КЛАССИФИКАЦИЯ АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫХ СРЕДСТВ
ЛЕКЦИЯ №10 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ ХОЛИНОМИМЕТИКИ, АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ СРЕДСТВА
ПЛАН ЛЕКЦИИ:
10.1 Классификация лекарственных средств, возбуждающих холинорецепторы, (холиномиметики, холинопозитивные средства).
10.2 М и Н- холиномиметики прямого действия
10.3 М и Н – холиномиметики непрямого действия
10.4 М – холиномиметики
10.5 Н – холиномиметики
КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ВОЗБУЖДАЮЩИХ ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ, (ХОЛИНОМИМЕТИКИ, ХОЛИНОПОЗИТИВНЫЕ СРЕДСТВА).
1. М и Н- холиномиметики прямого действия
АЦЕТИЛХОЛИН, КАРБАХОЛИН;
2. М и Н – холиномиметики непрямого действия
АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ: ФИЗОСТИГМИН, ГАЛАНТАМИН, АМИРИДИН, ПРОЗЕРИН, АРМИН;
3. М – холиномиметики ПИЛОКАРПИН, АЦЕКЛИДИН;
4. Н – холиномиметики ЦИТИТОН, ЛОБЕЛИН, АНАБАЗИН;
М И Н- ХОЛИНОМИМЕТИКИ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ
Препараты этой группы непосредственно стимулируют Мускарин- и Никотин- чувствительные рецепторы в нервной системе, и в частности в вегетативной нервной системе.
АЦЕТИЛХОЛИН
Фармакодинамика:
Ацетилхолин представляет собой четвертичное моноаммониевое соединение и в организме человека является медиатором (передатчиком импульсов) в холинергических синапсах; оказывает прямое стимулирующее влияние на мускарин- и никотин-холинорецепторы. При системном действии ацетилхолина преобладают м- холиномиметические эффекты, то есть возникают эффекты подобно возбуждению парасимпатической нервной системы. Основные клинические проявления:
|
|
|
1. Миоз (сужение зрачка); спазм аккомодации (глаз устанавливается на близкую точку видения); снижение внутриглазного давления.
2. Брадикардия (снижение частоты сердечных сокращений);
3. Расширение сосудов и снижение системного артериального давления;
4. Повышение тонуса и сократительной активности мышц бронхов, желудочно-кишечного тракта, желче- и мочевыводящих путей, матки;
5. Увеличение секреции желез бронхов, пищеварительного тракта; также увеличивается секреция потовых и слезных желез.
Фармакокинетика:
Действует кратковременно (минуты), так как быстро разрушается ферментом ацетилхолинэстеразой. Внутривенно ацетилхолин не вводят из-за быстрого и значительного эффекта на сердечно-сосудистую систему (возможна остановка сердца).
Показания:
1. Экспериментальная физиология и фармакология.
2. В редких случаях применяют подкожно и внутримышечно в клинической практике как сосудорасширяющее средство при эндартериитах.
Побочные эффекты:
Стимуляция парасимпатической нервной системы.
Ацетилхолин-хлорид, при введении больших доз, может вызвать значительное понижение артериального давления и брадикардию, усиление перистальтики желудочно-кишечного тракта, повышенное слюнотечение и другие явления, связанные с возбуждением парасиматического отдела вегетативной нервной системы.
|
|
|
Форма выпуска:
Ацетилхолин-хлорид в ампулах емкостью по 5 мл, содержащих 0.1г или 0.2г сухого вещества. Препарат растворяют непосредственно перед инъекцией стерильной водой в объеме 2-3мл.
КАРБАХОЛИН
Препарат представляет собой триметиламмониевое соединение.
Фармакодинамика:
По механизму действия является М- и Н-холиномиметиком прямого действия. Важная особенность заключается в том, что карбахолин не гидролизируется ацетилхолинэстеразой, и поэтому оказывает более продолжительный эффект по сравнению с ацетилхолином, и это действие выражено сильнее.
Фармакокинетика:
Карбахолин действует в течение 1-1,5 часов;
Показания:
Препарат применяют при глаукоме, а также при атонии кишечника и мочевого пузыря.
