Усиление и созревание клеток-предшественников
ГМ-КСФ(гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор) синтезируют макрофаги, Т-лимфоциты, эндотелий, фибробласты. Стимулирует рост и дифференцировку клеток-предшественнников моноцитов и нейтрофилов
Г-КСФсинтезируют макрофаги, фибробласты. Стимулирует рост и дифференцировку предшественников нейтрофилов.
М-КСФсинтезируют моноциты, фибробласты. Стимулирует рост и дифференцировку предшественников моноцитов.
Цитокины с регуляторной функцией
ИЛ10синтезируют Th2. Подавляет продукцию цитокинов.
ТФРβсинтезируют Т- и В-лимфоциты, моноциты. Подавляет выработку провоспалительных цитокинов, стимулирует репаративные процессы.
Хемокины
ИЛ8синтезируют моноциты/макрофаги, фибробласты, клетки эндотелия. Стимулирует хемотаксис нейтрофилов и других клеток в очаг воспаления, увеличивает выброс активных радикалов кислорода и других биоагрессиных веществ.
RANTES, МСP1синтезируют моноциты/макрофаги, фибробласты, клетки эндотелия. Фактор хемотаксиса для эозинофилов и моноцитов.
Цитокины и воспаление. Локальные и системные эффекты цитокинов
Цитокины в зависимости от действия на воспалительный процесс подразделяются на 2 группы – провоспалительные (ИЛ1, ИЛ6, ФНОα, ИЛ17, ИЛ18) и противовоспалительные(ИЛ4, ИЛ10, ТФРβ).
На локальном уровне при действии патогенов или повреждающих факторов формируется типичная воспалительная реакция с ее классическими проявлениями: развитием отека, покраснения, появлением болевого синдрома. Развитие местной воспалительной реакции опосредуют нейтрофилы, моноциты, макрофаги, а также клетки эндотелия и фибробласты.
|
|
|
Первыми на внедрение патогена реагируют дендритные клетки и макрофаги. Распознавание патогенов и их продуктов происходит с помощью Toll-рецеторов. В результате передачи сигналов начинается синтез провоспалительных цитокинов и макрофагах. Одним из ранних эффектов провоспалительных цитокинов является увеличение экспрессии адгезивных молекул на эндотелиальных клетках и моноцитах, что приводит к эмиграции этих клеток из крови. В лейкоцитах под действием цитокинов увеличивается выработка кислородных радикалов, антимикробных пептидов. Увеличивается фагоцитоз, бактерицидная активность макрофагов и нейтрофилов, что приводит к элиминации патогена.
В то же время провоспалительные цитокины активируют метаболизм соединительной ткани, стимулируют пролиферацию фибробластов и клеток эпителия, что важно для заживления. При избыточной секреции провоспалительных цитокинов и поступлении их в кровь реализуются системные эффекты.
Действие провоспалительных цитокинов на ЦНС. Цитокины действуют на центр терморегуляции, вызывая повышение температуры, что является эффективной защитной реакцией организма, поскольку при высокой температуре уменьшается способность бактерий к размножению, однако увеличивается пролиферативная активность иммунных клеток. Высокие концентрации цитокинов снижают аппетит, изменяют поведенческие реакции.
|
|
|
В печени под влиянием цитокинов увеличивается синтез белков острой фазы воспаления, однако снижается синтез альбумина. При развитии системной воспалительной реакции наблюдается изменение ионного состава плазмы крови – снижение уровня железа и цинка. Влияние на кроветворную систему связано с существенной активацией гемопоэза с увеличением количества лейкоцитов и их функциональной активности. Под действием цитокинов отмечается увеличение свертываемости крови. Высокие концентрации цитокинов оказывают влияние на костную и мышечную системы,вызывая резорбцию костной и хрящевой ткани. Что наблюдается при пародонтите.
Агрессивный цитокиновый ответпри ряде инфекций представляет большую проблему, нежели сама инфекция. Так у пациентов с молниеносной грамотрицательной инфекцией развивается сепсис, приводящий к шоку и полиорганной недостаточности. В связи с этим исследование регуляции провоспалительных цитокинов и применение антицитокиновых препаратов имеют большое значение.
|
|
|
Т-хелперы 1 и Т-хелперы 2 (Th1 и Th2)
Известно, что T-хелперы дифференцируются в различные устойчивые субпопуляции, для которых характерной чертой является продукция специфических цитокинов. Эти клетки, в зависимости от секретируемых ими цитокинов, были разделены на два типа – Th1 и Th2. За хроническое воспаление отвечают Thl и тем самым обеспечивают помощь цитотоксическим T-клеткам в защите против внутриклеточных патогенов. В то же время Th2-клетки играют важную роль в антительном ответе и, таким образом, защищают хозяина от внеклеточных патогенов.
