Общий патогенез аллергических реакций
Аллергия
(д.м.н. Борукаева И.Х.)
Аллергия – иммунная реакция, возникающая при повторном контакте с аллергеном и сопровождающаяся повреждением собственных тканей и нарушением функционирования органов и систем. Аллергия характеризуется измененным ответом организма (гиперчувствительностью) на воздействие аллергенов, т.е. измененной реактивностью организма на антиген.
Этиология аллергических реакций
Аллерген – вещество, вызывающее развитие аллергической реакции.
По химической структуре аллергены являются белками, белково-полисахаридными комплексами, полисахаридами и соединениями полисахаридов с липоидами.
Активность аллергена зависит от следующих свойств: аллергены белкового происхождения (животные и растительные белки) обладают более выраженной сенсибилизирующей активностью; аллерген должен быть макромолекулярным. Соединения с молекулярной массой менее 10 кД называются гаптенами. Они сами не обладают иммуногенностью, но способны связываться с белками-носителями (например, с сывороточными белками) и запускать иммунную реакцию, как против самого гаптена, так и против белка-носителя.
По происхождению аллергены подразделяются на экзогенные и эндогенные. Экзогенные аллергены – аллергены, попадающие в организм человека из окружающей среды. Они бывают неинфекционного и инфекционного происхождения. К аллергенам неинфекционного происхождения относятся следующие:
|
|
|
– бытовые, главная роль среди которых принадлежит домашней пыли;
– эпидермальные (перхоть, шерсть животных, перья птиц, чешуя птиц и т.д.);
– лекарственные (вакцины, сыворотки, антибиотики, сульфаниламиды, витамины и т.д.);
– пыльцевые (пыльца различных ветроопыляемых растений, луговых трав, амброзии, полыни и другие);
– пищевые (рыба, пшеница, цитрусовые, бобы, томаты, шоколад и другие);
– промышленные (эпоксидные смолы, красители, металлы и их соли, латекс, канифоль и другие);
– инсектные (яд жалящих, слюна кусающих, пыль из частичек насекомых).
К аллергенам инфекционного происхождения относятся бактериальные, грибковые, вирусные аллергены.
Эндогенные аллергены – это собственные белки организма. Эндоаллергены делятся на естественные (врожденные) и приобретенные (вторичные).
Естественные (или врожденные) эндоаллергены – это антигены собственных тканей, в норме изолированные от воздействия иммунной системы гистогематологическими барьерами: хрусталик, нервная ткань, коллоид щитовидной железы, семенники. При повреждении барьерных свойств эти ткани вступают в контакт с иммунной системой, и воспринимаются как чужеродные, что приводит к развитию аллергии.
|
|
|
Приобретенные (вторичные) эндоаллергены – это собственные белки организма, приобретающие свойства чужеродности в результате повреждения их различными факторами инфекционной и неинфекционной природы.
Классификация аллергических реакций
Существуют различные классификации аллергических реакций. По скорости развития после контакта с аллергеном аллергические реакции делятся на две основные группы (классификация Кука, 1930 г.):
– аллергические реакции немедленного типа (развиваются от нескольких минут до 6 часов после контакта с аллергеном);
– аллергические реакции замедленного типа (развиваются через 48–72 часа после действия аллергена).
Классификация аллергических реакций по Джеллу и Кумбсу, (1968):
I тип – анафилактический, реагиновый, в реализации аллергических реакций этого типа принимают участие IgЕ и IgG4. По этому типу протекают анафилактический шок, атопическая форма бронхиальной астмы, поллинозы, крапивница, отек Квинке.
II тип – цитотоксический, в реализации аллергических реакций этого типа принимают участие IgМ и IgG. По этому типу протекают аллергические формы гемолитической анемии, лейкопении, тромбоцитопении, миокардиты, гепатиты, тиреоидиты, гломерулонефриты, васкулиты.
|
|
|
III тип – иммунокомплексный, осуществляется с участием IgG и IgМ. Клиническими примерами являются феномен Артюса-Сахарова, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, сывороточная болезнь, некоторые формы острого гломерулонефрита.
IV тип – гиперчувствительность замедленного типа, осуществляется высвобожденными сенсибилизированными Т-лимфоцитами лимфокинами и Т-киллерами. По этому типу протекают туберкулиновые пробы, контактный дерматит, реакция отторжения трансплантата.