Побочные эффекты:
Побочные эффекты после применения карбахолина схожи с таковыми при применении ацетилхолина. В случае применения карбахолина при глаукоме возможно появления головной боли и боли в надбровной области, которые связаны со спазмом цилиарной мышцы. Препарат выпускается в виде порошка, а также в виде глазных капель.
|
|
|
М И Н – ХОЛИНОМИМЕТИКИ НЕПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ
АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ СРЕДСТВА:
ФИЗОСТИГМИН, ГАЛАНТАМИН, ПРОЗЕРИН, АРМИН;
КЛАССИФИКАЦИЯ АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫХ СРЕДСТВ
1. Препараты обратимого действия: физостигмина салицилат; прозерин; галантамин; амиридин.
2. Препараты "необратимого" действия: армин.
Фармакодинамика
Ингибирование фермента ацетилхолинэстеразы происходит за счет взаимодействия лекарственных веществ с анионным и эстеразным центрами фермента. Антихолинэстеразные средства пролонгируют эффекты ацетилхолина. Проявляются эффекты возбуждения парасимпатического отдела вегетативной нервной системы. В малых дозах антихолинэстеразные средства облегчают передачу возбуждения на скелетные мышцы и в вегетативных ганглиях, а в больших дозах оказывают угнетающее действие.
Показания
1. Глаукома;
2. Миастения;
3. Детский церебральный паралич;
4. Болезнь Альцгеймера;
5. Атония кишечника и мочевого пузыря;
6. Отравление М - холиноблокаторами;
7. Отравление антидеполяризующими миорелаксантами (диплацин и др.).
|
|
|
Побочные эффекты:
Клинические проявления, связанные с возбуждением парасимпатической нервной системы.
ОТРАВЛЕНИЯ ФОС
Отравления: антихолинэстеразными средствами и инсектициды – ФОС - дихлофос);
Наиболее часто отравления наблюдаются при применении фосфорорганических соединений (ФОС), которые вследствие выраженной липофильности быстро всасываются при любых путях введения (в том числе при накожном нанесении) и ингибируют ацетилхолинэстеразу на длительный срок. К ФОС, помимо ряда лекарственных препаратов (армин), относится также большая группа инсектицидов - средств, применяемых для уничтожения насекомых (лат. insectum — насекомое, caedere — убивать), и других препаратов, используемых в сельском хозяйстве (фунгициды, гербициды, дефолианты и пр.). Широкое распространение получили такие инсектициды, как хлорофос, карбофос, дихлофос и др. Острые отравления ФОС требуют безотлагательного вмешательства врача. Прежде всего, следует удалить ФОС с мест введения. Если это кожный покров или слизистые оболочки, их необходимо тщательно промыть 3-5% раствором натрия гидрокарбоната. При попадании веществ в пищеварительный тракт промывают желудок, дают адсорбирующие и слабительные средства, назначают высокие сифонные клизмы. Эти мероприятия проводят многократно до исчезновения выраженных проявлении интоксикации (эффекты возбуждения парасимпатической нервной системы). Если ФОС поступили в кровь, то следует ускорить их выведение с мочой (с помощью форсированного диуреза). Эффективными способами очищения крови от ФОС являются гемосорбция, гемодиализ и перитонеальный диализ. Важный компонент лечения острых отравлений ФОС — применение М - холиноблокаторов (атропин и атропиноподобные средства; а также так называемых реактиваторов холинэстеразы).
Реактиваторы холинэстеразы - это ряд соединений, содержащих в молекуле оксимную группу (-NOH): дипироксим (тримедоксима бромид, ТМВ-4), аллоксим (по структуре близок к дипироксиму), изонитрозин и диэтиксим (по структуре близок к изонитрозину). Они взаимодействуют с остатками ФОС, связанными с ацетилхолинэстеразой, высвобождая фермент и восстанавливая его физиологическую активность. Механизм действия основан на физико-химическом взаимодействии: положительно заряженный азот «отрывает» фосфор от белка, его высвобождая.
