРЕДСТВА ПРЕИМУЩЕСТВЕННО ЦЕНТРАЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ

Опиоидные ( наркотические ) анальгетики

Эти вещества являются агонистами опиоидных рецепторов антиноцицептив­ной системы и оказывают обезболивающее действие без утраты сознания или погружения в сон и угнетения других видов чувствительности.

Основным механизмом анальгетического действия опиоидных анальгетиков является: 1) угнетение проведения болевых импульсов в афферентных путях ЦНС (нарушение передачи импульсов с окончаний первичных афферентов на вставоч­ные нейроны спинного мозга); 2) усиление тормозного влияния нисходящей ан-тиноцицептивной системы на проведение болевых импульсов в афферентных путях ЦНС; 3) изменение эмоциональной оценки боли.

Действие наркотических анальгетиков опосредуется через опиоидные ре­цепторы.

1. В результате возбуждения пресинаптических опиоидных рецепторов, на­ходящихся на окончаниях первичных афферентов, уменьшается выделение суб­станции Р из окончаний первичных афферентов, при этом нарушается передача болевых импульсов на вставочные нейроны задних рогов спинного мозга. Вслед­ствие стимуляции постсинаптических опиоидных рецепторов нарушается про­цесс деполяризации постсинаптической мембраны и угнетается активация вста­вочных нейронов под действием медиатора. Все это приводит к нарушению передачи болевых импульсов на уровне спинного мозга (спинальное действие) (рис. 14.1).

2. При стимуляции опиоидных рецепторов в сером околоводопроводном ве­ществе и некоторых других отделах ствола мозга происходит активация нисходя­щей антиноцицептивной системы, оказывающей тормозное влияние на передачу болевых импульсов по афферентным путям спинного мозга (супраспинальное действие). Нисходящие тормозные влияния осуществляются при участии серо-тонина и норадреналина (см. рис. 14.1).

3. В результате действия наркотических анальгетиков на высшие отделы ЦНС изменяется эмоциональная оценка боли, снижается ее восприятие (даже если чувство боли сохраняется, оно меньше беспокоит больного).

Среди веществ, стимулирующих опиоидные рецепторы, выделяют полные агонисты опиоидных рецепторов (вещества, которые способны вызвать максималь­ный для данной системы эффект), частичные агонисты опиоидных рецепторов (вещества, которые всегда вызывают эффект, меньший максимального) и агонисты-антагонисты опиоидных рецепторов (стимулируют рецепторы одного под­типа и блокируют рецепторы другого подтипа).

А. Полные агонисты опиоидных рецепторов

а) Природные наркотические анальгетики (опиаты)

Морфин (Долтард, Морфилонг), омнопон (Пантопон), кодеин

б) Синтетические наркотические анальгетики
Тримеперидин (Промедол), фентанил, метадон

2. Частичные агонисты и агонисты-антагонисты опиоидных рецепторов Пентазоцин (Фортрал), буторфанол (Бефорал, Стадол), налбу-фин (Нубаин), бупренорфин

Полные агонисты опиоидных рецепторов

Природные наркотические анальгетики (опиаты)

Источником получения морфина и других природных наркотических аналь­гетиков является опий — высохший на воздухе млечный сок, который получают из надрезов на незрелых коробочках мака снотворного ( Papaver somniferum ). Опий использовался в качестве болеутоляющего средства более 6000 лет назад (в Древ­нем Египте, Греции и Риме), а его способность вызывать физическую и психи­ческую зависимость (пристрастие) стала являться предметом озабоченности, на­чиная с XVIII века.

Опий содержит более 20 алкалоидов. Алкалоиды фенантренового ряда (мор­фин, кодеин) обладают анальгезирующей и противокашлевой активностью; ал­калоиды изохинолинового ряда не являются анальгетиками, обладают спазмоли­тическим эффектом (папаверин),

Морфин — производное фенантрена, основной алкалоид опия (10% концен­трации). Морфин был выделен из опия в 1806 г. немецким ученым Сертюрнером, который назвал его по имени бога сна Морфея { Morpheus ). Химическая структура морфина была установлена в 1925 г., а в 1952 г. был осуществлен его синтез, одна­ко в промышленных масштабах более целесообразным оказалось его получение из растительного сырья.

Действие морфина на организм связано с возбуждением опиоидных рецепто­ров, расположенных как в центральной нервной системе, так и в периферичес­ких тканях.

Стимуляцией центральных опиоидных рецепторов определяются следующие фармакологические эффекты морфина:

• Анальгезия.

• Эйфория — возникновение приятных ощущений и немотивированное сос­тояние свободы от тревог и проблем. При этом возникает чувство комфорта и устраняются чувства голода, жажды и т.п. Это является причиной развития ле­карственной зависимости - непреодолимого желания повторного приема мор­фина (морфинизм). У некоторых больных и здоровых людей, не испытывающих боли, может развиться ощущение беспокойства и разбитости, плохое самочув­ствие (дисфория).

