Синтез жирных кислот.

Обмен липидов.

В среднем организм человека получает около 80 г. жиров растительного и животного происхождения в сутки. Жиры имеют важное энергетическое значение для организма, при расщеплении 1 г жира выделяется около 38,9 кДж (1 г белков или углеводов - 17,2 кДж). Жиры являются растворителями витаминов, источником незаменимых жирных кислот, фосфолипидов, стеринов.

Жиры пищи не перевариваются слюной, в желудке отмечается частичное разрушение липопротеидных комплексов мембран. У чело­века и млекопитающих расщепление жиров происходит преимущест­венно в верхних отделах тонкого кишечника.

В двенадцатиперстную кишку поступает желчь и панкреатичес­кий сок, необходимые для эмульгирования и переваривания жиров. Происходит нейтрализация желудочного сока бикарбонатами панкре­атического скока. Пузырьки углекислого газа способствуют пере­мешиванию кашицы с соками. В соке поджелудочной железы содер­жатся липазы, имеющие оптимум рН - 6 (в присутствии желчи он смещается с 8 до 6).

Желчь содержит желчные кислоты, у человека основная кисло­та - холевая (дезоксихолевая, литохолевая и хенодезоксихолевая) и коньюгированные кислоты - гликохолевую и таурохолевую.

NН₂-СН₂-СООН - глицин

NН₂-СН₂-SО₃Н - таурин

Они способствуют эмульгированию так же как и мыла.

Под действием липаз от триацилглицерина отщепляются снача­ла быстро жирные кислоты в положении 1 и 3, в в положении 2 - медленно.

 

 

Расщепление фосфолипидов идет под действием фосфолипаз А1, А2, С и D и лизофосфолипаз. Стериды расщепляются под действием холестераз поджелудочной железы с образованием холестерола и жирных кислот. В результате гидролиза липидов образуются анионы жирных кислот, моно, ди и триацилглицерины, эмульгированные мылами, глицерин, холин, этаноламин, холестерол. Всасываются все про­дукты расщепления и в небольшой степени (3-10%) нерасщепленные жиры.

Глицерин и жирные кислоты с количеством углеродных атомов до 10 всасываются и поступают в печень через портальную систему кровообращения. Жирные кислоты, имеющие более 10 атомов углеро­да в цепи и моноацилглицерины образуют мицеллы с желчными кис­лотами и мылами и могут проходить через водный слой слизистой кишечника. Жирные кислоты образуют растворимые комплексы с гли­кохолевой и таурохолевой кислотой - холеиновые кислоты, которые легко всасываются в эпителии кишечника.

Из стенки кишечника желчные кислоты всасываются в кровь, поступают в печень и опять возвращаются в желчь. Часть желчных кислот (0,2-0,5 г) в сутки выводится с калом.

Лучше перевариваются и всасываются липиды, находящиеся в жидком состоянии при температуре тела. При более высокой темпе­ратуре плавления жиры плохо перевариваются и всасываются.

Фосфорная кислота всасывается в виде солей, а азотистые основания всасываются при участии нуклеотидов.

Среди стероидов только холестерин легко проходит через стенку кишечника. Также проникает витамин D и некоторые стеро­идные гормоны.

Большая часть продуктов переваривания в клетках кишечника вновь превращается в триацилглицерины. Ресинтезированные триа-

цилглицерины, фосфолипиды, холестерин и его эфиры в стенках эпи­телия кишечника соединяются с небольшим количеством белка и об­разуют хиломикроны (100-500 нм). Они проникают в лимфатическую систему кишечника, из нее через грудной лимфатический проток в кровяное русло.

Хиломикроны транспортируют экзогенные липиды в печень и жировую ткань. Они легко диффундируют из крови в межклеточные пространства печени. Гидролиз триацилглицеринов может происхо­дить внутри клеток печени и на их поверхности. В клетки жировой ткани хиломикроны проникать не могут и гидролиз идет на поверх­ности эндотелия капилляров жировой ткани под действием липопро­теинлипазы.

Часто образовавшихся жирных кислот проникает в клетки и запасается в виде липидов, другая часть связывается с альбуми­нами сыворотки крови и разносится в органы и ткани. Резервные липиды на 99% являются триацилглицеринами. Они непрерывно моби­лизуются и одновременно такое же количество липидов запасается.

Метаболизм резервных липидов начинается с гидролиза с участием липопротеинлипазы крови или жировой ткани. Жирные кис­лоты связываются с альбумином крови и переносятся в печень, где происходят их главные превращения.

