Прямая активация аутореактивных Т-хелперов
По мнению И.Шёнфельда и Д.Айзенберга. (1989), агенты, значительно увеличивающие концентрацию ц-АМФ в хелперных Т-лимфоцитах, могут напрямую активировать их, преодолевая клональную анергию. Примером данного механизма провокации аутоаллергии может служить аутоиммунная гемолитическая анемия с тепловыми гемолизинами, спровоцированная приемом a-метил-ДОПА (см. выше, раздел “Аутоиммунные гемоцитопении…”). Сществуют и иные агенты (лекарства, токсины B. pertussis и других бактерий), способствующие этому эффекту. Противоположное действие ц-АМФ и ц-ГМФ на активацию лимфоцитов хорошо известно (Дж.У. Хэдден и соавт., 1979).
|
|
|
|
|
Поликлональная иммуностимуляция эффекторов
Не специфические в отношении антигена активаторы В-клеток могут вызвать реакцию сразу множества В-лимфоцитов, включая и аутореактивные, помимо участия Т-хелперов. При этом различные клоны могут выработать значительные количества разных аутоантител. Так как это сопровождается нарастанием продукции цитокинов, вторично включается рассмотренный выше механизм аберрантной экспрессии белков II класса ГКГС и "аутопрезентация" антигенов. Конкретно, подобным действием обладают вирус Эпштейна-Барр (что обусловливает аутоиммунную природу некоторых симптомов инфекционного мононуклеоза), бактериальные липополисахариды, известные под условным названием эндотоксинов, растительные лектины, в частности, авенин, связанный с аутоиммунитетом против антигенов кишечника при дипептидазной недостаточности и нетропических формах спру. (Р.Котран и соавт. 1989). Поликлональная аутоаллергия сопровождает и эффекты суперантигенов.
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Обход механизмов аутотолерантности (перекрестная реактивность и молекулярная мимикрия)
В силу параллельной эволюции экзогенные патогены приобрели молекулярное сходство с эндогенными молекулами поражаемого макроорганизма, о чём уже шла речь при обсуждении противоинфекционного иммунитета (см. также выше “О монокаузализме”).
Другим, еще более важным аспектом молекулярной мимикрии (Фарид-Надир, Д.С. Линтикам, 1988) cлужит способность нормальной иммунной системы имитировать антиидиотипами аутоантител структуру эпитопов антигенов. Ж.Линдеманн (1979) метко назвал это явление созданием иммунологических отображений антигенов. Данная форма мимикрии - физиологический элемент иммунологической памяти, супрессии и регуляции. Но обе формы мимикрии могут приводить к аутоаллергии. Мимикрия патогенов вызывает аутоаллергию, если индивид, благодаря наследственным особенностям своих антигенов и рецепторов системы ГКГС плохо различает определенные свои и чужие секвенциальные детерминанты.
|
|
|
Ранние представления об антигенном перекресте, как причине аутоиммунитета, сводились к гипотезе, что трехмерная конформация некоторых чужеродных антигенов похожа на конформационные детерминанты собственных, что обусловливает, будто бы, аутореактивное действие антител к чужим антигенам. Однако, последующее развитие иммунопатофизиологии показало, что подобная ситуация - исключительная редкость. Полагают, что этот механизм обусловливает аутоиммунные осложнения африканского трипаносомоза (болезнь Чагаса), в частности, миокардиодистрофию, и некоторые последствия гельминтозов. Хрестоматийным является пример с полисахаридными антигенами гемолитического стрептококка и сердечных клапанов, перекрёст по которым способствует развитию ревматизма после инфекции определёными штаммами гемолитического стрептококка
Гораздо чаще имеется перекрест по линейным, секвенциальным детерминантам аутоантигенов и чужеродных антигенов, так как эволюционное разнообразие этих детерминант, формируемых первичной структурой антигенов (А.Я. Кульберг, 1985), гораздо меньше, чем конформационных. Между тем, именно секвенс-пептиды процессированного антигена контролируют поведение Т-хелперов.