• Седативный эффект — состояние покоя, сонливость, нарушение способнос­ти к рассуждению (без утраты памяти) и поверхностный сон.

• Противокашлевое действие вследствие угнетения кашлевого центра (к эф­фекту быстро развивается привыкание).

• Угнетение дыхания связано в основном со снижением чувствительности ды­хательного центра к двуокиси углерода и зависит от дозы. Дыхание становится редким и глубоким при введении даже терапевтических доз морфина. В токси­ческих дозах развивается очень редкое поверхностное дыхание, вплоть до пол­ной его остановки (при отравлении морфином смерть наступает от паралича ды­хательного центра). Для восстановления дыхания используются антагонисты опиоидных рецепторов.

• Миоз — сужение зрачков, являющееся характерным диагностическим при­знаком приема морфина. Возникает в результате возбуждения центра глазодви­гательного нерва. Привыкание в отношении миоза развивается медленно.

• Брадикардия вследствие повышения тонуса центра блуждающих нервов.

• Тошнота и рвота, усиливающиеся при движении — развиваются за счет сти­муляции рецепторов пусковой (триггерной) зоны рвотного центра, расположен­ной на дне IV желудочка мозга. Непосредственно рвотный центр морфин угнетает.

• Влияние на продукцию гормонов. Повышение продукции пролактина, ан­тидиуретического гормона (вазопрессина), гормона роста, что связано со стиму­ляцией гипоталамических центров. Усиление выделения вазопрессина приводит к уменьшению диуреза. Снижение секреции гонадотропных гормонов, АКТГ. Снижается также секреция тестостерона и гидрокортизона.

• Снижение температуры тела ниже нормы (вне зависимости от исходного уров­ня). Эффект связан с угнетением центра теплорегуляции в гипоталамусе и сни­жением теплопродукции. Гипотермия отчетливо проявляется при применении больших доз морфина.

• Повышение тонуса скелетных мышц (преимущественно мышц-сгибателей и дыхательных мышц). Эффект реализуется на уровне спинного мозга.

• Лекарственная зависимость (психическая и физическая) развивается при повторных приемах морфина. Желание повторного приема морфина сначала связано с вызываемой морфином эйфорией. Затем развивается физическая за­висимость, которая проявляется абстинентным синдромом. Явления абсти­ненции возникают при отмене морфина: сначала слезотечение, насморк, потли­вость, «гусиная кожа», затем беспокойство, тахикардия, тремор, тошнота, рвота, диарея, сильные боли в животе, спине и др. Эти явления исчезают при прие­ме морфина.

Эффекты, вызванные возбуждением периферических опиоидных рецепторов:

• Стимуляция выделения гистамина приводит к расширению сосудов кожи и
конъюнктивы глаз, крапивнице. У больных бронхиальной астмой морфин может

вызвать бронхоспазм (повышение тонуса бронхов связано также с действием на опиоидные рецепторы бронхиальных мышц).

• Снижение пропульсивной моторики желудка и кишечника, повышение тонуса сфинктеров кишечника, уменьшение секреции поджелудочной железы и выделения желчи (вследствие повышения тонуса сфинктера Одди и желчных протоков) нарушают продвижение содержимого по кишечнику и приводят к раз­витию обстипации (запора). Вследствие повышения тонуса гладких мышц жел-чевыводящих путей могут возникнуть спастические боли (колики).

• Повышение под действием морфина тонуса мочеточников может вызвать приступ почечной колики, а повышение тонуса сфинктеров уретры может выз­вать задержку мочеиспускания.

К действию морфина при его повторном применении развивается привы­кание. При повторных приемах морфина снижается его анальгетическое дейст­вие и для получения прежнего эффекта приходится увеличивать дозу. Привыка­ние развивается и к некоторым другим эффектам морфина (к возникновению эйфории, угнетению дыхания). Практически не развивается привыкание к дей­ствию морфина на величину зрачка и желудочно-кишечный тракт. При постоян­ном приеме морфина развивается привыкание (толерантность) к его токсическо­му действию (угнетение дыхательного центра), поэтому у лиц с зависимостью к морфину высокие и даже смертельные дозы морфина не вызывают токсических эффектов. При прекращении приема морфина (например, во время лечения в стационаре) толерантность к морфину быстро исчезает и введение высокой, но прежде переносимой дозы морфина может вызвать смертельный исход.

Применяют морфин как болеутоляющее средство при выраженных болях, связанных с тяжелыми травмами, ожогами, такими заболеваниями как злока­чественные опухоли, инфаркт миокарда. Морфин применяют в анестезиологии для подготовки больных к операции (премедикации), а также при послеопера­ционных болях. Снимая сильные боли, морфин препятствует развитию болево­го шока. Морфин можно применять при почечной, кишечной коликах, связан­ных со спазмом гладких мышц, но поскольку морфин повышает тонус гладких мышц, в этих случаях его назначают вместе со спазмолитическими средства­ми (атропином, папаверином, но-шпой). Морфин применяют при остром оте^ ке легких.