В клинической практике аллергические процессы сочетают несколько иммунологических механизмов, однако всегда можно выделить главный, ведущий, что важно для эффективной патогенетической терапии.
Общий патогенез аллергических реакций
Стадии развития аллергии
В развитии аллергических реакций, независимо от механизмов их возникновения, различают три стадии аллергических реакций: иммунологическую, патохимическую и патофизиологическую.
Иммунологическая стадия развивается после первичного контакта с аллергеном. В данную стадию происходит развитие сенсибилизации.Она охватывает все изменения в иммунной системе, возникающие с момента поступления аллергена в организм, образовании антител, и/или сенсибилизированных Т-лимфоцитов и соединение их с повторно поступившим или персистирующим в организме аллергеном.
|
|
|
Сенсибилизация –это иммунологически опосредованное повышение чувствительности организма к антигенам (аллергенам). По способу получения различают активную и пассивную сенсибилизацию. Активная сенсибилизация заключается в образовании и накоплении специфических иммуноглобулинов и сенсибилизированных Т-лимфоцитов на введение аллергена.
Пассивная сенсибилизация осуществляется при введении интактному реципиенту готовых антител с сывороткой крови, полученной от активно сенсибилизированного донора.
Патохимическая стадия характеризуется выделением существующих депонированных и образованием новых биологически активных веществ-медиаторов, запускающих иммунное воспаление и нарушающих функцию того или иного органа. Стимулом к их выделению является соединение аллергена с антителами или сенсибилизированными Т-лимфоцитами в конце иммунологической стадии.
Патофизиологическая стадия, или стадия клинических проявлений, характеризуется патогенным действием медиаторов аллергии на клетки, органы и ткани организма, обычно проявляется развитием гиперергического воспаления.
Типы аллергических реакций
Патогенез, характеристика аллергических реакций I типа
Причиной аллергических реакций I типа чаще всего являются экзогенные агенты (компоненты пыльцы растений, трав, цветов, деревьев, животные и растительные белки, некоторые лекарственные средства, органические и неорганические химические вещества).
Иммунологическая стадия. Первая встреча с аллергеном не приводит к проявлению каких-либо признаков повышенной чувствительности. Антиген взаимодействует с антигенпредставляющими клетками (макрофагами, В-лимфоцитами, дендритными клетками и т.д.). Далее антиген переносится внутрь клетки. После внутриклеточной переработки (процессинга) антиген выносится на клеточную поверхность и встраивается в комплексе с молекулами HLA-II. Этот процесс называется презентацией. Далее происходит дифференцировка общего предшественника Th0 в Th2 под действием IL-4 и IL-13, выделяемыми активированными клетками. Измененный комплекс HLA-II распознается Th2, которые обеспечивают сигнал для пролиферации и дифференцировки В-лимфоцитов. Th2 секретируют интерлейкин-4, который переключает внутриклеточный синтез иммуноглобулинов В-лимфоцитами на продукцию IgЕ. Одновременно на Тh2 экспрессируется лиганд CD40L, с которым связывается молекула CD40L на мембране В-лимфоцита. Это связывание обеспечивает второй сигнал для переключения на синтез IgЕ. Синтез IgЕ усиливается под действием IL-5, IL-6, IL-10, IL-13, продуцируемыми Тh2.
При первом контакте антигена с В-лимфоцитами часть из них превращается в плазмоциты – антителопродуцирующие клетки, а часть – в долгоживущие, рециркулирующие клетки иммунной памяти, которые при повторном контакте сразу вырабатывают антитела к данному аллергену.
Количество антител увеличивается к 4–5 дню после контакта с аллергеном, достигает максимума к 10–14 дню, и постепенно снижается. Образовавшиеся антитела IgЕ попадают в кровоток, циркулируют и фиксируются на поверхности клеток-мишеней, взаимодействуя своими Fc-фрагментами с Fc-рецепторами клеток-мишеней I порядка (тучных клеток, базофилов, эозинофилов) и в меньшей степени клеток-мишеней II порядка (моноцитов, нейтрофилов, тромбоцитов и др.). На этой стадии завершается сенсибилизация организма после первой встречи с аллергеном.