Дипироксим, являющийся четвертичным аммониевым соединением, плохо проникает в ЦНС, а третичный амин изонитрозин – хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер.
Следует учитывать, что реактиваторы холинэстеразы достаточно эффективны лишь при их применении в первые часы после отравления. В более поздние сроки эти препараты восстанавливают лишь часть ацетилхолинэстеразы. Кроме того, действие их развивается недостаточно быстро. В связи с этим при отравлении ФОС наиболее целесообразно комбинированное применение реактиваторов холинэстеразы и М - холиноблокаторов. Назначают реактиваторы холинэстеразы парентерально. При необходимости их вводят несколько раз. Кроме того, следует проводить симптоматическую терапию. Необходимо постоянно следить за дыханием больного. Учитывая, что ФОС вызывают гиперсекрецию желез, следует проводить туалет полости рта и удалять секрет из трахеи и бронхов. При необходимости проводят вспомогательное или искусственное дыхание. При психомоторном возбуждении вводят аминазин, диазепам, натрия оксибутират и другие препараты угнетающего типа действия.
Краткая характеристика препаратов обратимого типа действия:
Антихолинэстеразные средства обратимого типа действия временно связывают фермент ацетилхолинэстеразу, поэтому их эффект непродолжителен. Эти препараты, по проникновению через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) можно разделить на 2 группы:
1. Препараты, проникающие через ГЭБ, по химической структуре представляют собой третичные амины: физостигмина салицилат, галантамин. Эти средства оказывают выраженное влияние на структуры в ЦНС.
2. Препараты, не проникающие через ГЭБ, являются четвертичными аммониевыми производными: прозерин, оксазил, пиридостигмин и др.
Физостигмин– алкалоид из калабарских бобов западноафриканского растения, по химическому строению производное индола. В медицинской практике применяется физостигмина салицилат для снижения внутриглазного давления при глаукоме. Наиболее выраженный отрицательный эффект при применении - болевые ощущения в глазу и в надбровной области. В настоящее время физостигмин применяется при нервно-мышечных заболеваниях, в частности при болезни Альцгеймера.
Галантамин (нивалин) – алкалоид из клубней подснежника Воронова. Галантамин менее токсичен, по сравнению с физостигмином, поэтому более предпочтителен к применению в клинике. Галантамина гидробромид проходит через ГЭБ и применяется как при заболеваниях центральной нервной системы (миастении, остаточные явления инсульта мозга, полиомиелита, болезнь Альцгеймера, психогенная импотенция и др.), так и при патологии периферических систем (атония кишечника и мочевого пузыря, миастения, вызванная антидеполяризующими миорелаксантами).
Амиридин– обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы, однако, одновременно стимулирует проведение импульсов в нервных волокнах и синаптическую передачу. Препарат применяют курсом до 2 месяцев при болезни Альцгеймера для уменьшения расстройств памяти. Для стимуляции родовой деятельности назначают по 1 табл. (20мг) однократно.
Прозерин –четвертичное аммониевое соединение, слабо проходит через ГЭБ, поэтому оказывает преимущественное влияние на периферические системы. Препарат применяют как антагонист антидеполяризующих миорелаксантов, при параличах периферического происхождения, в офтальмологической практике. Побочные эффекты связаны с возбуждением холинорецепторов: гиперсаливация, миоз, тошнота, диарея и др.
Оксазил– бисчетвертичное аммониевое основание, действует более продолжительно (до 10ч) в сравнении с прозерином (2-3ч). Показания и побочные явления такие же, как и при назначении прозерина.
Пиридостигмин (калимин) – четвертичное аммониевое основание, по сравнению с прозерином менее активен, но по длительности действия превосходит прозерин.
10.3.3 КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫХ ПРЕПАРАТОВ "НЕОБРАТИМОГО" ТИПА ДЕЙСТВИЯ
Армин – относится к фосфорорганическим соединениям (ФОС), является необратимым ингибитором холинэстеразы. Препарат обладает выраженным и продолжительным антихолинэстеразным действием, применяется местно для снижения внутриглазного давления при глаукоме. Так как препарат легко проникает через биологические барьеры, то при закапывании армина, следует прижимать пальцем область слезного мешка в течение 2-3 минут, чтобы предотвратить попадание препарата через слезный канал на слизистую носоглотки.