Глицерин может включаться в гликолиз с предварительным об­разованием глицерин-3-фосфата или включаться в глюконеогенез.

 

_{глицеролкиназа дегидрогеназа}

Глицерин + АТФ --------------® Глицерол -3- Ф --------------®

НАД⁺ НАДН

--------® Глюконеогенез

---® Триозофосфаты |

----------® Гликолиз

Окисление жирных кислот в клетках происходит в митохондри­ях при участии мультиферментного комплекса путем и-окисления. АТФ стимулирует образование тиоэфирной связи между карбоксилом жирной кислоты и сульфгидрильной группой кофермента А под дейс-

твием ацил-КоА-синтетазы (тиокиназа жирных кислот).

R-СО-О ^- + АТФ + Н-S-КоА --------® R-СО-S-КоА + АМФ + Н₄Р₂О₇

Жирные кислоты активируются на наружной митохондриальной мембране, а окисляются в митохондриальном матриксе. Ацил-КоА переносится карнитином.

После прохождения через мембрану идет обратная реакция (карнитин-ацил-КоА-трансфераза).

Насыщенный Ацил-КоА распадается в результате повторяющейся последовательности из четырех реакций:

1. Окисление с участием флавинадениндинуклеотида.

2. Гидратация.

3. Окисление с участием НАД.

4. Тиолиз с участием кофермента А.

3. Н О Н

| | _{1-3-гидроксиацил-КоА-}

R-СН2-С-С-СО-S-КоА + НАД⁺ --------------------®

| | _{дегидрогеназа}

Н Н

-----® R-CН₂-СО-СН₂-СО-S-КоА + НАДН + Н⁺

_{3-кетотиолаза}

4. R-CН2-СО-СН2-СО-S-КоА + НS-КоА ---------------®

---® R-СН₂-СО-S-КоА + Н₃С-СО-S-КоА

При этом цепь укорачивается на два углеродных атома и про­исходит генерирование ФАДН₂ и НАДН и ацетил-КоА. Первые три ре­акции расщепления жирных кислот сходны с последними реакциями цикла ТКК. Укороченный ацил-КоА подвергается далее следующему циклу окисления.

В каждом цикле реакций образуется по одной молекуле ФАДН_2, НАДН и ацетил-КоА.

С_n-ацил-КоА + ФАД + НАД⁺ + Н₂О + КоА-S-Н -----------®

---® С_n-2-ацил-КоА + ФАДН₂ + НАДН + Ац-КоА + Н⁺

При окислении жирных кислот выделяется большое количество энергии.

Пальмитоил-КоА + 7 ФАД + 7 НАД⁺ + 7 НS-КоА + 7Н₂О ---------®

---® 8 Ац-КоА + 7 ФАДН₂ + 7 НАДН + 7 Н⁺

Пальмитиновая кислота окисляется за 7 циклов. В дыхатель­ной цепи НАДН образует 3АТФ, ФАДН2 - 2АТФ, Ац-КоА - 12 АТФ. Итого образуется: 7х3 + 7х2 + 8х12 = 131 АТФ. На активацию мо­лекулы пальмитиновой кислоты была затрачена 1АТФ. В результате окисления пальмитиновой кислоты образуется 130 молекул АТФ. К.п.д. процесса около 45%, что близко к гликолизу, ЦТК, окисли­тельному фосфорилированию.

Жирные кислоты, имеющие нечетное число атомов углерода на последнем этапе дают пропионил-КоА. Активированный трехуглерод­ный фрагмент пропионил-КоА включается в ЦТК после его превраще­ния в сукцинил-КоА.

Окисление ненасыщенных кислот происходит также, как и на­сыщенных, но после удаления нескольких Ац-КоА требуется еще фермент - ^-3,4-цис-^2,3-трансеноил-КоА-изомераза, который осу­ществляет переход двойной связи в положение 2,3 и изменение конфигурации.

Для окисления полиненасыщенных кислот требуется еще один дополнительный фермент - 3-гидроксибутирил-КоА-эпимераза, кото-

рый переводит D-изомер в L-изомер, легко окисляемый специальной

дегидрогеназой. Наличие изомеразы и эпимеразы обеспечивает воз­можность полного окисления всех ненасыщенных жирных кислот, со­держащихся в липидах.

Ацетил-КоА, образовавшийся при окислении жирных кислот включается в цикл ТКК в условиях, когда расщепление жиров и уг­леводов сбалансировано. Включение Ац-КоА в цикл зависит от дос­тупности оксалоацетата для образования цитрата. Если расщепле­ние жиров преобладает, то Ац-КоА распадается по другому пути.

