Результати досліджень та їх обговорення
УДК 38012 Мерзлюк Валентина Геннадіївна
студентка 6 курсу
ОНУ ім. І. І. Мечникова
Анксіолітична та антидепресивна активність нових похідних заміщених арилпіперазинів
АНОТАЦІЯ
Відомо, що гетарил(арил)піперазини володіють важливими нейрофармакологічними (анксіолітичними, антидепресивними, нейролептичними та ін.) властивостями. У розвитку досліджень взаємозв’язку між структурою та властивостями нових заміщених арилпіперазинів з 3,4,5-триметоксібензоїльним термінальним фрагментом, та арилпіперазинів з 2-бензоіламіно-3-(3,4,5-триметоксіфеніл)-акриловим термінальним фрагментом(сполуки 1-9) у цій роботі ми вивчили нейрофармакологічні властивості. Сполуки 1-9 проявили виразні седативні, анксіолітичні та антидепресивнівластивості. Антидепресивну активність вивчали на мишах на моделі форсованого плавання Порсолта[5, с. 28]. Одна із вивчених сполук володіє антидепресивною активністю на рівні препарату порівняння амітриптиліну.Також вивчали анксіолітичну активність на щурах на моделі "Конфліктна ситуація"[4, с. 14 ], що дозволило встановити зв'язок структура-анксіолітична активність. Деякі з досліджених сполукпроявляють анксіолітичну активність, як на рівні буспірону, так і перевищують його. Загальну рухову активність вивчали на моделі "Відкрите поле"[4, с. 26], що дозволило встановити, що більшість сполук не володіють седативною активністю. Всі вивчені сполуки малотоксичні, значення їх LD50 ≥ 300 мг/кг[3, с. 24].
|
|
|
Ключові слова: арилпіперазини, термінальний фрагмент, анксіолітична та антидепресивна активність, 5-НТ1А рецептори, афінітет.
ВСТУП
Тривожні розлади займають все більш значне місце у клінічній практиці психічних захворювань. Пошук нових ефективних та доступних нейротропних засобів є важливим завданням фізіології, фармакології та медицини. Для створення біологічно активних речовин використовуються не тільки сполуки природного походження, але й їх синтетичні аналоги. Зокрема похідні арилпіперазину з часу їх відкриття і до сьогодні привертають до себе увагу багатьох дослідників, що обумовлено виявленням у них антидепресивної, анксіолітичної, антипсихотичної та інших видів активності [1].
Значні успіхи в лікуванні та полегшенні подібних захворювань були досягнуті в останні роки. У 2002 році Проскурякова Т. вивчала анксіолітичні засоби, які знайшли широке застосування в медичній практиці для лікування тривожних і панічних станів, – похідні бенздіазепіну, буспірону та ін. Буспірон і його аналоги знижують тривожність, усувають страх, депресивний стан, полегшуючи вивільнення серотоніну з серотонінергічних нейронів і блокуючи при цьому викид адреналіну і дофаміну [2]. Проте слід зазначити, що механізм антидепресивної дії буспірону поки не ясний [6].
|
|
|
Ефективність і селективність дії відомих лікарських засобів, які в даний час застосовуються, не завжди достатньо високі. Повних антагоністів, які не виявляють будь-якої часткової активності агоніста як на пре- так і на постсинаптичних 5-НТ1А рецепторах все ще явно недостатньо [7]. Тому, як і раніше актуальною залишається робота, спрямована на пошук селективних агоністів 5НТ1А - серотонінових рецепторів.
Раніше к.х.н., доцентом С.Г. Соболевою в ПНДЛ № 5, були синтезовані різні аналоги буспірону - похідні заміщених арилпіперазинів.
Гетарил (арил) піперазини І володіють важливими нейрофармакологічними (анксіолітичними, антидепресивними, нейролептичними та ін.) властивостями [1].
R1 - імідний або амідний термінальний фрагмент;
n = 2-6; R2 - арильний або гетарільний фрагмент.
Зростаючий інтерес до цих сполук пояснюється ще тим, що у спектрі їх нейрофармакологічної дії відсутні такі ефекти, як міорелаксантний та снодійний, не розвиваються толерантність та лікарська залежність [8]. Однак, тривалий розвиток фармакологічного ефекту та наявність таких небажаних ефектів як запаморочення, головний біль, нудота, діарея та низька біодоступність, залишають актуальним питання пошуку і розробки нових ефективних анксіолітичних засобів. У теперішній час проводиться пошук нейротропних засобів серед різних аналогів арилпіперазину.
|
|
|
Мета дослідження - вивчити зв'язок структура-антидепресивна активність в ряду сполук нових похідних заміщених арилпіперазинів з 3,4,5-триметоксібензоїльним і арилпіперазинів з 2-бензоіламіно-3-(3,4,5-триметоксіфеніл)-акриловим термінальними фрагментами.