В организме поддерживается баланс Т1-/Т2-хелперов, который необходим для развития адекватного иммунного ответа. Т1- и Т2- хелперы являются антагонистами и тормозят развитие друг друга. Установлено, что в организме новорожденных преобладают Т2-хелперы. Нарушение заселения желудочно-кишечного тракта нормальной микрофлорой тормозит развитие субпопуляции Т1- хелперов и ведет к аллергизации организма.
|
|
|
Treg
Являясь реальными супрессорами, они играют ведущую роль во многих иммунологических процессах. Так, они регулируют Т-клеточный гомеостаз, предотвращают аутоиммунные заболевания, аллергии, гиперчувствительность, РТПХ. С другой стороны, регуляторные T-клетки снижают противоопухолевый иммунитет и иммунитет к инфекциям.
Th17-клетки являются важными эффекторными клетками в защите хозяина против некоторых патогенов типа Candidaalbicans и определенных внеклеточных бактерий. Однако широкое распределение рецепторов к IL-17 и IL-22, как правило, заканчивается массовым клеточным ответом после активации Th17- клеток.
◊ CD4+ T-клетки.Функциональная специализация CD4+ T-лимфоцитов более разнообразна. Значительная часть CD4+ T-лимфоцитов в процессе развития иммунного ответа становится T-хелперами (помощниками), взаимодействующими с В-лимфоцитами, Т-лимфоцитами и другими клетками при прямом контакте или через растворимые факторы (цитокины). В определённых случаях из них могут развиться CD4+ ЦТЛ (в частности, такие T-лимфоциты обнаружены в значительных количествах в коже больных с синдромом Лайелла).
Рис. 6-3.Механизм воздействия цитотоксического T-лимфоцита на клетку-мишень. В киллере гранулы с перфорином в ответ на увеличение концентрации Са2+ сливаются с клеточной мембраной. Освободившийся перфорин встраивается в мембрану клетки-мишени с последующим образованием пор, проницаемых для гранзимов, воды и ионов. В результате клетка-мишень лизируется
Субпопуляции Т-хелперов
С конца 80-х гг. XX в. было принято выделять 2 субпопуляции T-хелперов (в зависимости от того, какой набор цитокинов они продуцируют) - Th1 и Th2. В последние годы спектр субпопуляций CD4 Т-клеток продолжает расширяться. Так, обнаружены субпопуляции Th17, T-регуляторы, Tr1, Th3, Tfh и др.
Основные субпопуляции CD4 Т-клеток.
• Th0- CD4+ Т-лимфоциты на ранних стадиях развития иммунного ответа, они продуцируют только ИЛ-2 (митоген для всех лимфоцитов).
• Th1- дифференцированная субпопуляция CD4+ Т-лимфоцитов, специализирующаяся на продукции ИФНγ, ФНОβ и ИЛ-2. Эта субпопуляция осуществляет регуляцию многих реакций клеточного иммунитета, включая гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ) и активацию ЦТЛ. Кроме того, Th1 стимулируют продукцию В-лимфоцитами опсонизирующих антител класса IgG, запускающих каскад активации ком-
племента. Развитие избыточного воспаления с последующим повреждением тканей напрямую связано с активностью Th1 субпопуляции.
• Th2- дифференцированная субпопуляция CD4+ Т-лимфоцитов, специализирующаяся на продукции ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10 и ИЛ-13. Эта субпопуляция участвует в активации В-лимфоцитов и способствует секреции ими больших количеств антител разных классов, особенно IgE. Кроме того, Th2 субпопуляция участвует в активации эозинофилов и развитии аллергических реакций.
• Th17- субпопуляция CD4+ Т-лимфоцитов, специализирующаяся на продукции ИЛ-17. Эти клетки играют ключевую роль при аутоиммунных заболеваниях.
• Т-регуляторы- CD4+ Т-лимфоциты, подавляющие активность других клеток иммунной системы посредством секреции иммуносупрессорных цитокинов - ИЛ-10 (ингибитора активности макрофагов и Th1) и ТФРβ - ингибитора пролиферации лимфоцитов. Ингибиторный эффект может также достигаться при непосредственном межклеточном взаимодействии, поскольку на мембране некоторых Т-регуляторов экспрессированы индукторы апоптоза активированных и «отработавших» лимфоцитов - FasL (Fas-лиганд). Существует несколько популяций CD4+ регуляторных Т-лимфоцитов: естественные(Treg), созревающие в тимусе (CD4+ CD25+, экспрессируют фактор транскрипции Foxp3), и индуцированные- CD4+ Т-лимфоциты, локализованные преимущественно в слизистых оболочках пищеварительного тракта и переключившиеся на продукцию ТФРβ (Th3)или ИЛ-10 (Tr1). Нормальное функционирование Т-регуляторов необходимо для поддержания гомеостаза иммунной системы и предотвращения аутоиммунных заболеваний.
