Методы изучения наследственности человека
Цитогенетический метод – кариотипирование. Исследование хромосом человека.
Кариотипирование позволяет обнаружить наследственные заболевания, связанные с изменением количества хромосом (геномные мутации) и их структуры (хромосомные мутации).
Существует два основных типа этого исследования:
• изучение хромосом клеток крови пациентов и
• пренатальное кариотипирование, то есть исследование хромосом плода.
Близнецовый метод позволяет определить р оль наследственных факторов, сравнивая конкордантность (совпадение) по анализируемому признаку монозиготных (однояйцевые) и дизиготных (двуяйцевые) близнецов. Внутрипарные различия позволяют ориентировочно судить о соотношении наследственных и средовых факторов, определяющих возникновение болезни. Изучение клинических особенностей заболевания у близнецов и их ближайших родственников освещает роль генетических факторов в формировании отдельных параметров болезни (форма, возраст, в котором началась болезнь, исходы, терапевтическая резистентность и др.). Близнецовый метод можно использовать и в исследованиях патогенетических (физиологические, биохимические, иммунологические и др.) механизмов психических болезней.
Популяционный метод – метод, изучающий распространенность наследственной патологии в зависимости от демографической, этнической и других особенностей популяции, а также различий факторов внешней среды.
|
|
|
Популяционно-статистические методы дают возможность установить:
- частоту генов и генотипов в популяциях;
- степень гетерозиготности и клинико-генетического полиморфизма;
- изменение частоты генов под влиянием отбора;
- степень влияния факторов популяционной динамики на частоту генов и клинических фенотипов; - степень экспрессии генов под влиянием средовых факторов;
- степень межпопуляционного генетического разнообразия различных популяций;
- тип наследственной передачи заболевания в исследуемых популяциях.
Генеалогический метод позволяет установить характер наследования признака. Анализ родословной имеет значение для оценки риска проявления наследственного заболевания у конкретного члена той или иной семьи. Клинико-генеалогический метод широко используется в практике медико-генетического консультирования.
Биохимический метод используется для обнаружения наследственных дефектов метаболизма. Конечная цель — выявление первичных продуктов действия мутантных генов. Этой цели служат широкий набор вариантов спектрофотометрии, электрофореза, хроматографии. Проводятся количественное определение содержания ферментов и их активности, химическое обнаружение различных физиологически активных соединений и их метаболитов и т. д. Причиной многих врожденных нарушений метаболизма являются различные дефекты ферментов, возникающие вследствие изменяющих их структуру мутаций.
|
|
|
Понятие об антенатальной диагностике:
На современном этапе знаний и технических возможностей наиболее оптимальными антенатальными тестами для оценки состояния плода являются ультразвуковое сканирование, исследование сердечной деятельности плода, определение биофизического профиля плода, допплерометрия кровотока в системе мать—плацента—плод, исследование газового состава пуповинной крови. Одни из них (ультразвуковая фетометрия) позволяют оценить физическое развитие плода, его соответствие предполагаемому сроку беременности, исключить наличие пороков развития плода; другие (ультразвуковая плацентография, исследование маточно-плацентарного кровотока) — получить косвенные признаки плацентарной недостаточности; третьи (изучение биофизического профиля плода и плодового кровотока, кардиотокография, исследование пуповинной крови) — оценить функциональное состояние плода.
Экспресс-диагностика наследственных болезней:
|
|
|
Экспресс-диагностика – быстрые предварительные методы диагностики наследственной патологии у человека (скрининг). На сегодняшний день описаны тысячи наследственных болезней, однако специалисты располагают очень ограниченным набором тестов, позволяющих выявлять только наиболее распространенные мутации.
Заболевания в программе неонатального скрининга в РФ в рамках Национального Приоритетного Проекта «Здоровье» в сфере здравоохранения: фенилкетонурия, врожденный гипотиреоз, галактоземия, врожденная гиперплазия коры надпочечников, муковисцедоз.