Повторный контакт с тем же антигеном сопровождается массивной бласттрансформацией лимфоцитов памяти с последующей дифференцировкой их в плазмоциты, вырабатывающих специфические антитела (IgЕ и IgG4). При повторном контакте с аллергеном на поверхности клетки-мишени развивается специфическая реакция антиген-антитело, приводящая к активации клетки с последующим выделением медиаторов аллергии. Если аллерген поливалентный и перекрестно связался хотя бы с двумя молекулами IgЕ на поверхности клетки-мишени, происходит ее активация и переход процесса в следующую стадию.
Патохимическая стадияначинается с дегрануляции тучных клеток, базофилов, выброса и активации синтеза медиаторов аллергии. В результате образования комплекса антиген-антитело на поверхности клеток-мишеней увеличивается проницаемость клеточной мембраны для ионов кальция, которые стимулируют фосфолипазу А2, гидролизирующую мембрану; протеинкиназу, которая активирует специальные цитозольные белки – фьюзогены, обеспечивающие слияние плазматической и перигранулярной мембран, и содержимое гранул выделяется в окружающую среду. Дегрануляция осуществляется в течение нескольких секунд, при этом клетки сохраняют жизнеспособность. Под действием фосфолипазы А2 фосфатидилхолин превращается в лизофосфатидилхолин и арахидоновую кислоту, которая метаболизируется по циклооксигеназному и липооксигеназному путям с образованием простагландинов, тромбоксанов и лейкотриенов.
Медиаторами аллергических реакций I типа являются:
Предсуществующие (имеются в готовом виде в гранулах тучных клеток и базофилов): гистамин, серотонин и гепарин, которые ответственны за раннюю фазу, развивающуюся в течение первых 10–15 минут после контакта с аллергеном. Факторы хемотаксиса эозинофилов и нейтрофилов привлекают эозинофилы и нейтрофилы к месту попадания аллергена. Фактор, активирующий тромбоциты – активирует тромбоциты. Лизосомальные ферменты вызывают непосредственное повреждение тканей.
Вновь синтезированные – продукты метаболизма арахидоновой кислоты(лейкотриены, простагландины, тромбоксаны, активные радикалы кислорода).
Дегрануляция тучных клеток и базофилов имеет два важных последствия:
во-первых, во внутреннюю среду организма попадает большое количество разнообразных биологически активных веществ, оказывающих самые различные эффекты на эффекторные клетки (в особенности на сократительные и секреторные); во-вторых, многие вещества, высвободившиеся при дегрануляции клеток-мишеней первого порядка, активируют клетки-мишени второго порядка (нейтрофилы, эозинофилы, лимфоциты, тромбоциты, моноциты и макрофаги), из которых, в свою очередь, секретируются различные биологически активные вещества, которые опосредуют позднюю фазу аллергической реакции (через 6–8 часов).
Патофизиологическая стадия является стадией клинических проявлений патологического процесса и обусловлена действием медиаторов. Может проявиться в виде кожной гиперемии с характерной острой воспалительной реакцией (острая крапивница, пищевая аллергия), приступа бронхоспазма (бронхиальная астма), падения артериального давления (анафилактический шок).
Аллергические реакции I типа делятся на два типа. Реагиновый тип связан с выработкой IgЕ, обусловливающих развитие атопических реакций. При атопиях выявляется наследственная предрасположенность к аллергии. Анафилактический тип связан с выработкой IgG4, обусловливающих развитие анафилактического шока, сывороточной болезни.
Патогенез, характеристика аллергических реакций II типа
(цитотоксический тип)
Цитотоксический тип реакций опосредован антителами к поверхностным клеточным антигенам или к антигенам, вторично связанными с поверхностью клетки. Реакции могут развиваться на аутоантигены (сперматозоиды, клетки крови, почек, печени, сердца, глаза, щитовидной железы, селезенки); против чужеродных клеточных антигенов (например, эритроцитов, лейкоцитов другого индивида), против измененных собственных антигенов (например, измененных под действием химических и лекарственных веществ), или против чужеродных антигенов, расположенных на поверхности собственных клеток (например, вирус-, бактерии-индуцированные антигены).
Иммунологическая стадия. В ответ на появление аутоантигенов начинается выработка антител (IgG1, IgG2, IgG3, IgМ) В-лимфоцитами при участии Тh2.