В случае голодания или сахарного диабета оксалоацетат рас­ходуется на образование глюкозы и не может конденсироваться с Ац-КоА. В этих условиях образуются кетоновые тела: ацетоацетат, 3-гидроксибутират и ацетон.

2Ац-КоА + Н₂О ----® СН₃-СО-СН₂-СОО^- + 2 НS-КоА + Н⁺

При восстановлении ацетоацетата образуется 3-гидроксибути­рат. Ацетоацетат медленно спонтанно декарбоксилируется в ацетон.

_{ацетоацетил-КоА-тиолаза}

2 СН3-СО-S-КоА -----------------------® СН3-СО-СН2-СО-S-КоА + НS-КоА

^{b-окси-b -метил-глутарил-Ко-А-лиаза}

СН₃-СО-СН₂-СО-S-КоА + СН₃-СО-S-КоА --------------------------®

ОН

|

-® НООС-СН₂-С-СН₂-СО-S-КоА

|

СН₃

ОН

|

НООС-СН₂-С-СН₂-СО-S-КоА ---------------® СН₃-СО-СН₂-СООН + Ац-КоА

|

СН₃

_{гидроксибутиратдегидрогеназа} ОН

СН₃-СО-СН₂-СООН + НАДН₂ ----------------------------® |

СН₃-СН-СН₂-СООН

СН₃-СО-СН₂-СООН -----------® СН₃-СО-СН₃ + СО₂

Ацетоацетат и гидроксибутират имеют физиологическое значе­ние. В норме они являются дыхательным топливом и количественно важными источниками энергии. их потребляют сердечная мышца и корковое вещество надпочечников. Глюкозу употребляет мозг. Он при голодании и сахарном диабете адаптируется к использованию ацетоацетата.

Соотношение кетоновых тел в кровотоке колеблется: если в печени много гликогена, то образуется больше 3_гидроксибутира­та, если гликогена мало, преобладает ацетоацетат.

Животные неспособны превращать жирные кислоты в глюкозу. Ац-КоА на может превращаться в пируват или оксалоацетат. Окса­лоацетат регенерируется, а не образуется заново в цикле ТКК. Растения имеют два дополнительных фермента и способны превра­щать жиры в глюкозу.

Синтез жирных кислот.

Синтез жирных кислот разобщен с их распадом.

1. Синтез идет в цитозоле.

2. Промежуточные продукты синтеза жирных кислот связаны с ацилпереносящим белком.

3. Ферменты синтеза организованы в мультиферментный комп­лекс - синтетаза жирных кислот.

4. Растущая цепь удлиняется путем присоединения двуугле­родных остатков.

5. Роль восстановителя играет НАДФН.

6. Синтез заканчивается на пальмиате.

Синтез жирных кислот начинается с карбоксилирования аце­тил-КоА в малонил-КоА под действием ацетил-КоА-карбоксилазы. В качестве простетической группы она содержит витамин Н -биотин.

Образующийся в митохондриях ацетил-КоА взаимодействует с оксалоацетатом с образованием цитрата, который свободно прони­кает в цитоплазму клетки, где он расщепляется до Ац-КоА и окса­лоацетата. Цитрат выступает в роли переносчика ацетильного ра­дикала.

Н₃С-СО-S-КоА + НСО₃^- + АТФ -----® ^-ООС-СН₂-СО-S-КоА + АДФ +Н₃РО₄

Эта реакция является лимитирующей для всего процесса син­теза жирных кислот и может ускоряться цитратом, изоцитратом и кетоглутаратом.

Ацетил-КоА и малонил-КоА вступают в реакцию с ацилперено­сящим белком. Он состоит из одной полипептидной цепи, содержа­щей 77 аминокислотных остатков и является гигантской простети­ческой группой - макро-КоА. Связь осуществляется с сульфгид­рильным концом фосфопантотеновой кислоты. Этот компонент явля­ется частью Ко-А и связан с остатком серина в АПБ.

ОН СН₃ О^-

| | |

Н-S-(СН₂)-NН-СО-(СН₂)₂-NН-СО-СН-С-СН₂-О-РО-О-СН₂-Ser-АПБ

|

СН₃

Синтез начинается с образования ацетил-АПБ и малонил-АПБ. Жирные кислоты с нечетным числом атомов углерода начинаются с пропионил-АПБ.