Матеріали та методи
В ході роботи використовувалися похідні арилпіперазину з різноманітними замісниками у різних частинах молекули (І-ІХ): арилпіперазини з 3,4,5-триметоксібензоїльним термінальним фрагментом (табл.1) та арилпіперазини, з 2-бензиламінів-3-(3,4,5-триметоксіфеніл)-акриловим термінальним фрагментом(табл.2). Сполуки синтезовані у ПНДЛ №5 ОНУ ім. І.І. Мечникова доцентом С.Г. Соболевою.
Таблиця 1
Арилпіперазини з 3,4,5-триметоксібензоїльним термінальним фрагментом.
| № сполуки | Структура |
| I | 
|
| II | 
|
| III | 
|
| IV | 
|
| V | 
|
|
|
|
Таблиця 2
Арилпіперазини з 2-бензиламінів-3-(3,4,5-триметоксіфеніл)-акриловим термінальним фрагментом.
| № сполуки | Структура |
| VI | 
|
| VII | 
|
| VIII | 
|
| IX | 
|
У роботі було використано 278 білих безпородних щурів самців масою 180 - 220 г та мишей самців масою 18-20 г розведення віварію Одеського державного медичного університету. Тварини знаходилися в звичайних умовах віварію на стандартному харчовому раціоні. Дослідження проводили у відділі медичної хімії ФХІ ім. О.В. Богатського НАН України відповідно до вимог Комітету з біоетики Державного фармакологічного центра МОЗ України (протокол комісії ФХІ ім. О.В. Богатського НАН України з біоетики № 20 від 20 вересня 2005 р).
Досліджені речовини вводилися одноразово внутрішньоочеревинно (в/о) у дозі 10 мг/кгза 30 хвилин до початку експерименту. Тваринам контрольних груп у відповідних об’ємах вводили фізіологічний розчин. Дослідження проводили у порівнянні з відомими препаратами: буспіроном (буспар «BristolMyersComp.», С.Ш.А), амітриптиліном (ТОВ «У Фарма», Україна), які вводились в/о у дозах 10 мг/кг.
Гостру токсичність оцінювали за методом Літчфілда-Уілкоксона в дослідах на мишах при в/о введенні [3, с. 24].
Анксіолітичну активність нових похідних арилпіперазину встановлювали за методом «Конфліктна ситуація» [4, с. 14 ], яка заснована на зіткненні двох рефлексів: питного та оборонного під час пиття води з поїлки. Критерієм оцінки було збільшення кількості актів пиття води з поїлки, не зважаючи на електробольове (ноцицептивне) подразнення у порівнянні з контролем.
Антидепресивну активність оцінювали за методом «Форсоване плавання» у дослідах на мишах [5, с. 28] критерієм оцінки було зменшення часу іммобілізаціімишей, порівняно з контрольною групою.
Орієнтирно-дослідницьку поведінку щурів визначали за методом «Відкрите поле» [4, с. 26], де оцінювали загальну рухову активність тварин, яка представляє собою підсумоване значення вертикальної і горизонтальної рухової активності та норкового рефлексу.
Статистичну обробку даних (обрахування середніх величин, помилок середніх величин, коефіцієнта кореляції, критерію Стьюдента) проводили з використанням програми "Microsoft Excel" для Windows-2000.[1, с. 16]
Результати досліджень та їх обговорення
В даній роботі був проаналізований зв'язок структура - антидепресивна активність в рядах нових похідних арил(гетарил)піперазину (I - ІХ), в яких імідна частина (частина А) була заміщена на 3,4,5-триметоксібензоїльний фрагмент і фрагмент акрилової кислоти. Всі досліджуванні сполуки володіють антидепресивними властивостями (рис. 1).
З вивчених нами заміщених похідних арил(гетарил)піперазину на моделі форсованого плавання Порсолта найвищу антидепресивну активність, на рівні амітриптиліну, продемонструвала сполука V, що містить нітро-групу в пара- положенні фенілпіперазинового кільця, яке знижувало час іммобілізації на рівні амітриптиліну (на 43,51%) у порівнянні з контролем. Найменш активною виявилася сполука VII, що містить атом брому в мета- положенні арилпіперазинового кільця, воно знижувало час іммобілізації на 14,97%. Решта похідних цього ряду також мають антидепресивну активність, вони знижують час іммобілізації на 19,81 - 28,46% в порівнянні з контролем.