Патохимическая стадия. В зависимости от характера и количества антител могут включаться различные пути повреждения:
1. Комплемент-зависимый механизм реализуется при фиксации антител с антигенами на мембране клетки своими Fab-фрагментами. Fс-фрагменты остаются свободными и активизируют систему комплемента по классическому пути. В процессе активации системы комплемента образуется мембраноатакующий комплекс (С56789), встраивающийся в мембрану клетки-мишени и вызывающий ее осмотический лизис.
2. Часть антител обладает опсонирующими свойствами (усиливающими фагоцитоз) и клетки с антигеном фагоцитируются.
3. NК-клеточный механизм (антителозависимая клеточная цитотоксичность) обеспечивается киллерными клетками (NК-клетки). При этом антитела связываются Fab-фрагментами с соответствующими эпитопами мембраны клетки-мишени, а к Fс-фрагментам антител присоединяются NК-клетки, имеющие мембранный рецептор для Fс-фрагмента IgG. Считается, что антитела являются мостиком между клеткой-мишенью и киллерной клеткой.
Патофизиологическая стадия. Конечным звеном цитотоксических реакций является повреждение и гибель собственных клеток с последующим удалением их путем фагоцитоза. Гибель клетки-мишени обусловлена тем, что в мембране клетки образуются поры, приводящие к осмотическому току и гибели клетки.
Проявлениями цитотоксических реакций являются лейкопении, тромбоцитопении, гемолитические анемии, гемотрансфузионные реакции, гемолитическая болезнь новорожденных, аутоиммунный тиреоидит, диффузный гломерулонефрит, миокардит, сахарный диабет и другие.
Патогенез, характеристика аллергических реакций III типа
(иммунокомплексный тип)
В организме человека в нормальных условиях постоянно происходит образование иммунных комплексов, имеющее защитный характер и не приводящее к повреждению клеток. При иммунокомплексном типе образование иммунных комплексов, состоящих из иммуноглобулинов различных классов (IgG, IgМ, IgА) и антигенов приводит к повреждению тканей. В жидкостных средах и в условиях избытка антигена образуются иммунные комплексы малого размера, растворимые, плохо фагоцитирующиеся и обладающие цитотоксичностью.
Антигенами аллергических реакций III типа являются растворимые белки, попавшие в организм извне (при инъекциях сыворотки и переливании плазмы), растворимые белки, образующиеся при инфекциях, гельминтозах, опухолях.
Иммунологическая стадия.В ответ на антигенную агрессию вырабатываются иммуноглобулины различных классов (IgG, IgМ, IgА), которые, взаимодействуя с антигеном, образуют иммунные комплексы антиген-антитело, растворимые в плазме крови и других жидкостях организма. Следует вспомнить, что иммунные комплексы образуются при любом гуморальном ответе. Достаточно крупные комплексы после взаимодействия с комплементом легко усваиваются фагоцитами и затем выводятся из организма. Малые комплексы антиген-антитело, образующиеся в условиях избытка антигена, циркулируют в биологических жидкостях и оседают на стенках микрососудов, синовиальных оболочках, являясь первопричиной сосудистого поражения.
Патохимическая стадия проявляется образованием и выделением медиаторов под действием иммунных комплексов и в процессе их элиминации. Выделяют следующие механизмы повреждения клеток при III типе: активация системы комплемента комплексами антиген-антитело по классическому и альтернативному пути; активация калликренин-кининовой системы комплексами антиген-антитело; активация нейтрофилов, эозинофилов, тромбоцитовкомплексами антиген-антитело.
Медиаторы создают условия, благоприятные для фагоцитоза иммунных комплексов и их переваривания. Привлеченные анафилаксинами С3а и С5а нейтрофилы во время фагоцитоза иммунных комплексов выделяют лизосомальные ферменты (катепсины, коллагеназа, эластаза), повреждающие базальные мембраны сосудов. Свободные радикалы кислорода также усиливают альтерацию. Под влиянием С3а и С5а происходит дегрануляция тучных клеток, базофилов, тромбоцитов и освобождение их медиаторов, что также усиливает повреждение тканей.
Патофизиологическая стадия. В результате образования иммунных комплексов в высокой концентрации и активации указанных клеток развивается иммунное воспаление в местах фиксации иммунных комплексов: в отдельных тканях и органах (феномен Артюса-Сахарова, гломерулонефрит, альвеолиты), так и в организме в целом (сывороточная болезнь, панцитопения, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, генерализованное свертывание крови, васкулиты).