Морфин вводят парентерально (внутривенно, подкожно) и внутрь в виде таблеток. Но поскольку морфин всасывается из желудочно-кишечного тракта не­достаточно хорошо, а также в значительной степени метаболизируется при пер­вом прохождении через печень, для достижения быстрого и выраженного дей­ствия его вводят парентерально.

Действие морфина развивается через 10-15 мин после введения под кожу и через 20-30 мин после приема внутрь (максимальная концентрация в плазме крови достигается через 10—30 мин после подкожного введения морфина и через 1—2 ч после приема внутрь). Действие однократной дозы продолжается 3—6 ч.

Морфин накапливается в наибольших концентрациях в хорошо кровоснабжа-емых органах (печень, легкие, селезенка). В скелетных мышцах морфин накап­ливается в меньшей степени, но вследствие большой общей массы они служат основным его резервуаром.

Морфин плохо преодолевает тканевые барьеры, однако при ацетилировании двух гидроксильных групп он превращается в активный метаболит - диацетил-морфин (героин), который значительно быстрее проникает через гематоэнцефа-лический барьер в ткани мозга, где оказывает анальгетический эффект. В мозге

диацетилморфин гидролизуется до моноацетилморфина и далее - до морфина. Слабое развитие у новорожденных гематоэнцефалического барьера приводит к высокому уровню поступления морфина в мозг и риску интоксикации с угнете­нием дыхания.

Наличие в молекуле морфина двух свободных гидроксильных групп позволяет ему легко конъюгировать с глюкуроновой кислотой. Морфин-6-глюкуронид об­ладает большей анальгетической активностью и действует несколько продолжи­тельнее, чем морфин. У больных с почечной недостаточностью может происхо­дить накопление активных метаболитов, что ведет к более продолжительной и выраженной анальгезии.

Значительная часть морфина превращается в полярные метаболиты, ко­торые затем быстро экскретируются почками (85%), 9-12% морфина выво­дится с мочой в неизмененном виде. Небольшая часть глюкуронидов морфи­на (7—10%) экскретируется с желчью и поступает в просвет желудка, откуда морфин может снова всасываться в кровь, или (при лечении отравления мор­фином) может быть удален (промыванием желудка слабым раствором калия перманганата).

Побочные эффекты морфина: тошнота, рвота, спазм гладких мышц, обстипа-ция, брадикардия, гипотония, урежение дыхания; при повторном применении -привыкание, лекарственная зависимость.

Морфин противопоказан при артериальной гипотензии, дыхательной недо­статочности, паралитических, спастических и обструктивных заболеваниях ЖКТ, гипертрофии простаты, при повышенном внутричерепном давлении, при бере­менности. Морфин не рекомендуют применять для обезболивания родов (воз­можно угнетение дыхательного центра у плода), у детей до 2 лет и лиц старше 60 лет, не назначают его кормящим матерям.

При остром отравлении морфином развивается коматозное состояние, редкое поверхностное дыхание, брадикардия, резко суживаются зрачки (диагностичес­кий признак интоксикации опиоидами), однако при асфиксии зрачки расширя­ются. Тяжелое отравление приводит к смертельному исходу вследствие останов­ки дыхания.

- При отравлении морфином основные мероприятия направлены на удаление морфина из организма (промывают желудок 0,05% раствором калия пермангана­та, который вызывает окисление морфина, и теплой водой со взвесью активиро­ванного угля, адсорбирующего морфин, а затем назначают солевое слабительное и активированный уголь, что препятствует всасыванию морфина) и на восста­новление дыхания (вводят внутримышечно или внутривенно антагонист опио-идных рецепторов налоксон). При глубоком угнетении дыхания проводят искус­ственную вентиляцию легких.

Омнопон — препарат, содержащий смесь алкалоидов опия - морфин, коде­ин, тебаин (алкалоиды фенантренового ряда), наркотин, папаверин (алкалоиды изохинолинового ряда). Омнопон близок по фармакологическим свойствам к морфину (содержит 48-50% морфина). Применяют по тем же показаниям, что и морфин. Вводят парентерально (подкожно, внутривенно). За счет папаверина об­ладает спазмолитическими свойствами, поэтому имеет преимущества перед мор­фином при болях, связанных со спазмом гладкомышечных органов (почечная, печеночная, кишечная колики).

Кодеин — производное фенантрена, алкалоид опия (0,5% концентрации). Для использования в качестве лекарственного средства кодеин синтезируется из морфина (метилированное производное). Кодеин обладает всеми свойствами

наркотических анальгетиков. По анальгетическому действию примерно в 10 раз слабее морфина. По сравнению с морфином, кодеин в большей степени угнетает кашлевой центр, поэтому его применяют чаще как противокашлевое средство (см. раздел 17.2 «Противокашлевые средства»).

---

Дата добавления: 2018-11-24; просмотров: 128; Мы поможем в написании вашей работы!

Поделиться с друзьями:

---

---

Мы поможем в написании ваших работ!