Мастоциты и их гетерогенность.
Происходя из общего костномозгового предшественника, мастоциты по расселении приобретают существенные различия под влиянием микроокружения разных тканей. Базофилы имеют иной костномозговой предшественник.
Две основных субпопуляции мастоцитов - это соединительнотканные мастоциты (СТМ) и слизистые мастоциты (СЛМ). СТМ повсеместно населяют окрестности сосудов и нервных окончаний в соединительной ткани всех органов, особенно - в коже и проксимальной части ЖКТ. СЛМ локазизованы в слизистой дистальной и, особенно, средней части ЖКТ и слизистой дыхательных путей и легких. Они, возможно, рециркулируют в пределах ассоциированной со слизистыми лимфоидной ткани.
Созревание СЛМ контролируется T-клетками через стимуляцию ИЛ-3, а СТМ зависят, по-видимому, от нейропептидов или секреторных продуктов диффузной эндокринной системы, с которой тесно связаны и не контролируются действием ИЛ-3. СТМ - более долгоживущая форма и имеют гораздо больше гистамина, химазы и триптазы, а также вырабатывают при стимуляции преимущественно гепарин и простагландины. Напротив, СЛМ менее богаты гистамином и протеазами и живут меньше, но имеют в 5-8 тыс. раз больше реагиновых рецепторов, а в их медиаторном спектре преобладают хондроитинсульфаты D и E и лейкотриены. Эти особенности делают реакцию СЛМ более острой и позволяют СТМ обеспечивать более пролонгированную сенсибилизацию и более длительное воспаление. Базофилы беднее протеазами , гликозаминогликанами и гистамином, чем мастоциты, содержат хондроитинсульфаты А и С.
|
|
|
|
|
|
|
|
Дегрануляция клеток, сенсибилизированных реагинами
Специфическая дегрануляция происходит после фиксации на сенсибилизированных клетках аллергена. Анафилаксия вызывается почти исключительно растворимыми аллергенами с молекулярной массой, достаточной для сшивания соседних реагиновых молекул на поверхности сенсибилизированной клетки (> 10 кД), но позволяющей проникать через барьерные ткани (< 70 кД). Впрочем, при специальных условиях - например, парэнтеральном введении, и крупномолекулярные антигены дают выраженную анафилаксию.
Последовательность событий, которая приводит к дегрануляции мастоцита, представляется следующим образом:
1. Две рядом лежащие молекулы Ig E на поверхности мастоцита связываются двумя эпитопами молекулы поливалентного аллергена (рис. 92). В молекуле иммуноглобулина открывается ранее скрытый “тканеактивирующий центр” (Д.Стэнуорт, 1971) Этот процесс через цитоплазматический хвост FcRI - рецептора активирует молекулу - предшественник серинэстеразы. Серинэстераза запускает цепь реакций, в результате которых образуется фосфатидилхолин.
|
|
|
2. В то же время мембрана мастоцита становится проницаемой для ионов кальция (Са++), которые, проходя плазматическую мембрану (ПМ), активируют фосфолипазу А2. Фосфолипаза А2 запускает дальнейший метаболизм фосфатидилхолина до лизофосфатидил - холина и арахидоновой кислоты.
3. Арахидоновая кислота, образовавшаяся в нарушенной ПМ, претерпевает дальнейшее превращение по двум основным путям:
простагландиновому (при активации циклооксигеназы);
лейкотриеновому (при активации липооксигеназы).
Важно, что и иные стимулы (не только опосредующие аллергический ответ IgE), такие как лектины, гормональные сигналы, травмы, инфекции, антирецепторные антитела могут начать каскад. Т.е., простагландины и лейкотриены - важные факторы и во многих неаллергических (аллергоидных) состояниях (см. раздел “Повреждение плазмолеммы”). При анафилаксии (и других аллергиях и аллергоидных реакциях) их действие дополняется медиаторами, высвобождающимися из гранул мастоцитов.
Перекрестное связывание реагиновых рецепторов и координированный эффект кальциевого и липономного пострецепторных посредников вызывают изменение соотношения цАМФ/цГМФ в сторону снижения и циклонуклеотид-зависимую активацию протеинкиназы А с параллельной фосфатидилинозитолзависимой активацией протеинкиназы С. Вследствие этих событий увеличивается концентрация кальция в цитозоле, что запускает кальмодулинчувствительную протеинкиназу.
|
|
|
Совокупное действие вышеназванных протеинкиназ приводит к фосфорилированию и активации цитозольного белка Р и родственных ему белков семейства кальэлектринов. Данные белки служат фъюзогенами, расплавляющими перигранулярные мембраны и обеспечивающими слияние гранул с медиаторами в крупные вакуоли.
Параллельно этому, ионы кальция, попадая в цитоплазму, индуцируют сокращение микрофиламентов, реорганизацию микротрубочек; гранулы и вакуоли клетки начинают движение к плазматической мембране, под влиянием фъюзогенов плазматическая и перивакуольные мембраны сливаются и содержимое выделяется во внеклеточное пространство.
Сложность внутриклеточного посредникового механизма, с одной стороны, создает возможности для неспецифической десенсибилизации путем фармакологической блокады дегрануляции в разных точках. Так, интал (натрия хромогликат) действует, как блокатор повышения внутриклеточной концентрации кальция, теофиллин влияет на цАМФ-зависимую часть механизма и т.д. Однако, с другой стороны, из-за дублирования и перекрывания посредниковых эффектов, как правило, ни один из неспецифических блокаторов не в состоянии радикально снять весь эффект (принцип эквифинальности).
|
|
|
Дата добавления: 2018-06-01; просмотров: 248; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!