Рисунок 1. Антидепресивна активність (час іммобілізації у % при внутрішньоочеревному введенні) нових похіднихзаміщенихарил(гетарил)піперазину (сполукI - ІХ). Примітка: *при Р ≤ 0,05 по відношенню до контролю.
Вивчення загальної рухової активності похідних заміщених арилпіперазинів на моделі «Відкрите поле» показало (таблиця 3), що сполука IV і VII проявляють седативні властивості на рівні буспірону, що в свою чергу значно нижче, ніж у контрольній групі тварин. Інші сполуки цього ряду продемонстрували, загальну рухову активність нижче по відношенню до контролю, однак вище ніж у буспірону.
Таблиця 3.
Седативнаактивністьновихпохіднихзаміщених арилпіперазинів з 2-бензоіламіно-3- (3,4,5-триметоксіфеніл)-акриловим фрагментом
| Сполука | «Відкрите поле» (загальна рухова активність) |
| I | 34,7 ± 8,9* |
| II | 20,4 ± 6,9* |
| III | 13,8 ± 6.7* |
| IV | 10 ± 6,6* |
| V | 15,2 ± 10* |
| VI | 14,7 ± 3,9* |
| VII | 9,2 ± 2,5* |
| VIII | 16,8 ± 4,9* |
| IX | 18,3 ± 5,4* |
| Буспірон | 17,2 ±3 ,07* |
| Контроль | 25,83 ± 2,6 |
Висновки
1. Показано, щовсі вивчені похідні арил(гетарил)піперазину виявляють виразні антидепресивні властивості. Виявлено, що найвищу антидепресивну активність проявила сполука V, що містить нітро-групу в пара-положенні арилпіперазинового кільця, знижує час іммобілізації на рівні амітриптиліну. Решта похідних цього ряду також демонструють виразні антидепресивні властивості.
2. Виявлено, що в ряду похідних заміщених арилпіперазинів з 3,4,5-триметоксібензоїльним та 2-бензоіламіно-3-(3,4,5-триметоксіфеніл)-акриловим термінальними фрагментами, анксіолітична активність залежить від наявності та розташування замісника в фенілпіперазиновій частині молекули. Встановлено, що найвищу анксіолітичну активність проявила сполука I, у якої атом хлору в пара-положені арилпіперазинової частини молекули. Анксіолітична активність сполуки I на рівні буспірону.
3. Встановлено, що похідні арил(гетарил)піперазину є низькотоксичні, адже їх LD50≥300мг / кг.
Список використаних джерел:
1. Орликів А.Б., Лапін И.П. Експериментальна і клин.фармакол., 1993.- 56 (5): С. 59 – 64.
2. Воронина Т.А., Середение С.Б. Перспективы поикановыханксиолитиков. // Экспер. и клин фармакол.., 2002.- Т. 65; 5, С. 4 – 17.
3. Лапин И.П. Модели тревоги на животных. // Экспер. и клин фармакол.., 2000.- Т. 63; 3, С. 54 – 67.
4. Воронина Т.А. Фармкологическая регуляция синаптической передачи. // Чтения им. Закусова.., М.- 2003.- С. 10 – 11.
5. Лапин И.П. Модели тревоги на мышах: оценка в эксперименте и критика методики. // Эксперимент. и клиническая фармакология., 1993; т.63, №3, с. 58-62.
6. Redrobe J.P., Dose-depenpendent influence of buspirone in forced swimming test.// Psycopharmacol., 1998.- 138, P. 219 – 198.
7. Glennon R.A., Naiman N.A A New Potent Inhibitors of 5-HT1A Receptor // J. Med. Chem. - Vol. 31, № 10, p. 1968 – 1971.
8. М.Д. Машковский, Лекарственные средства, Т. 1, Медицина, Москва, (1997), с. 83.
Питання:
1. Від чого більше залежить активність досліджуваних сполук: від афінітету чи від розташування замісника?
Відповідь: Активність досліджуваних сполук в більшій мірі залежить від розташування замісника в термінальній частині, адже саме він і визначає афінітетсполук.
2. Яким чином буловстановлено, що вивчені сполуки є низькотоксичними?
Відповідь: Токсичність оцінювали за методом Літчфілда-Уілкоксона в дослідах на мишах при в/о введенні. Отримані результати порівнювали з класифікацією токсичності речовин при введені тваринам внутрішньоочеревинно(по К. К. Сидорову).
3. Чи становлять інтерес для лікування тривоги та депресії сполуки, які проявляють значну анксіолітичну та антидепресивну активність, але в той же час володіють седативними властивостями на великому рівні?
Дата добавления: 2018-06-27; просмотров: 38; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!