Нарушения углеводного обмена при эндокринных заболеваниях. Виды, этиология, патогенез.
Идиопатический СД — это хроническое мультигормональное расстройство всех видов метаболизма, характеризующееся нарастающей гипергликемией, глюкозурией, развитием осложнений, в основе которых лежат повреждения сосудов, а также нейропатия.
Первичный СД — идиопатическое расстройство механизмов инсулиновой регуляции метаболизма. Либо деструкция В-клеток и абсолютная инсулиновая недостаточность, либо первичная резистентность тканей-мишеней к инсулину, а В-клеток — к глюкозе -> относительная недостаточность инсулина. Первичный СД (95 %): 2 типа и их подтипы:
Первичный СД I типа (инсулинзависимый, гипоинсулинемический, ювенильный, юношеский, ИЗСД) - 20% случаев первичного СД. Подтипы: 1а — обусловленный комбинацией генетического и средового воздействия; lb — первичный, генетически обусловленный, со спонтанным аутоиммунным процессом, без явных признаков экзогенной провокации (на фоне аутоиммунной полиэндокринопатии); 1с — с первичным поражением В-клеток экзогенными диабетогенами (химическими, вирусными).
Первичный СД II типа (инсулиннезависимый, тучных, гиперинсулинемический, взрослых, пожилого возраста, ИНСД) - 80 % случаев первичного СД. Подтипы: IIа — ИНСД у нетучных больных, IIЬ — ИНСД у тучных больных, IIс — ИНСД в юношеском возрасте — до 5 % больных («диабет взрослых в юности» — ДВЮ; «мэйсоновский тип»).
Вторичный СД - следствие по отношению к др. болезням, поражающим поджелудочную железу или систему регуляции углеводного метаболизма. К этой группе относятся:
|
|
|
а) вторичный СД, вызванный неаутоиммунной деструкцией панкреатических В-клеток при поражении поджелудочной железы (хронический панкреатит, рак, панкреатэктомия),
b) вторичный диабет, вызванный эндокринными расстройствами с гиперпродукцией контринсулярных гормонов (синдром Кушинга, акромегалия, феохромоцитома, глюкагонома, гипертироз, гиперплазия эпифиза),
c) вторичный ятрогенный диабет при применении медикаментов (кортикостероиды, АКТГ, оральные контрацептивы, пропранолол, антидепрессанты, фенотиазины),
d) вторичный диабет при генетически обусловленных синдромах (липодистрофии, гликогеноз I типа, миотоническая дистрофия и атаксия-телеангиэктазия, наследственные гипоталамические формы вторичного ожирения, хромосомные аномалии Дауна, Шерешевского-Тернера и Клайнфелтера, семейная атаксия Фридерейха).
Термины «ИЗСД» и «ИНСД» описывают клиническое течение конкретного случая (склонный к кетоацидозу или резистентный по отношению к кетоацидозу); термины «I тип» и «II тип» относятся к патогенетическим механизмам (результат доминирования аутоиммунного механизма или реализации иных механизмов патогенеза).
|
|
|
Некоторые отдельно выделяют СД беременных - «прегнодиабет». Причина - ↑ продукции контринсулярных гормонов. После родов явный диабет может не возникнуть, но может и развиться СД I либо II типа => этиологически прегнодиабет не самостоятельная форма.
Этиология ИЗСД. Цитолиз В-клеток, аутоиммунный процесс только у генетически предрасположенных индивидов. Не все предрасположенные заболевают => роль экзогенных факторов. Группа риска по ИЗСД: носители определенных генетических маркеров, контактировавшие с вирусными и химическими диабетогенами. Конкордантность монозиготных близнецов 30-54 %. При ИЗСД часто встречаются гены, кодирующие белки DR1,3,4, которые прямо не определяют подверженности ИЗСД, но её диктуют гены DQ, наследуемые сцепленно с ними. Наличие аспарагиновой кислоты в 57 положении β-цепи белка DQ препятствует развитию ИЗСД. Если АК другая, подверженность ИЗСД↑: перекрестная презентация чужих и своих эпитопов, провоцируется аутоиммунный процесс.
