ЦЕЛЬ ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Выбор продолжительности эксперимента при изучении токсических свойств изучаемых веществ определяется целями исследования (таблица 1).
Острый токсикологический эксперимент используется для моделирования острой токсичности вещества, проявляющейся после его однократного или повторного введения через короткие (не более 6 часов) интервалы в течение суток. Целями изучения острой токсичности являются определение безвредных, токсических, летальных доз вещества, его способности к кумуляции, а также причин гибели животных.
Подострый эксперимент проводится для определения допустимых условий воздействия, оптимальных суточных доз, для выбора доз в хроническом эксперименте.
Исследование токсических свойств веществ в субхроническом и хроническом экспериментах осуществляется с целью установления степени их повреждающего действия при длительном введении, определения уровня обратимости вызываемых ими повреждений, а так же выявления наиболее чувствительных к токсическому действию органов и систем организма.
Продолжительность и цели токсикологического эксперимента
| Характер эксперимента | Продолжительность | Цели эксперимента |
| Острый | Однократное введение; 1 сутки | Определение смертельных доз, среднего времени гибели, порога острого действия химических веществ |
| Подострый | 2-8 недель | Определение кумуляции, аллергического действия, влияния на репродуктивную функцию химических веществ |
| Субхронический | 13-18 недель | Определение пороговой дозы общетоксического действия при установлении ПДК веществ в воздухе |
| Хронический | 6-12 месяцев | Определение пороговой дозы общетоксического действия при установлении ПДК веществ в воде и пище |
| Пожизненный | от 1 года и более | Определение пороговой дозы общетоксического действия химических веществ |
|
|
|
КЛАССИФИКАЦИЯ ЯДОВ
Яды (токсические вещества), химические вещества, способные при попадании в организм в достаточных дозах вызывать интоксикацию (отравление) или смерть. Яды могут попасть в организм через рот, легкие или кожу (путем чрезкожного введения), либо абсорбироваться на коже при контакте с ней.
Классификация.Один из возможных способов классификации ядов основан на объединении их в группы по химическим и физическим признакам, например кислоты, щелочи, алкалоиды, промышленные растворители, неорганические соединения, органические соединения, ядовитые газы, ядовитые пищевые продукты. Кроме того, яды можно классифицировать по их физиологическому действию. Ряд химических веществ выступает в качестве ядов местного действия; в их числе: 1) едкие вещества, разрушающие ткани при непосредственном контакте (неорганические кислоты, едкие щелочи и фенол); 2) раздражающие вещества, в частности соединения мышьяка, свинца, ртути, цинка. Другую категорию составляют яды системного действия; они попадают в кровоток и воздействуют на сердце, почки, нервную систему и другие жизненно важные органы. К этому типу относятся цианиды, снотворные, производные опия и стрихнин.
|
|
|
В судебной медицине придерживаются в основном следующей классификации.
I. Едко-раздражающие яды, вызывающие тяжелое, резко выраженное местное прижигание. При проглатывании их в жидком виде подобные изменения наблюдаются в желудочно-кишечном тракте, а при вдыхании в газообразном и парообразном состоянии — в дыхательных путях и легких. К едко-раздражающим ядам относятся: кислоты (серная, соляная, уксусная и др.), щелочи (например, едкий натр, едкое кали, каустическая сода), фенол и его производные (в частности, карболовая кислота, лизол, крезол), едкие газы (хлор, бром, аммиак и др.).
II. Резорбтивные яды не вызывают местных изменений, но, всосавшись в кровь, проявляют избирательное действие на те или иные органы и ткани. Резорбтнвно действующие яды подразделяются на три основные подгруппы:
|
|
|
1) деструктивные (разрушающие яды). Они являются переходной группой от едко-раздражающих ядов к двум следующим подгруппам — кровяным и функциональным. Деструктивные яды действуют в основном на клетки внутренних органов (печень, почки, мышцу сердца), вызывая в них жировое или белковое перерождение, которое часто можно установить даже на глаз при вскрытии трупа, а еще детальнее при гистологическом исследовании. Эту группу ядов составляют соединения ртути, свинца, цинка, марганца, хрома, мышьяка, фосфора и др.; 2) кровяные яды. Всасываясь и попадая в кровяное русло, они действуют непосредственно на красные кровяные тельца — эритроциты, вызывая склеивание их, а также нарушают функцию красящего вещества — гемоглобина крови. При этом яды образуют соединения с гемоглобином, лишают его способности переносить необходимый для организма кислород, вследствие чего нарушаются функции органов. К кровяным ядам относятся: мышьяковистый водород, бертолетова соль, угарный и светильный газ, нитробензол, анилин и его производные, ядовитые грибы.
|
|
|
III. Нервно-функциональные яды парализуют, угнетают или возбуждают центральную нервную систему и сердце. При отравлении ими каких-либо характерных видимых изменений в органах и системах организма не отмечается и только по клинической картине и результатам судебно-химического анализа и других лабораторных исследований можно установить принадлежность яда к этой подгруппе. Нервно-функциональные яды делятся на общефункциональные и церебро-спинальные. К первым относятся общеасфиктические яды (синильная кислота, углекислота, сероводород и др.).