|
|
|
Именно сходство или общность коротких пептидов, притом конкретно тех, которые, благодаря индивидуальным особенностям гаплотипа ГКГС, процессируются у предрасположенных пациентов антигенпредставляющими клетками, имеется ввиду, когда говорят о перекрестной иммунореактивности между альбумином коровьего молока и собственным инсулином, при развитии аутоиммунного сахарного диабета, между антигенами Klebsiella и соединительной ткани при анкилозирующем спондилите или миелина - при демиелинизирующих нейропатиях, между антигенами Proteus mirabilis и синовии - при ревматоидном артрите, высококонсервативными пептидами белков теплового шока микобактерий и разнообразными аутоиммунными синдромами. Имеется также общность коротких пептидов в М-протеине стрептококка и М-протеине сарколеммы кардиомиоцитов при ревматизме. Перекрестно реагирующий секвенциальный антиген микроба может поднять недостаточную концентрацию аутоантигена до уровня, позволяющего активировать подавленные аутореактивные Т-хелперы и увеличить их аффинитет во взаимодействии с антигенпредставляющими клетками (А.Ройт; 1994).
|
|
|
Большое значение при ряде аутоиммунопатий имеет перекрест между идиотипом аутоантитела и идиотипом антитела к микробу. Это вызывает активацию аутореактивных лимфоцитов-эффекторов не аутореактивными, а идиотип-специфическими Т-хелперами.
Идиотип-специфические хелперы нередко стимулируются антигенпредставляющими клетками, захватившими иммунный комплекс антител к микробу и антигена и процессировавшими пептид идиотипа этих антител. А.Кук и А.Лидьярд, впервые распознавшие подобный механизм аутоаллергии (1982), указывали, что именно так полисахарид К30 Klebsiella провоцирует образование аутоантител к ДНК, а протеогликан Streptococcus pyogenes - ревматоидных факторов. Обращает на себя внимание полное несходство в этих случаях химической природы и конформационных антигенных детерминант антигенов-мишеней, что не мешает косвенной мимикрии и перекресту. Подобная ситуация - не редкость и при неинфекционой патологии. Предполагается, например, что низкоаффинные естественные регуляторные аутоантитела к ДНК могут образовывать с антигеном комплекс, который процессируется АПК, вследствие чего антиидиотипический Т-хелпер срабатывает от эпитопов антитела и стимулирует усиленный ответ В-клонов на аутоантигенную часть комплекса.
Большое значение, особенно, при вирус-индуцированных аутоиммунопатиях, имеют перекресты между:
· антигеном и идиотипом аутоантитела
· аутоантиидиотипом против антител к вирусу и идиотипом аутоантител.
Согласно представлениям П.Плотца (1983) и Б.Н.Филдза (1984): "аутоантитела при вирусных поражениях направлены против тех структур, с которыми вирус взаимодействует при проникновении в клетку, ее геном и репродукции". Но это, как правило, поверхностные, в том числе, гормональные рецепторы и компоненты генетического аппарата клетки. По-видимому, в подобных случаях аутоантитела возникают как аутоантиидиотипы против антивирусных иммуноглобулинов, что обусловливает их аутологичную направленность и биологические эффекты.
Один из наиболее поразительных примеров антиидиотипического перекреста с индукцией аутоаллергии - этиология и патогенез диффузного токсического зоба.
Гипертироз при данном заболевании вызван аутоантителами к ганглиозидной части рецептора тиротропного гормона (ТТГ) на тироцитах, а крайняя степень гиперплазии железы - другой субпопуляцией аутоантител против белковой части ТТГ-рецептора. Фарид-Надир и соавторы (1983) установили, что эти тироидстимулирующие аутоантитела развиваются по идиотип-антиидиотипическому механизму, в ответ на иммуноглобулины против ТТГ.