М – ХОЛИНОМИМЕТИКИ
ПИЛОКАРПИН, АЦЕКЛИДИН
Мускарин содержится в мухоморах, в качестве лекарственного средства не используется, хотя был использован для идентификации мускаринчувствительных холинорецепторов в экспериментальных и клинических исследованиях академиком С.В.Аничковым.
ПИЛОКАРПИН
Алкалоид, производное метилимидазола, третичный амин, воспроизведен синтетическим путем.
Фармакодинамика:
Механизм действия: стимуляция мускаринчувствительных холинорецепторов. В организме проявляются эффекты возбуждения парасимпатического отдела вегетативной нервной системы.
Показания:
1. Глаукома (повышенное внутриглазное давление);
2. Для улучшения трофики тканей глаза;
3. Для снятия мидриатического действия холинолитических средств – атропина, скополамина и др.
Побочные эффекты:
Боли в надбровной области.
Пилокарпин выпускается в виде капель и глазных пленок.
АЦЕКЛИДИН
Препарат синтетического происхождения; производное 3-оксихинуклидина.
Фармакодинамика:
Оказывает прямое стимулирующее влияние на М-холинорецепторы.
Показания:
Применяют местно и резорбтивно при глаукоме, при атонии желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря, матки, маточных кровотечениях.
Н – ХОЛИНОМИМЕТИКИ
НИКОТИН, ЦИТИТОН, ЛОБЕЛИН, АНАБАЗИН;
Никотинчувствительные холинорецепторы расположены:
1. В вегетативных ганглиях;
2. В мозговом веществе надпочечников;
3. В нервно-мышечных синапсах;
4. В каротидном клубочке (клубочек расположен в месте деления общей сонной артерии на наружную и внутреннюю - проекция угла нижней челюсти);
5. В центральной нервной системе.
Н – холиномиметики обладают ДВУХФАЗНЫМ действием на никотинхолинорецепторы:
1. Возбуждение (в малых дозах);
2. Угнетение (при увеличении доз).
НИКОТИН
Алкалоид листьев табака.
Никотин используется в экспериментальной фармакологии для анализа механизма действия изучаемых веществ, по структуре является пиридинметилпирролидином.
В связи с широким распространением курения табака среди разных возрастных групп, знание фармакодинамики и фармакокинетики никотина имеет значение в клинической практике.
Никотин влияет как на периферические, так и на центральные Н- холинорецепторы. Особенно чувствительны к никотину Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев, на которые он оказывает двухфазное действие.
Двухфазное действие никотина:
Первая фаза (возбуждение) характеризуется деполяризацией мембран ганглионарных нейронов, вторая (угнетение) - обусловлена конкурентным антагонизмом с ацетилхолином. На синтез, высвобождение и гидролиз ацетилхолина никотин не влияет.
Никотин оказывает выраженное стимулирующее влияние на хеморецепторы синокаротидной зоны, что сопровождается рефлекторным возбуждением дыхательного и сосудодвигательного центров. Фаза угнетения наблюдается при накоплении в крови высоких концентраций никотина.
В малых дозах никотин возбуждает Н-холинорецепторы хромаффинных клеток надпочечников и в связи с этим увеличивает выделение адреналина. В больших дозах никотин вызывает противоположный эффект.
В дозах, значительно превышающих те, которые необходимы для воздействия на вегетативные ганглии, никотин сначала облегчает, а затем угнетает нервно-мышечную передачу.
Выраженное влияние никотин оказывает на центральную нервную систему. При этом также наблюдается двухфазность действия: при применении вещества в малых дозах преобладает возбуждение, а в больших - торможение. В результате воздействия никотина на кору головного мозга заметно изменяется субъективное состояние. Никотин сильно возбуждает центр дыхания (в больших дозах угнетает его). В больших дозах никотин вызывает судороги.