Массовый, скрининговый метод выявления наследственных заболеваний является одним из эффективных подходов в доклинической диагностике. Просеивающие программы не позволяют окончательно поставить диагноз, а только выявляют предположительно больных людей. Уточнение диагноза требует их повторного, подтверждающего обследования.
28. Дефекты клеточных программ как основа патологических процессов. Болезни наследственные и врожденные. Генокопии, моно- и полигенные наследственные болезни. Аддитивно-полигенное наследование с пороговым эффектом как основа наследственной предрасположенности к болезням. Фенокопии и их значение в патологии.
|
|
|
Дефекты клеточных программ могут приводить к тому, что адаптационные программы либо не реализуются, либо дают несоответствующий ситуации результат. Ошибки в записи клеточных программ – мутации, лежат в основе общей этиологии наследственных болезней.
Наследственные болезни – заболевания с первичными техническими дефектами в программном аппарате клеток, передаваемые по наследству через гаметы (генеративные мутации). Соматические мутации искажают запись в неполовых клетках и в результате митоза передаются всему потомству данной клетки (клону) и порождают клональные заболевания (ех: гемобластозы, болезнь Вакеза).
Врожденные болезни ≠ наследственные. Экспрессия разных генов происходит не одновременно. Наследственные и врожденные болезни – два частично перекрывающихся множества.
· Некоторые наследственные болезни могут быть и врожденными, если начинают проявляться до рождения (полидактилия, фенилкетонурия).
· Многие врожденные заболевания не наследственные: инфекционные заболевания плода (являются приобретенными до рождения).
· При некоторых наследственных заболеваниях экспрессия мутантного гена происходит после рождения, следовательно такие наследственные заболевания не врожденные, ех: хорея Гентингтона,. генуинная эмфизема (дефицит α1-антитрипсина).
Фенокопии – некоторые приобретенные до рождения заболевания, похожие по клинической картине на наследственные врожденные синдромы. Ех: патологическая желтуха у новорожденного может быть обусловлена наследственными нарушениями захвата/ конъюгации/ экскреции билирубина (синдромы Жильбера, Криглера-Найяра и т.д.) или развиться вследствие внутриутробного гепатита или ненаследственной атрезии желчных ходов.
Мутации могут нарушать транскрипцию, сплайсинг или трансляцию, прекращать или понижать синтез определенного белка или приводить к синтезу белковых молекул с ошибками в первичной структуре. Среди развивающихся в результате мутаций наследственных болезней выделяют три группы:
1. Моногенные наследственные заболевания – результат мутации одного гена. У каждого такого гена есть определенная локализация и свойства, следовательно такие заболевания подчиняются законам классической генетики Менделя. При этом выделяют 3 типа наследования: аутосомно-доминантное, аутосомно-рецессивное и сцепленное с полом. Подавляющее большинство этих заболеваний встречается довольно редко.
2. Полигенные или мультифакториальные заболевания – группа более важных и распространенных заболеваний. Их тип наследования не подчиняется законам Менделя, а зависит от сложения действия нескольких неаллельных генов, каждый из которых может наследоваться по-разному. Ех: наследование подагры обусловлено двумя генами, один из которых аутосомный, а другой сцеплен с полом.
3. Хромосомные аберрации – аномалии числа и структуры хромосом.
Прогресс генетики позволил выделить аддитивно-полигенное наследование с пороговым эффектом, как особый, характерный для полигенных заболеваний тип наследования. Ранее подобные заболевания характеризовались как болезни с наследственной предрасположенностью. Пороговый эффект оказывает некий лимитирующий фактор внешней среды, адаптация к которому контролируется данной группой генов. Индивиды переходят порог болезни при разной интенсивности действия болезнетворного фактора. Ех: солевая нагрузка при наследовании гипертензии, алкоголизация при алкоголизме. {Наклонность к алкоголизму зависит от генов, обусловливающих низкую активность продукции ренина, генов, контролирующих синтез эндогенных опиоидов, гена алкогольдегидрогеназы.} Такой тип наследования характерен для многих распространенных заболеваний: сахарный диабет, ИБС, эпилепсия, псориаз и т.д.