ИЗСД lb у 20 % больных бывает компонентом двух плюриорганных аутоиммунных синдромов. Первый: болезнь Аддисона, гипопаратироз, витилиго, пернициозная анемия, гипотироз, хронический активный гепатит, алопеция, синдром мальабсорбции и кандидоз. Второй: сочетание с болезнью Базедова-Грейвса и тяжелой миастенией (но не с гипопаратирозом, кандидозом и аутоиммунным гепатитом). Остальные элементы 1-го и 2-го синдромов совпадают. Иммунный ответ на В-клетки ↑, на инсулин ↓
|
|
|
При симптомокомплексе 1а в патогенезе роль инфекции, аутоиммунитет против В-клеток носит преходящий характер, а аутоиммунный ответ на инсулин всегда сильно выражен.
Гены ГКГС 1 класса кодируют белки, участвующие в презентации собственных АГ. Их дефект приводит к их избыточной/аномальной экспрессии на В-клетках -> аутоаллергия.
Инфекционные вирусные диабетогены: вирус Coxsackie B4, возбудители краснухи, эпидемического паротита, энтеровирусы (не Coxsackie), реовирусы, цитомегаловирусы. АутоАТ возникают как аутоантиидиотипы к вирусным белкам, обеспечивающим фиксацию вируса на В-клетках и в их геноме.
Химические диабетогены — вакор, нитрозамины и нитрозомочевина. Они цитотоксичны для В-клеток в условиях перфузии in situ. + Начальное повреждение панкреатических островков химическими диабетогенами вызывает IL-зависимую экспрессию DQ-DR-белков и стимулирует аутоиммунный процесс. Аллоксан, стрептозотоцин, мочевая кислота способны прямо вредить В-клеткам и изменять их АГ структуру или вызывать возникновение перекрестных АГ детерминант.
|
|
|
Пептиды бычьего сывороточного альбумина могут запускать перекрестный иммунный ответ против АГ В-клеток у генетически предрасположенных к аутоаллергии. У грудных и новорожденных детей крупные пептиды могут всасываться в кишечнике неповрежденными. В человеческом альбумине отсутствует эпитоп, ответственный за молекулярную мимикрию с островковыми АГ.
Ключевое звено патогенеза ИЗСД — прогрессирующая гибель В-клеток -> изменение гетероклеточных взаимоотношений в островках, инсулинопения и относительный и абсолютный избыток контринсулярных островковых гормонов.
Основные цитотипы островков — это В (до 70 %), А (20%) и D-клетки (5-10%). Паракринно секретируемый глюкагон стимулирует образование и секрецию инсулина В-клетками; соматостатина D-клетками; паракринно секретируемый соматостатин тормозит образование и секрецию глюкагона А-клетками, соматостатина — D-клетками, инсулина - В-клетками; паракринно секретируемый инсулин тормозит образование и секрецию глюкагона А-клетками. Синтетическая и функциональная активность А-клеток под двойным тормозным контролем, он эффективен только если бигормонален.
Гибель В-клеток, экссудативные изменения, инфильтрация лимфоцитами, МФ -> нарушение топографических взаимоотношений цитотипов, доля А-клеток ↑ до 75 %, доля D-клеток — до 25%. К моменту явного ИЗСД гибнет более 90% В-клеток. Бигормональное торможение А-клеток утрачивается. При явном ИЗСД ↑ уровни глюкагона, его концентрации избыточны по отношению к ↑ концентрациям глюкозы. Сохраняется ответ А-клеток на свободные жирные кислоты (↑ уровня СЖК подавляет выделение глюкагона); ответ А-клеток на аргинин усилен.
I - стадия генетической предрасположенности. Генетические маркеры ↑ риска ИЗСД. Нет нарушений углеводного обмена и иммунологических аномалий.
II - провоцирующее событие - инфекция или воздействие химического диабетогена.
III - стадия явных иммунологических аномалий, аутоиммунная реакция против В-клеток аутореактивными CD8-лимфоцитами и циркулирующими аутоАТ. Положительные тесты на клеточный и гуморальный аутоиммунитет против собственного инсулина, глутаматдекарбоксилазы и карбоксипептидазы Н. Морфологически - прогрессирующий инсулит с лимфоцитарной инфильтрацией CD8/ СD4-клетками, активацией МФ. Ресурсы инсулиновой секреции достаточны для поддержания нормального натощакового уровня глюкозы в крови и для непатологических сахарных нагрузочных проб.
IV. Стадия латентного диабета. Прогрессирующее ↓ выработки инсулина при нормальном уровне глюкозы натощак. Положительные нагрузочные пробы с глюкозой (интолерантность к глюкозе). Выраженность аутоиммунного процесса ослабевает. Клинических и лабораторных симптомов гипергликемии вне нагрузочных проб нет.