Патогенез, характеристика аллергических реакций IV типа
(гиперчувствительность замедленного типа)
Аллергические реакции замедленного типа обусловлены действием сенсибизированных лимфоцитов на аллерген. Этот тип также обозначается как клеточно-опосредованный, Т-лимфоцитзависимый или туберкулиновый. Аллергическая реакция при этом развивается через 6–8 часов и достигает расцвета через 24–48 часов после введения антигена.
Антигенами, индуцирующими реакции IV типа являются различные бактерии (возбудители туберкулеза, лепры, сальмонеллеза, дифтерии, бруцеллеза, пневмококки, стрептококки), вирусы (кори, герпеса и т.д.), паразиты, грибы, гельминты, чужеродные белковые вещества, гаптены (лекарственные препараты – пенициллин, новокаин, химические вещества, растительные соединения). Гаптены в организме соединяются с белком-переносчиком и приобретают антигенные свойства.
Всех их объединяет способность к длительному персистированию в организме. Для воспроизведения повышенной чувствительности замедленного типа достаточно небольшой дозы антигена.
Различают следующие основные виды реакций IV типа:
– контактная гиперчувствительность;
– реакции туберкулинового типа;
– гранулематозные реакции.
Иммунологическая стадия. При первичном контакте аллерген поглощается макрофагами, дендритными клетками, клетками Лангерганса. Затем эти клетки мигрируют в региональные лимфоузлы, где представляют процессированный антиген в сочетании с молекулами HLA-II. Тh0 под влиянием интерферона и IL-12 дифференцируются в Тh1. Одновременно Тh1 активируется IL-1, IL-2, выделенными макрофагами и обеспечивает пролиферацию АГ-стимулированных Тh1. В результате этого образуются сенсибилизированные к антигену Тh1-клетки иммунологической памяти и цитотоксические Т-киллеры, сенсибилизированные к данному антигену.
При повторном проникновении антигена происходит его захват макрофагами, дендритными клетками, клетками Лангерганса. Эти антигенпрезентирующие клетки перерабатывают антиген, выводят его фрагменты на поверхностную мембрану, где фрагменты антигена встраиваются в HLA-II макрофага. Предсуществующие антигенспецифические Тh1 распознают измененный HLA-II макрофага и запускают образование ими цитокинов (лимфокинов). В очаге реакции количество Т-киллеров, сенсибилизированных к антигену составляет всего 1–2%, остальные клетки представлены различными клетками, привлеченными в очаг лимфокинами.
Патохимическая стадия развивается по двум путям. Первый обусловлен лимфокинами, выделяемыми специфическими Тh1, которые размножились при первичном контакте с аллергеном. К лимфокинам относятся гамма-интерферон, фактор некроза опухолей (ФНО), интерлейкин 3, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, фактор переноса, факторы хемотаксиса нейтрофилов, эозинофилов, лимфотоксины, фактор проницаемости, фактор дегрануляции, фактор переноса и т.д., которые привлекают к месту попадания аллергена фагоцитирующие клетки, активируя их к выбросу медиаторов воспаления (лейкотриены, лизосомальные ферменты, простагландины, свободные радикалы кислорода), запуская процесс повреждения тканей.
Второй путь обусловлен сенсибилизированными Т-киллерами. Специфичные к поверхностному антигену Т-киллеры узнают поверхностный антиген в ассоциации с HLA-I на поврежденной клетке, что приводит к активации и выделению белка-перфорина и гранзимов, который подобно комплементу повреждает мембрану и вызывает лизис клетки, а также запускает механизм апоптоза.
Патофизиологическая стадия. При реакциях IV типа повреждение развивается в результате прямого действия сенсибилизированных Т-лимфоцитов на клетки-мишени, цитотоксического действия лимфотоксинов, выделения в процессе фагоцитоза лизосомальных ферментов, повреждающих ткани. Клиническими проявлениями являются туберкулиновая реакция (проба Манту), контактный дерматит, конъюнктивит, гранулематозные реакции.
Следует отметить, что в основе патогенеза аллергических заболеваний редко встречается какой-либо один тип аллергической реакции. Чаще в патогенезе отмечается сочетание двух или нескольких механизмов. Например, в развитии реакции отторжения трансплантата и аутоиммунных эндокринопатий лежит сочетание цитотоксического типа и гиперчувствительности замедленного типа.
Дата добавления: 2018-10-27; просмотров: 517; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!