Церебро-спинальные яды по проявлению своего действия на организм делятся на снотворные (производные барбитуровой кислого! — веронал, люминал, барбамил и др.), наркотические так называемого жирного ряда (например, этиловый, метиловый, амиловый спирты, хлороформ, этиленгликоль), наркотические алкалоидной группы (морфин, кодеин, кофеин и др.), судорожные (стрихнин, цикутотоксин и др.).
Каждый яд, действуя избирательно на определенные органы или ткани, в какой-то степени влияет и на весь организм. Однако на первый план выступают клинические проявления и изменения в клетках и органах, соответствующие действию данного вещества на тот или иной орган. Имеются отдельные яды, которые влияют на определенные системы и даже группы клеток организма. Так, кураре поражает избирательно только окончания двигательных нервов скелетных мышц, а атропин парализует определенный отдел нервной системы, в частности блуждающий нерв.
Бытовые токсические вещества. Многие ядовитые химические вещества часто встречаются в быту и могут стать причиной отравления.
Основные из них.
Антифризы: этиленгликоль, метиловый спирт.
Гербициды: 2,4-D, сульфамат аммония, соединения мышьяка, атразин, паракват.
Дезинфицирующие средства: растворы формальдегида, гипохлориты, соли аммония, фенолы.
Инсектициды: ДДТ, хлордан, линдан, паратион, никотин, фторид натрия, соединения таллия, дурсбан, пиретрин.
Краски: соединения свинца, красители, пигменты, масла, растворители.
Крысиные яды: нафтилтиокарбамид, варфарин, фосфид цинка, соединения мышьяка, свинца и таллия, фосфор (желтый или белый), стрихнин.
Лекарственные психотропные средства: барбитураты, антидепрессанты.
Минеральные пищевые добавки: препараты железа в таблетках.
Обезболивающие: производные опия, хлороформ.
Разбавители красок: скипидар, бензин, уайт-спирит.
Репелленты: пара-дихлорбензол, нафталин, камфора, смола кедра, диметилфталат.
Слабительные: сульфат магния, сульфат натрия (глауберова соль), фенолфталеин (пурген).
Средства огнетушения: четыреххлористый углерод, бромистый метил.
Средства для растирания: спирты, капсин и другие мази, содержащие метилсалицилат, ментол, горчичное масло.
Средства для ухода за волосами: спирты, сульфид бария, тиогликоляты, броматы, персульфаты, пербораты.
Средства для снятия красок: спирты, хлористый метилен, ацетон, бензол, метилэтилкетон, щелок (гидроксид натрия).
Фумиганты (препараты для окуривания): цианиды, сероуглерод, четыреххлористый углерод, хлорпикрин, бромистый метил, оксид этилена, пара-дихлорбензол.
Фунгициды: бордосская жидкость (смесь сульфата меди и гашеной извести), хлорфенолы (в т.ч. пентахлорфенол), дитиокарбаматы, ортоцид, креозот.
Чистящие средства: аммиак, щелок (гидроксид натрия), фосфат натрия и полифосфаты, бура, борная кислота и бораты, стиральная сода (карбонат натрия), щавелевая кислота, соляная кислота, четыреххлористый углерод, бензол, бензин-растворитель, уайт-спирит, отбеливатели типа гипохлорита натрия.