Любопытно, что поскольку анти-ТТГ-рецепторные антитела, вызывающие диффузный токсический зоб относятся к классу G, а IgG способны проходить через плаценту, то у некоторых детей, родившихся от матерей с гипертирозом выявляется неонатальный гипертироз, который проходит через несколько недель после рождения по мере распада материнских IgG. Кардиомиопатия при болезни фон Базедова вызвана особым клоном антисердечных аутоантител (А.У.Нэтан и соавт., 1983).
Избыточное количество антител против иных эпитопов рецептора для тиротропного гормона тироцитов может вызвать и блокаду рецепторов, и в результате развивается гипотироз на фоне повышенных концентраций ТТГ и тиролиберина. ТТГ и анти-ТТГ-рецепторные антитела конкурируют за связывание с ТТГ-рецепторами, при этом связь антител с рецепторами гораздо прочнее и длительнее, чем ТТГ. В семействе аутоиммунных тиропатий известны синдромы с избирательной аутоиммунной активацией или торможением только роста или только гормонообразующей функции железы, в зависимости от набора идиотипов аутоантител (Д.Дониак и соавт. 1982, В.М.Виерсинга и соавт., 1984). Доказано существование митогенных иммуноглобулинов для коры надпочечников (Л.П.Чурилов, 1985) и имеется гипотеза об их участии в развитии гиперплазии этого органа (Дж.Финк, Г.М. Билл, 1982, Дж.А. Андрада и соавт.; 1979).
Подобные аутоиммунопатии являются дизрегуляторными рецепторными болезнями и могут быть лишены проявлений аутоиммунной деструкции клеток-мишеней по причинам, указанным выше.
Их многообразие очень велико и раскрыто лишь частично, но это уже заставило признать аутоиммунное происхождение многих болезней, о связи которых с иммунопатологией ранее и не помышляли. Выше, в разрозненном виде, в качестве примеров, мы уже упоминали об этиологии и патогенезе многих аутоиммунопатий. В заключение данного раздела, перечислим ещё раз их расширенный список.
Имеются веские доказательства аутоиммунной антирецепторной природы таких разных расстройств, пернициозная анемия Аддисона-Бирмера с атрофическим гастритом (аутоиммунитет к гастриновому рецептору и водородному насосу обкладочных клеток - Б.Х.Тох, 1985, 1991), бесплодие (аутоантитела к рецептору ФСГ - В.Кьоцци и соавт, 1982); гастрит А и некоторые случаи язвенной болезни двенадцатиперстной кищки и желудка (аутоантитела к H2-гистаминовому рецептору слизистой желудка - С.Доби, Б.Лёнкеи 1982); myasthenia gravis (аутоантитела к никотинхолинэргическому рецептору моторных бляшек - Д.Драхманн, 1978) и синдром Ламберта-Итона (аутоантитела к пресинаптической мембране моторных нервных окончаний - А.Ройт,1994), аллергический ринит и некоторые формы астматического бронхита (аутоантитела к b2 -адренорецепторам - А. Огюстен и соавт., 1982), апластические анемии (аутоантитела к эритропоэтину, его рецептору и эритроидным клеткам-предшественникам - В.Найдеггер, 1984), болезнь Аддисона (аутоантитела к стероидгидроксилазам и к рецептору АКТГ - K. Крон и соавт., 1992), неспецифический язвенный колит и болезнь Крона (перекрестнореагирующие с кишкой антитела к Е.Сoli и аутоантитела к эндокринным клеткам кишечника - Н.И.Татишвили и соавт., 1988; Х.У. Джонс и соавт., 1983). Идут поиски антигенов-мишеней при витилиго (М.Блечер;1984), шизофрении, при которой постулировано наличие стимулирующих антидофаминрецепторных аутоантител (Дж.Г. Найт, А. Найт; 1984). При паркинсонизме причиной болезни тоже могут быть аутоантитела к дофаминовым рецепторам, но блокирующего характера. (Р.Котран и соавт.; 1994). Аутоаллергия отмечена при синдроме Кушинга (Д. Петраньи, 1983) синдроме Шихана (А.Пупляр, 1982) - и споры о возможной патогенетической или свидетельской роли аутоантител при этих расстройствах продолжаются. Доказана аутоиммунная природа многих случаев гипопаратиреоза (П.