V. Явный диабет. С момента присоединенния гипергликемии натощак (более 140 мг/дл — 7,8 ммоль/л в венозной крови утром, до еды, зарегистрированные не менее чем дважды в разные дни). Секреция инсулина и С-пептида в ответ на глюкозу исчезает раньше, чем в ответ на неглюкозные стимулы.
VI. Терминальный диабет — эквивалент полной гибели В-клеток, с ↑ потребностью в инсулинотерапии, с начальными проявлениями микроангиопатии, отрицательными или слабоположительными тестами на аутоиммунитет.
Клеточные механизмы аутоиммунной агрессии — главная причина деструкции В-клеток в ходе ИЗСД. Атакуются цитотоксическими Т-лимфоцитами вследствие экспрессии на мембране В-клеток отсутствующих в норме DR-белков. Не исключена экспрессия неоАГ - продуктов латентного вирусного генома. Поддается адоптивному переносу. При ИЗСД аутоАТ против поверхностных, цитоплазматических, ядерных АГ В-клеток, собственного инсулина. Гуморальные механизмы могут вызывать деструкцию В-клеток путем комплементзависимого лизиса или АТ-опосредованной клеточной цитотоксичности.
Плазматическая мембрана гепатоцита (в отличие от мио- и липоцита) свободно проницаема для нейтральной глюкозы. Контроль инсулина над глюкокиназой и над поступлением СЖК в клетку определяет активизацию гликолиза и пентозофосфатного цикла. В гепато-, мио- и липоцитах ↓ уровни инсулина -> угнетение гексокиназной (глюкокиназной) реакции -> ↓ образования глюкозо-6-фосфата. ↓ концентрации инсулина, контролирующего активность ферментов гликолиза и почти всех ферментов пентозного цикла, а также ↓ количества глюкозо-6-фосфата -> ↓ гликолиза и пентозного цикла. Активация фосфорилазы и ингибирование гликогенсинтетазы в гепатоцитах ↑ гликогенолиз. Так как активность глюкокиназы ↓ и активируется глюкозо-6-фосфатаза, фосфорилирование глюкозы ухудшается, распад фосфорилированной глюкозы возрастает, а нейтральная глюкоза легко покидает гепатоцит. Активация ферментов глюконеогенеза -> ↑ синтез глюкозы «de novo» (глюкагон активирует ключевые ферменты глюконеогенеза и обеспечивает его субстратами — ↑ липолиз, ↓ синтез белка на рибосомах). Т.к мембрана миоцита в покое не имеет рецепторов к глюкагону, мышца на глюкагон не реагирует. Нарушается транслокация транспортера GluT4, обеспечивающего облегченную диффузию глюкозы в мио- и липоциты, и ↓ поглощение глюкозы мышцами и жировой тканью после еды. Работа цикла Кребса нарушается =>↓окислительного фосфорилирования и дефицит АТФ. Цикл Кребса дефектен: 1) ↓активность ферментов цикла - результат ↓ уровней инсулина; 2) субстраты (оксалоацетат и α-кетоглутарат) отвлекаются в глюконеогенез, резко активированный при абсолютно или относительно ↑ уровнях глюкагона; 3) ↓ содержание пирувата, т.к. угнетен гликолиз; 4) ↓ активности анаплеротического пути восполнения оксалоацетата в условиях ↑ ацетил-КоА, т.к снижена концентрация пирувата.
Когда концентрация глюкозы превысит почечный порог для глюкозы, начинается глюкозурия -> осмотический диурез -> полидипсия.
Основной обмен при ИЗСД повышен. Неусвоение углеводов -> «голодание среди изобилия» -> во многом воспроизводится эндокринно-метаболическая картина второго периода голодания -> полифагия.
Организм больного СД удовлетворяет энергетические потребности за счет окисления жиров. Дыхательный коэффициент стремится к 0,7, карбонурический коэффициент (C/N в моче)↑. Изменение карбонурического коэффициента из-за выделения в мочу ↑↑↑количеств недоокисленного углерода (глюкозы, кетоновых тел) — «дизоксидативная карбонурия».