Антидиуретическое действие никотина также связывают с его центральным воздействием. Установлено, что никотин увеличивает выделение антидиуретического гормона задней доли гипофиза.
Влияние никотина на различные органы и системы зависит как от периферического, так и от центрального действия.
Частота сердечных сокращений сначала снижается (возбуждение центра блуждающего нерва и интрамуральных парасимпатических ганглиев), затем увеличивается (стимулирующее действие вещества на симпатические ганглии и выделение из мозгового вещества надпочечника адреналина).
В низких дозах никотин повышает артериальное давление. Это обусловлено возбуждением симпатических ганглиев и сосудодвигательного центра, повышением выделения адреналина и прямым сосудосуживающим миотропным влиянием вещества.
При действии никотина часто возникает тошнота (центрального происхождения); возможна рвота. Моторика кишечника повышается. В больших дозах никотин снижает тонус кишечника.
Секреторная функция слюнных и бронхиальных желез сначала повышается, затем следует фаза угнетения. К никотину постепенно развивается привыкание и зависимость.
Никотин хорошо всасывается со слизистых оболочек и кожных покровов. Большая часть его в организме подвергается биотрансформации, в основном в печени, а также в почках и легких. Никотин, а также продукты его превращения выделяются с мочой в первые 10 -15 часов. В период лактации никотин частично выделяется молочными железами.
При остром отравлении никотином отмечаются гиперсаливация (слюнотечение), тошнота, рвота, понос. Брадикардия сменяется тахикардией. Артериальное давление повышено, одышка переходит в угнетение дыхания. Зрачки сначала сужены, затем расширены. Бывают расстройства зрения, слуха, а также судороги.
Помощь в основном направлена на поддержание дыхания, так как смерть наступает от паралича центра дыхания. Наиболее целесообразно обеспечить искусственное дыхание на срок, необходимый для детоксикации никотина.
Хроническое отравление никотином, как правило, связано с курением табака. Однако следует учитывать, что табачный дым содержит и другие токсические вещества. Симптоматика хронического отравления довольно разнообразна. Типичны воспалительные процессы слизистых оболочек дыхательных путей. Наблюдается гиперсаливация. Кислотность желудочного сока может снижаться. Моторика толстого кишечника повышается.
Со стороны кровообращения, помимо повышения артериального давления и учащения ритма сердечных сокращений, могут быть экстрасистолы, пароксизмальная тахикардия. Нередко никотин способствует развитию приступов стенокардии, иногда ослабляет зрение. Серьезные изменения наблюдаются со стороны функций высших отделов ЦНС.
Курение табака наносит большой вред здоровью. Оно способствует развитию ишемической болезни сердца, рака легкого, хронического бронхита, эмфиземы легких и др. Повышается преждевременная смертность и инвалидизация лиц, злоупотребляющих курением табака.
В настоящее время выпускается препарат НИКОРЕТТЕ, содержащий в своем составе никотин. Этот препарат применяется в виде пластыря, жевательной резинки и ингаляций у лиц с никотиновой зависимостью.
ЛОБЕЛИНА ГИДРОХЛОРИД - алкалоид, третичный амин и ЦИТИЗИН (0,15% раствор цитизина - цититон; табекс) - алкалоид, вторичный амин. Оба препарата являются стимуляторами дыхания рефлекторного действия (относят в фармакологическую группу аналептиков). Вводят препараты внутривенно, их действие кратковременно. Оба препарата используются в качестве препаратов применяемых для отвыкания от курения. Лобелин в качестве препарата применяемого для отвыкания от курения выпускается под торговым названием ЛОБЕСИЛ, а цитизин является основным компонентом в препарате ТАБЕКС.
АНАБАЗИН - алкалоид, оказывает прямое стимулирующее действие на Н-холинорецепторы. В настоящее время применяется в виде таблеток, пленок и жевательной резинки под названием ГАМИБАЗИН при никотиновой зависимости
Дата добавления: 2018-06-01; просмотров: 1838; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!