Буркхардт, 1982). Аутоиммунным заболеванием является первичный инсулинзависимый сахарный диабет I типа, а также некоторые формы инсулинорезистентного сахарного диабета с аутоантителами к инсулиновым рецепторам и ряд случаев криптогенной гипогликемии (Г.С.Эйзенбарт, 1984, Л.Тарделла и соавт., 1983). Аутоиммунитет к базальным мембранам обусловливает буллёзный пемфигоид, синдром Гудпасчера и ряд форм диффузного гломерулонефрита. Аутоаллергия к митохондриальным антигенам лежит в основе первичного билиарного цирроза, а к цитоскелетным белкам гепатоцитов - в основе активного хронического гепатита (П.Чандрасома, К.Тэйлор, 1998). Аутоиммунной оказалась и большая группа демиелинизирующих нервных болезней - рассеянный склероз, синдром Гильена-Барр, боковой амиотрофический склероз, подострый склерозирующий энцефалит, аллергический поствакцинальный и постинфекционный энцефаломиелит (Б.Цвейман, А.И.Левинсон, 1991). При всех этих нарушениях обнаружен интратекальный олигоклональный иммуноглобулиновый и клеточный аутоиммунный ответ против антигенов ЦНС, в частности, нейтрального гликолипида и основного белка миелина, провоцируемый у предрасположенных носителей определённых гаплотипов ГКГС, по-видимому, вирусными и бактериальными инфекциями. Это дополняется иммунокомплексной реакцией.
Имеются данные об аутоиммунной природе атеросклероза и некоторых гиперлипротеинемий (Г. Клерк, 1991; Ж.-Л. Бомон, В.Бомон; 1977). В то же время, ведутся попытки терапевтического применения аутоантиидиотипов и клонирования аутоантигенов, что может способствовать улучшению лечения и диагностики аутоимунопатий в будущем (А. Ройт, А. Кук; 1986; Р.Л. Коппел и соавт., 1989)
Итак, наиболее совершенный и индивидуализированный по отношению к патогенным воздействиям ответ организма - иммунный - служит источником многообразных аутоиммунных и аллергических расстройств, затрагивающих, поистине, каждый орган и каждую систему.
Иммунная система, как видно, тоже не всегда может чётко определить масштабы и мишень своего ответа.
В следующем разделе рассматриваются последствия недостаточной силы иммунных ответов - иммунодефицитные состояния.
|
|
|
|
|
|
Глава 5. Иммунодефициты.
Еще в глубокой древности врачи отметили, что моровые поветрия и лихорадки щадят одних, а других навещают целым сонмом. Библейские тексты сохранили историю Иова, которого Господь покарал многими язвами. Длительно и часто болеющий ребёнок - одна из всегдашних проблем педиатрии. Уже в доиммунологическую эпоху специалисты (М.Пфаундлер, 1911) осознавали, что дело здесь не только в условиях жизни и питании, но и во внутренних особеностях реактивности, диатезах . В 60-е - 70-е годы ХХ века стало ясно, что в развитии иммунной системы возможны врождённые отклонения, которые приводят к недостаточности иммунного ответа - иммунодефицитным состояниям. Так как все врождённые иммунодефициты достаточно редки (наиболее частый из них - неспособность генерировать IgA - поражает в различных популяциях европеоидов от 0,03 до 0,97%), то вопрос, в течение определённого времени, находился на периферии внимания иммунологов. Однако, по мере выяснения истинной распространенности приобретенных иммунодефицитов и, особенно, после описания в 1978 году в Лос-Анжелесе первых медицински зарегистрированных случаев инфекционного вирусного иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекции), оказалось, что человечество живёт в условиях нарастающей пандемии иммунодефицитов. В настоящее время в мире регистрируется до 100 новых случаев иммунодефицита в неделю, в основном это новые заболевшие ВИЧ-инфекцией, таким образом, данная проблема превратилась в поле интенсивных исследований.