Ряд заболеваний наследуются в одних семьях аутосомно-доминантно, в других – аутосомно-рецессивно, в третьих – сцеплено с полом. В подобных случаях говорят о существовании генокопий. При генокопиях мутации разных генов ведут к сходной или идентичной клинической картине. Ех: альбинизм, перонеальная мышечная атрофия.
29. Основные типы наследования дефектов генетического аппарата. Наследственные болезни, сцепленные с полом. Наследование, ограниченное полом. Половой хроматин, его определение и роль в патологии. Основы медико – генетического консультирования. Задачи медицинской генетики.
Наследственные заболевания – заболевания с первичными техническими дефектами в программном аппарате клеток, передаваемые по наследству через гаметы. Среди развивающихся в результате мутаций наследственных болезней выделяют три подгруппы:
1. Моногенные наследственные заболевания контролируются одним геном, наследуются в соответствии с законами Менделя
а. Аутосомно-доминантный тип (ахондроплазия, болезнь Виллебранда)
б. аутосомно-рецессивный (галактоземия)
в. Сцепленное с полом наследование (гемофилия А – рецессивное заболевание, сцепленное с Х).
2. Полигенные контролируются суммарным эффектом нескольких, расположенных в разных частях генома и имеющих неодинаковые свойства генов. Развитие мультифакториальных наследственных болезней зависит от сложения действия нескольких неаллельных генов. Пример - подагра (1 ген аутос., другой сцеплен с полом), сахарный диабет, алкоголизм.
3. Хромосомные аберрации (аномалии числа и структуры хромосом).
Наследование, сцепленное с полом.
1. Х-сцепленные доминантные болезни:
Примеры: дефект зубной эмали, аномалия волосяных фолликулов, гипофосфатемический рахит - нарушается реабсорбция фосфатов канальцами почек; у мальчиков наблюдаются гипофосфатемия, карликовость, рахит, у девочек - только гипофосфатемия.
2. Х-сцепленные рецессивные болезни:
Примеры: гемофилия А, гемофилия В; дальтонизм, сцепленный с полом ихтиоз, агаммаглобулинемия - болезнь Бруттона, недостаток глюкозо- 6-фосфатдегидрогеназы, болезнь Менкеса (болезнь «курчавых волос») - нарушение метаболизма меди, проявляется тяжелыми поражениями ЦНС.
3. Y-сцепленные признаки передаются от отца всем мальчикам. На Y-хромосоме локализован ряд генов, детерминирующий развитие семенников, отвечающих за сперматогенез, контролирующий интенсивность роста тела, конечностей и зубов, определяющий оволосение ушной раковины. Патологические мутации, затрагивающие формирование семенников и сперматогенез, наследоваться не могут, потому что такие индивиды стерильны. В последнее время установлено, что на Y-хромосоме расположен ген SRY, ответственный за дифференцировку пола. При генотипе XY в случае нарушения гена SRY может развиться женский фенотип. Транслокация гена SRY на Х-хромосому может привести к рождению мужчины с кариотипом ХХ. Для полного развития мужского фенотипа достаточно наличия в геноме только гена SRY, а не целой Y-хромосомы.
Наследование, ограниченное полом.
Наследование, сцепленное с полом, нельзя отождествлять с явлением ограничения экспрессии определенных мутантных генов полом. Пример - облысением чаще страдают мужчины. Ген, определяющий раннее облысение локализован аутосомно и является доминантным, но его экспрессия зависит от уровня андрогенов, производство которых контролируется другими генами. Поэтому у женщин он проявляется редко (в условиях высокого уровня андрогенов). Т.о., ограниченное полом наследование – это аутосомно – доминантное наследование в условиях пермиссивного влияния половых гормонов.