• Дополнительные хелперные популяции.В последнее время появляется описание всё новых популяций CD4+ Т-лимфоцитов, классифицированных по типу преимущественно продуцируемого ими цитокина. Так, как оказалось, одной из важнейших популяций являются Tfh (от англ. follicularhelper - фолликулярный хелпер). Эта популяция CD4+ Т-лимфоцитов преимущественно расположена в лимфоидных фолликулах и осуществляет хелперную функцию для В-лимфоцитов посредством
продукции ИЛ-21, вызывая их созревание и терминальную дифференцировку в плазматические клетки. Кроме ИЛ-21, Tfh могут также продуцировать ИЛ-6 и ИЛ-10, необходимые для дифференцировки В-лимфоцитов. Нарушение функций этой популяции приводит к развитию аутоиммунных заболеваний или иммунодефицитов. Другой «новоявленной» популяцией являются Th9 - продуценты ИЛ-9. По-видимому, это Th2, переключившиеся на секрецию ИЛ-9, который способен вызывать пролиферацию Т-хелперных клеток при отсутствии антигенной стимуляции, а также усиливать секрецию В-лимфоцитами IgM, IgG и IgE. Основные субпопуляции Т-хелперов представлены на рис. 6-4.
Рис. 6-4.Основные субпопуляциихелперных Т-лимфоцитов. Дифференцировка наивных Т-лимфоцитов в специализированные популяции происходит при их активации в результате контакта с антигенпрезентирующими клетками и под действием секретируемых ими цитокинов. Направление дифференцировки также зависит от типа антигена, запускающего иммунный ответ. Так, вирусные антигены усиливают продукцию ИФНу, приводящего к преимущественному накоплению Th1 лимфоцитов. В свою очередь, бактериальные токсины и гельминты стимулируют образование Th2 лимфоцитов. При отсутствии ассоциации антигенов с инфекционными агентами дендритные клетки могут направлять дифференцировку Т-хелперов в Treg
γδT-лимфоциты
Подавляющее большинство (99%) T-лимфоцитов, проходящих лимфопоэз в тимусе, составляют αβT-клетки; менее 1% - γδT-клетки. Последние в большинстве дифференцируются вне тимуса, в первую очередь в слизистых оболочках пищеварительного тракта. В коже, лёгких, пищеварительном и репродуктивном трактах они являются доминирующей субпопуляциейвнутриэпителиальных лимфоцитов. Среди всех T-лимфоцитов организма γδT-клетки составляют от 10 до 50%. В эмбриогенезе γδT-клетки появляются раньше, чем αβT-лимфоциты.
• γδT-клетки не экспрессируют CD4.Молекула CD8 экспрессирована на части γδT-клеток, но не в виде αβ-гетеродимера, как на Tαβ CD8+ клетках, а в виде гомодимера из двух a-цепей.
• Антигенраспознающие свойства:y5TCR в большей степени напоминают иммуноглобулины, чем αβTCR, т.е. способны связывать нативные антигены независимо от классических молекул MHC - для γδT-клеток не обязателен или вовсе не нужен предварительный процессинг антигена АПК.
• Разнообразиеy5TCRменьше, чем αβTCR или иммуноглобулинов, хотя в целом αβT-клетки способны распознавать широкий спектр антигенов (в основном это фосфолипидные антигены микобактерий, углеводы, белки теплового шока).
• ФункцииγδT-клетокещё до конца не изучены, хотя становится преобладающим мнение, что они служат одним из связующих компонентов между врождённым и приобретённым иммунитетом. γδT-клетки - один из первых барьеров на пути патогенов. Кроме того, эти клетки, секретируя цитокины, играют важную иммунорегуляторную роль и способны дифференцироваться в ЦТЛ.
Тимуснезависимые антигены.Некоторые антигены способны вызывать иммунный ответ с участием В-лимфоцитов, но без помощи T-лимфоцитов. Этот тип иммуного ответа характеризуется рядом особенностей: вырабатываются антитела только IgMизотипа (обычно переключения изотипов нет, однако у мыши выявляют IgG3, специфичные к таким антигенам), иммунологической памяти обычно нет, а также не происходит «созревания» аффинности. Но у подобного ответа есть и преимущество: он развивается уже в первые двое суток после проникновения антигена и начинает
защищать организм в ранние сроки инфекции, пока тимусзависимый ответ ещё не сформировался.
Антигены такого типа называют тимуснезависимыми и подразделяют на 2 класса.
◊ Тимуснезависимые антигены 1-го класса (ТН-1)в достаточно высоких концентрациях способны индуцировать поликлональную активацию В-лимфоцитов и продукцию поликлональных иммуноглобулинов.Эти вещества ещё называют В-клеточными митогенами. Бактериальный ЛПС - классический пример ТН-1.
◊ Тимуснезависимые антигены 2-го класса (ТН-2)представлены достаточно длинными молекулами с повторяющимися структурами (полисахариды бактериальных стенок, фиколл). Эти антигены мультивалентны и могут вызывать перекрёстную сшивку иммуноглобулиновых рецепторов. ТН-2 (в отличие от ТН-1) способны активировать только зрелые В-лимфоциты (преимущественно В1-лимфоциты). В незрелых В-лимфоцитах повторяющиеся антигенные эпитопы индуцируют анергию или апоптоз.
ОГЛАВЛЕНИЕ
Далее:Глава 7. АНТИГ
Дата добавления: 2018-02-28; просмотров: 256; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!