Другие токсические вещества, встречающиеся в быту. Среди них: алкалоиды (аконит, апоморфин, морфин, никотин, стрихнин); амилацетат; анилин; арника; арсин; аспирин и другие салицилаты; ацетальдегид; ацетилен и его соединения; белладонна; бензол; бериллий и его соединения; бром; бромистый этил; винилхлорид; гидрохинон; диметилсульфат; динитрофенол; диоксан; дихлорметиловый эфир; дым и газы, образующиеся при пожаре; иод; иодоформ; канализационный газ; кислоты (азотная, ледяная уксусная, плавиковая, серная, фосфорная); кротоновое масло; ксилол; кураре; метилформиат; никелевая пыль; нитраты и нитриты; нитробензол; нитроглицерин; озон; оксид кальция; оксиды азота; перекись водорода; пикриновая кислота; пиридин; пирокатехин; радиоактивные вещества; резорцинол; ртуть и ее соли; сернистый газ; сероводород; сероуглерод; соединения бария; соединения ванадия; соединения висмута; соединения кадмия; соединения селена; соединения сурьмы; соединения теллура; соединения цинка; соли калия; соли олова; соли серебра; сульфаниламидные препараты; тетралин; тетрахлорэтилен; толуидинтрихлорэтилен; толуол; трикрезилфосфат; углекислый газ; фенилендиамин; формальдегид; фосген; фосфин; хлор; хлоралгидрат; хлористый метил; хлористый этил; этилацетат; эфир.
ТОКСИКОКИНЕТИКА
Токсикокинетика - раздел токсикологии, в рамках которого изучаются закономерности резорбции, распределения, биотрансформации ксенобиотиков в организме и их элиминации.
С позиций токсикокинетики организм представляет собой сложную систему, состоящую из большого числа компартментов (отделов: кровь, ткани, внеклеточная жидкость, внутриклеточное содержимое и т.д.) с различными свойствами, отделенных друг от друга биологическими барьерами.
В ходе поступления, распределения, выведения вещества осуществляются процессы его растворения, диффузии, конвекции в жидких средах, осмоса, фильтрации через биологические барьеры.
Растворение - накопление вещества в жидкой фазе (растворителе) в молекулярной или ионизированной форме. Проникнуть во внутренние среды организма могут лишь растворившиеся (в поте, жировой смазке кожи, желудочном или кишечном соке и т.д.) вещества.
Конвекция - механическое “перемешивание” среды, приводящее к уравниванию концентрации ксенобиотика, растворенного в ней. Вещества, проникшие в кровоток, распределяются в организме, прежде всего, путем конвекции. Так как скорость кровотока в капиллярах существенно ниже, чем в крупных сосудах (в капиллярах - 0,03 - 0,05 см/сек; в аорте - 20 см/сек), перемешивание токсиканта в крови, в основном осуществляется в сердце, аорте и крупных сосудах.
Диффузия - перемещение массы вещества в среде в соответствии с градиентом концентрации, осуществляемое вследствие хаотического движения молекул. Физиологически значимые диффузионные процессы осуществляются на небольшие расстояния - от нескольких микрон до миллиметра. Дело в том, что время диффузии возрастает пропорционально квадрату пути, проходимому молекулой (для диффузии на расстояние 1 мкм потребуется время 10-2 с, для 1 мм - 100 с, для 10 мм - 10000 с, т.е. три часа). Поэтому за счет диффузии в организме осуществляется, главным образом, преодоление веществами различного рода барьеров и их распределение внутри клеток.
Фильтрация - движение растворенного вещества вместе с растворителем через пористые мембраны под действием гидростатического давления.
Осмос - процесс перемещения растворителя через мембрану, не проницаемую для растворенного вещества, в сторону более высокой концентрации последнего, под влиянием силы осмотического давления. Осмотическое давление раствора пропорционально количеству частиц растворенного вещества.
Токсикокинетические характеристики вещества обусловлены как его свойствами, так и особенностями структурно-функциональной организации клеток, органов, тканей и организма в целом.
К числу важнейших свойств вещества, определяющих его токсикокинетику, относятся:
o агрегатное состояние. Как известно вещество может находиться в твердом, жидком и газообразном состоянии. Биодоступность ксенобиотика, т.е. его способность поступать во внутренние среды организма, а также пути проникновения во многом определяются агрегатным состоянием. Так, пары синильной кислоты поступают в организм через легкие, жидкая синильная кислота может попасть в организм через кожу (в очень ограниченном количестве) и через желудочно-кишечный тракт, через желудочно-кишечный тракт поступают также соли синильной кислоты и их растворы;
o коэффициент распределения в системе “масло/вода”. Определяется отношением растворимости вещества в неполярных растворителях (в том числе липидах) к растворимости в воде. Этот показатель влияет на способность соединений преимущественно накапливаться в соответствующей среде (жирорастворимые накапливаются в липидах; водорастворимые - в водной фазе плазмы крови, межклеточной и внутриклеточной жидкости), а также преодолевать биологические барьеры;
o размер молекулы. Чем больше молекула, тем меньше скорость ее диффузии, тем в большей степени затруднены процессы фильтрации и т.д. Поэтому размеры, прежде всего, влияют на проницаемость ксенобиотиков через биологические барьеры. Так, молекула СО (оксид углерода, угарный газ) практически мгновенно проникает в организм через легкие и быстро распределяется в крови и тканях, а молекуле ботулотоксина (МВ более 150000) для этого требуются часы;
o наличие заряда в молекуле. Влияет на прохождение веществ через барьеры и их растворимость в различных биосредах. Заряженные молекулы (ионы) плохо проникают через ионные каналы, не проникают через липидные мембраны, не растворяются в липидной фазе клеток и тканей. Даже ионы одного и того же элемента, имеющие различный заряд, по-разному преодолевают биологические барьеры: ионы Fe+2 - всасываются в желудочно-кишечном тракте, а Fe+3 - нет;
o величина константы диссоциации солей, слабых кислот и оснований. Определяет относительную часть молекул токсиканта, диссоциировавших на ионы в условиях внутренней среды;
o химические свойства. Влияют на сродство токсикантов к структурным элементам клеток различных тканей и органов.