Половой хроматин.
Половой хроматин (тельце Барра) – это материал генетически инактивированной Х-хромосомы. На 5-6 день эмбриогенеза происходит инактивация одной из каждых двух гомологичных хромосом, в том числе и одной из Х хромосом у особей женского пола (участок на Х хромосоме Хq27.3 –«островокCpG» - содержит много ЦГ повторов, они метилируются, хромосома превращается в тельце Барра).
В норме тельце Барра выявляется только в соматических (диплоидных) клетках женщин. В гранулоцитах половой хроматин выглядит как барабанная палочка. Число Х-хромосом у индивида равно числу телец «полового хроматина» плюс один. Локализуется в ядре, прилегая к ядерной оболочке, с которой он связан тонкими нитями. Если в кариотипе имеются две Х хромосомы, в клетке содержится одно тельце полового хроматина. При трисомии по Х – в ядрах содержится по два тельца полового хроматина.
Изучение полового хроматина используется для:
1. Верификации хромосомного пола.
2. Диагностики хромосомных аберраций по половым хромосомам.
3. Для ориентировочного прогноза пролиферативной активности опухолей.
Исследуют клетки буккального эпителия, эпителиальные клетки мочевого осадка, нейтрофилы крови. При исследовании буккального эпителия берут соскоб со слизистой щеки, материал наносят на предметное стекло, затем наносят 1-2 капли 1% уксуснокислого орсеина или 0.2-0.5 % толуидиновой или метиленовой синьки, накрывают покровным стеклом. Рассматривают под иммерсионным увеличением.
Медико-генетическое консультирование является основой первичной профилактики наследственных болезней. Суть его сводится к предотвращению рождения ребенка с наследственной патологией. МГК состоит из нескольких этапов, которые включают постановку диагноза наследственного заболевания, определение типа его наследования, установление генотипов консультирующихся и членов их семей с последующим расчетом риска возникновения заболевания, исследование возможности проведения профилактических мероприятий и определение наиболее эффективного способа их проведения. Задачи медицинской генетики:1. Изучение наследственных болезней, закономерностей их наследования, особенностей патогенеза, лечения, профилактики; 2.Изучение наследственнной предрасположенности к наследственным болезням; 3. Изучение патологической наследственности; 4. Исследование теоретических медико-биологических проблем (биосинтез видоспеци-фических белков, синтез иммунных антител, генетические механизмы канцерогенеза);
3. Общая этиология наследственных болезней. Мутации. Их виды, значение в патологии, последствия. Мутагены. Механизм их действия. Антимутационные защитные механизмы клеток организма.
Все заболевания человека с учетом роли наследственных факторов можно разделить на три группы:
1.Наследственные болезни, которые развиваются только при наличии мутантного гена; они передаются из поколения в поколение через половые клетки; например, некоторые формы мышечной дистрофии, близорукость, шестипалость.
2.Болезни с наследственным предрасположением; в этом случае передаются не сами болезни, а предрасположенность к ним; для развития таких заболеваний необходимы дополнительные внешние вредные воздействия; например, эпилепсия, некоторые аллергические состояния, гипертоническая болезнь.
3.Заболевания, которые вызываются различными инфекционными агентами, обусловлены травмой и непосредственно как бы не зависят от наследственности. Однако и в этих случаях она играет определенную роль. Известно, что в некоторых семьях имеется несколько больных туберкулезом, в других - дети часто страдают простудными заболеваниями. Не все люди, имеющие контакт с инфекционными больными заболевают, и, наконец, нельзя исключить, что в многообразии течения заболевания определенную роль играют наследственные особенности организма.
Этиологией, то есть причиной наследственных болезней являются мутации. Мутации бывают трех видов: генные, хромосомные, геномные.
Мутация – изменения на уровне генетического материала
Дата добавления: 2016-01-04; просмотров: 31; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!