Ведущее звено патогенеза кетоацидоза — особенность гормонального статуса («нехватка инсулина — избыток глюкагона»), преобладание эффектов контринсулярных гормонов — КА, глюкокортикоидов, соматотропина. Одного усиления синтеза ацетил-КоА недостаточно для индукции кетоза. При нормальном метаболизме он может вовлекаться в реакцию изоцитратной конденсации с оксалоацетатом и сгорать в цикле Кребса – в норме основной путь утилизации. Может участвовать в ресинтезе жирных кислот и жиров, в стероидогенезе через β-окси-β-метилглутарат и мевалонат, использоваться для синтеза кетоновых тел. При СД все пути использования избытка ацетил-КоА неэффективны или блокированы, кроме тех, что ведут к кетозу или образованию холестерина. Кетоновые тела — умеренно сильные органические кислоты, связывают ↑ количества Na+ -> метаболический ацидоз, потеря воды и электролитов. Дополнительные механизмы нарушения кислотно-основного баланса: в обмен на Na, теряемый с мочой, из клеток в интерстиций выводятся H+. Декомпенсированный ацидоз -> дыхание Куссмауля -> потеря СО2, гипобикарбонатемия -> усугубляется ацидоз. При гипоксии в ткани мозга накапливается избыток лактата -> ацидоз. Ацидоз при диабетической коме вызывает по типу порочного круга появление или усугубление инсулинорезистентности, так как инсулин в кислой среде имеет пониженное сродство к своему рецептору.
Инсулинорезистентность при глубоком ацидозе обусловлена еще и тем что:
1. Ацидоз угнетает гликолиз на этапе фосфофруктокиназы.
2. Имеет место высокий уровень СЖК в крови.
3. Создаются ↑ концентрации физиологических антагонистов инсулина, многие из них — КА, глюкокортикоиды, вазопрессин — освобождаются в предагональном состоянии.
Усугубляет гипоксию негативное влияние кетоацидоза на функцию гемоглобина. Образующийся в ходе гликолиза 2,3-ДФГ - аллостерический модулятор Hb. При добавлении 2,3-ДФГ к раствору чистого НЬ ↓сродство НЬ к O2 (2,3-ДФГ сам связывается с дезоксиHb). Главный фактор, регулирующий синтез 2,3-ДФГ, - доступность фосфата (при кетоацидозе дефицит) -> ↓поступление О2 в ткани.
Диабетическая (кетонемическая, кетоацидотическая) кома — острое осложнение ИЗСД, обусловленно влиянием кетоновых тел и тканевой гипоксии на клетки ЦНС, обезвоживанием, сдвигом рН в сторону ацидоза.
В развитии комы выделяют четыре стадии:
1. легкое кетоацидотическое состояние;
2. выраженное кетоацидотическое состояние;
3. тяжелое кетоацидотическое состояние;
4. собственно кома:
a) поверхностная;
b) выраженная;
c) глубокая;
d) терминальная.
Диабетический лактат-ацидоз - результат гипоксии и некоторых лекарств. Ему способствует физическое переутомление больного. Артериальная кровь: рН ниже 7,25.
Гипергликемическая (гиперосмолярная) кома реже диабетической (кетоацидотической). Чаще всего при декомпенсированном ИНСД у пожилых. При ИНСД нет кетоацидоза, и гипергликемия может нарастать до ↑ уровней без обращения к врачу. Если больные не поддерживают осмотический гомеостаз частым и обильным питьём, развивается некетогенная гиперосмолярная гипергликемическая кома. Патогенез гиперосмолярной комы зависит от следующих факторов:
1. Гипергликемия. К гиперосмолярной коме приводит лишь быстро нарастающий и достигающий очень ↑ уровня избыток глюкозы в крови: 30-200 мМ/л (600-3600 мг/дл).
2. Гипернатриемия, гиперхлоремия. ↓ выделения Na и Cl с мочой обусловлено ↑ секрецией альдостерона (в ответ на дегидратационную гиповолемию), ↓ почечного кровотока.
3. Высокое содержание остаточного азота, в т.ч — мочевины (ограничение диуреза), повышение содержания общего белка сыворотки.
Гиперосмолярность -> внутриклеточная дегидратация. Сгущение крови (↑ гематокрита, концентрации Hb, ложный лейкоцитоз, ↑концентрации факторов свертывания) -> тромбоз. ТГС -> закупорка почечных клубочков и ОПН: олигурия и полная анурия.
Диабетические ангиопатии: микро- и макроангиопатии. Для ИЗСД более характерна микроангиопатия, для ИНСД - макроангиопатия. У молодых микро-, у пожилых – макро-.