Важнейшими характеристиками организма, влияющими на токсикокинетику ксенобиотиков, являются свойства его компартментов и разделяющих их биологических барьеров. Основными свойствами компартментов являются:
- соотношение воды и жира. Биологические структуры, ткани, органы могут содержать большое количество липидов (биологические мембраны, жироая ткань, мозг) либо преимущественно состоять из воды (мышечная ткань, соединительная ткань и т.д.). Чем больше жира в структуре, тем в большем количестве в ней накапливается жирорастворимые вещества. Так, жирорастворимый хлорорганический пестицид дихлордифенилтрихлорметилметан (ДДТ) будет накапливаться в жировой клетчатке и сальнике. Хорошо растворимые в липидах молекулы фосфорорганических соединений легко проникают в мозг.
- наличие молекул, активно связывающих токсикант. Например, клетки тканей, с высоким содержанием цистеина (кожа и ее придатки) активно накапливают вещества, образующие прочные связи с сульфгидрильными группами (мышьяк, таллий и т.д.).
Белки костной ткани активно связывают двухвалентные металлы (стронций, свинец). К числу биологических барьеров (с позиций токсикокинетики) относятся структуры самого разного строения. Это клеточные и внутриклеточные мембраны, гистогематические барьеры (например: гематоэнцефалический, плацентарный и т.д.) покровные ткани (кожа, слизистые оболочки). Все барьеры - гидрофобные образования, богатые липидами, поэтому их легко преодолевают вещества с высоким значением коэффициента распределения в системе “масло/воды” (хорошо растворимые в липидах). Многие барьеры содержат “поры” - заполненный водой “каналы” в биологическом барьере (структура и размеры пор в различный барьерах совершенно различны).
Основные свойства барьеров:
толщина и суммарная площадь. Чем тоньше барьер и чем больше площадь его поверхности, тем большее количество вещества может через него пройти в единицу времени. Среди барьеров, образованных покровными тканями, наибольшую поверхность имеет альвеолярно-капиллярный барьер легких и слизистая тонкого кишечника. Однако наибольшую суммарную площадь поверхности, во много раз превосходящую площадь покровных тканей и гистогематических барьеров, имеет гипотетический интегральный барьер, образуемый мембранами всех клеток организма, отделяющий их от внеклеточной жидкости. Поэтому все, что всасывается в организм через покровные ткани, быстро попадает в клетки тех или иных органов;
наличие и размеры пор. Через поры диффундируют и фильтруются водорастворимые соединения. Диаметр пор и их суммарная площадь в различных биологических барьерах не одинакова.
наличие механизмов активного или облегченного транспорта химических веществ. Не растворимые в липидах соединения диффундируют и фильтруются через биопоры, либо преодолевают барьер благодаря механизму активного транспорта. Активный транспорт веществ через биологические мембраны проходит с большей скоростью, чем диффузия. Он осуществляется специальными транспортными белками и следует закономерностям ферментативных реакций. Активный транспорт обеспечивает ток малых молекул и ионов против градиента их концентраций. Для обеспечения процессов нужна энергия, запасенная в форме макроэргических соединений (например, АТФ).
9. ТОКСИКОДИНАМИКА
Токсикодинамика(от токсико… и греч... dynamis — сила) динамика отравления, вызываемого ядом; процесс отравления, его развитие. Термин употребляется преимущественно в промышленной токсикологии.
Токсикодинамика - раздел токсикологии, в рамках которого изучается и рассматривается механизм токсического действия, закономерности развития и проявления различных форм токсического процесса.
Дата добавления: 2018-08-06; просмотров: 619; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!