Иммунодефицитами называется большая разнородная группа заболеваний, проявляющихся нарушением иммунитета вследствие разнообразных первичных или вторичных дефектов иммунной системы. Дефекты могут затрагивать отдельные компоненты иммунных взаимодействий или быть комбинированными, могут развиваться в отношении его специфических составляющих, или касаться фагоцитоза или системы комплемента.
Прежде всего, следует подчеркнуть, что иммунофефициты проявляются не универсальным снижением всех иммунных реакций, а выпадением или снижением конкретных функций при почти непременном усилении других. Так, большинство иммунодефицитов имеют наряду с классичекими и аллергические проявления. Чаще всего на них не обращают должного внимания, однако они являются естественным следствием принципа саморегуляции иммунной системы. Характеризуя связь аллергии и иммунодефицита, можно даже сказать, что гиперчувствительность и иммунофдефицит - не только не противоположности, по существу, аллергия сама по себе есть результат того или иного иммунодефицита.
В настоящее время известно огромное множество иммунодефицитов. Естественно, предложено много классификаций иммунодефицитных состояний. На начало 21 века наиболее признанной является следующая классификация первичных иммунодефицитов, включающая только нарушения специфического иммунного ответа. Расстройства фагоцитоза и дефекты системы комплемента, которые тоже могут проявляться снижением устойчивости к инфекциям в данной классификации не рассматриваются.
Первичные иммунодефициты:
· Первичные иммунодефициты
o В-клеточные
o Агаммаглобулинемия, сцепленная с Х-хромосомой (синдром Брутона).
o Дефицит IgA
o Дефицит подклассов IgG
o Дефицит иммуноглобулинов с избытком IgM
o Простой вариабельный иммунодефицит
o Преходящая гипогаммаглобулинемия новорожденных
o Гипогаммаглобулинемия при синдроме Блума
o Дефицит секреторного компонента IgA
o Дефицит антител и транскобаламина II
o Сцепленная с Х-хромосомой лимфопролиферативная иммунопатия
o Дефицит k-цепей иммуноглобулинов
· Т-клеточные
o Гипоплазия тимуса (синдром Ди Джорджа)
o Т-лимфопения (дисплазия тимуса, синдром Незелоффа)
o Дефицит пуриннуклеозидфосфорилазы
o Хрящево-волосяная дисплазия (Иммунодефицит сопряжённый с карликовостью и укороченными конечностями)
o Хронический кожно-мышечный кандидамикоз
· Смешанные
o Аутосомно рецессивный тяжёлый комбинированный иммунодефицит (швейцарский тип и ZAP-70 -зависимый тип)
o Дефицит аденозиндезаминазы
o Тяжелый комбинированный иммунодефицит, сцепленный с Х-хромосомой
o Синдром голых лимфоцитов и другие дефекты поверхностных лимфоцитарных молекул
o Ретикулярный дисгенез
o Синдром Вискотта-Олдрича
o Атаксия-телеангиэктазия
o Иммунодефицит с тимомой
o Синдром Иова
o Энтеропатический акродерматит
o Смешанные иммунодефициты при других наследственных болезнях
Большинство первичных иммунодефицитов - наследственные заболевания. В одной только Х-хромосоме локализованы гены, по меньшей мере, шести разных иммунодефицитов (агаммаглобулинемия, недостаточность антител с избытком IgM, синдром Вискотта-Олдрича, сцепленная с Х-хромосомой лимфопролиферативная иммунопатия, хроническая гранулёматозная болезнь и тяжёлый комбинированный иммунодефицит). Однако, некоторые из представленных в списке синдромов, являясь врождёнными, не связаны с какими-либо установленными генетическими аномалиями. Не исключена этиологическая роль каких-то внутриутробных трансмиссивных инфекционных агентов при ненаследственных врождённых иммунодефицитах.
Дата добавления: 2018-06-01; просмотров: 383; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!