Микроангиопатии: аневризмы капилляров, утолщение стенки артериол, капилляров и венул за счет накопления в базальной мембране сосудов ШИК-положительных веществ, пролиферация эндотелия и перицитов, десквамация эндотелия в просвет сосудов (облитерация просвета), тучноклеточная реакция в периваскулярной ткани. Чаще в почечных клубочках, сетчатке, дистальных отделах нижних конечностей, коже и скелетных мышцах. Клинически нефро-, ретино- и нейропатия. Нейропатия связана с микроангиопатией vasa nervorum и портальной системы сосудов гипоталамуса-гипофиза. Инсулинотерапия тормозит развитие и прогрессирование микрососудистых осложнений.
ИНСД — гетерогенная по этиологии и патогенезу группа заболеваний, характеризующихся мультифакториальной наследственной предрасположенностью, относительной инсулиновой недостаточностью и инсулинорезистентностью.
Многие больные ИНСД кроме резистентности к инсулину имеет характерную комбинацию расстройств: гиперлипопротеидемию IV или V типов, ↑АД, атеросклероз, гиперурикемию, микроальбуминурию, ожирение андроидного типа, стеатоз печени, гиперкоагуляцию и недостаточность фибринолиза, избыток производства адипоцитами некоторых провоспалительных контринсулярных цитокинов (кахексин, ИЛ-6, резистин) и дефицит производства ими противовоспалительного инсулин-сенсибилизирующего цитокина (адипонектина) — метаболический Х-синдром.
Другие причины инсулинорезистентности и относительной инсулиновой недостаточности: недостаточный ответ В-клеток на глюкозный сигнал без их деструкции, неправильный синтез проинсулина, либо нарушение его протеолиза, избыток циркулирующих антагонистов инсулина, аномалии инсулиновых рецепторов, блокада инсулиновых рецепторов, пострецепторные блоки разного уровня в клетках-мишенях.
Выявляющим генетические аномалии экзогенным фактором служит переедание, повышающее нагрузку на систему инсулиновой регуляции метаболизма и формирующее ожирение и дополнительную инсулинорезистентность.
Относительная гиперглюкагонемия, несмотря на натощаковую гипергликемию, возрастание уровней глюкозы плазмы после введения глюкозы per os не уменьшает уровней глюкагона, избыточен ответ А-клеток на АК (аргинин, аланин). Объем островковой ткани увеличен за счет ↑ числа В-клеток -> нарушение гетероклеточных зон, D-клетки резко уменьшены в количестве относительно В-клеток -> нет двойного тормозного контроля А-клеток. Десенсибилизация В-клеток к глюкозе: стадия начальной инсулинорезистентности и компенсации -> стадия выраженной инсулинорезистентности и относительной инсулиновой недостаточности, интолерантность к глюкозе -> стадия снижения инсулиновой секреции и явного диабета.
Инсулин предотвращает кетоацидоз, сдерживает липолиз и создает условия для утилизации ацетил-КоА по пути стероидо- и липогенеза. По мере увеличения объема адипоцитов плотность рецепторов инсулина на поверхности жировых клеток ↓, затрудняя кластеризацию, связанную с гормон-рецепторным взаимодействием.
2 стадия проявляется пролонгированной гипергликемией, выявляют глюкозной нагрузкой.
В 3 стадии нет существенного ↑ инсулинорезистентности, но снижаются секреторные возможности В-клеток -> гипергликемия натощак и явный диабет. Вызвана эндогенными токсическими влияниями на В-клетки или манифестацией, под влиянием гипергликемии, скрытых генетических дефектов В-клеток, ускоряющих их гибель или старение.
Если инсулинорезистентность развивается на фоне ограничения секреторной отвечаемости В-клеток, уровень глюкозы плазмы поднимается выше, чтобы скомпенсировать инсулинорезистентность с помощью гиперинсулинемии, которая усиливает периферическую инсулинорезистентность из-за влияния избытка гормона на жировой обмен и экспрессию инсулиновых рецепторов. Для стимуляции дефектных В-клеток требуются уровни глюкозы, превосходящие почечный порог. Из-за глюкозурии плазменный уровень глюкозы не может подниматься бесконечно. Он достигает примерно 250 мг/дл, далее глюкоза теряется, а секреторные резервы В-клеток не мобилизуются.
Макроангиопатия наблюдатся при любом типе СД, но особенно тяжёлый характер носит при ИНСД. Гангрена нижних конечностей, облитерирующие сосудистые поражения других локализаций, ИБС, нарушения мозгового кровообращения: главный механизм макроангиопатии — ускоренный атеросклероз.
Дата добавления: 2016-01-04; просмотров: 29; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!