СН₃-СО-S-КоА + НS-АПБ ----® СН₃-СО-S-АПБ + НS-КоА

НООС-СН₂-СО-S-КоА + НS-АПБ ----® НООС-СН₂-СО-S-АПБ + НS-КоА

Ацетил-АПБ и малонил-АПБ взаимодействуют с образованием ацетоацетил-АПБ под действием 3-кетоацил-АПБ-синтетазы.

СН₃-СО-S-АПБ + НООС-СН₂-СО-S-АПБ ----® СН₃-СО-СН₂-СО-S-АПБ +НS-АПБ + СО₂

Синтез из двух ацетильных остатков невыгоден энергетичес­ки. Присоединение малонила с одновременным декарбоксилированием идет с выделением энергии и поэтому протекает активно не требуя дополнительных условий.

Все жирные кислоты с четным числом атомов углерода проис­ходят из Ацетил-КоА.

_{3-кетоацил-АПБ-редуктаза}

1. СН3-СО-СН2-СО-S-АПБ + НАДФН + Н⁺-------------------------®

----® СН₃-СН-СН₂-СО-S-АПБ + НАДФ⁺

^|

ОН

_{3-гидроксиацил-АПБ-дегидратаза}

2. СН₃-СН-СН₂-СО-S-АПБ - Н2О ----------------® СН₃-СН=СН-СО-S-АПБ (кротонил-АПБ)

|

ОН

_{еноил-АПБ-редуктаза}

3. СН₃-СН=СН-СО-S-АПБ + НАДФН + Н⁺ -------------®СН₃-СН₂-СН₂-СО-S-АПБ + НАДФ⁺

(бутирил-АПБ)

Следующие за конденсацией восстановление, дегидратация и второе восстановление приводят к образованию бутирил-АПБ, со­держащего четыре углеродных атома.

Во втором цикле бутирил-АПБ конденсируется с малонил-АПБ с образованием шестиуглеродного фрагмента, затем идет образование восьмиуглеродного фрагмента и т.д. до шестнадцатиуглеродного соединения (пальмитоил-АПБ).

Пальмитоил-АПБ гидролизуется с образованием пальмитиновой кислоты. Суммарное уравнение реакции:

Ац-КоА + 7 Мал-КоА + 14 НАДФН + 7 Н⁺® пальмиат + 7СО₂ +14 НАДФ⁺ + 8 НS-КоА+ +6Н₂О

7 Ац-КоА + 7СО₂ + 7АТФ ------® 7 Мал-КоА + 7АДФ + 7Н₃РО₄ + 7Н⁺

8 Ац-КоА + 7АТФ + 14НАДФН -----® пальмиат + 14НАДФ⁺ + + 8НS-КоА + 6Н₂О + 7АДФ + Н₃РО₄

Человек и высшие животные пополняют запас жирных кислот синтезом пальмитиновой кислоты и поступлением их с пищей. Пальмитиновая и стеариновая кислоты являются источником синтеза мо­ноненасыщенных кислот. Полиненасыщенные кислоты в организме не синтезируются, являются незаменимыми и должны поступать с пищей.

Синтез триацилглицеринов идет из производных жирных кислот через фосфатидную кислоту в печени и жировой ткани. Глицерин фосфорилируется глицеролкиназой и АТФ.

СН₂ОН СН₂-О-СО-R

| |

СН-ОН + 2 R-СО-S-КоА -------® СН-О-СО-R + 2 НS-КоА

| |

СН₂-О-Р СН₂-О-Р

При гидролизе фосфатидной кислоты образуется 1,2-диацилг­лицерин, который реагирует с еще одним Ацил-КоА и образует гли­церид.

В слизистой кишечника триацилглицерины синтезируются из свободных жирных кислот, моно- и диацилглицеринов. Остаток жир­ной кислоты переносится в виде Ацил-КоА. Глицерофосфолипиды синтезируются из фосфатидной кислоты.

Фосфатидная кислота

|

| + УТФ

УДФ-диацилглицерин

--------------------------------------------------------------------------

| | |

+ серин | + инозит | + глицерофосфат |

| | |

Фосфадитилсерин Фосфадитилинозит Фосфадитил-

| глицерол-Ф

|-СО₂ |

Фосфадитилэтаноламин | -Н₃РО₄

| Фосфадитилглицерин

+ 2СН₃ | |

| + фосфадитил- | -глице-

Фосфадитилхолин глицерин | рин

|

Кардиолипин

Терпены и стерины, имеющие в основе строения изопрен, син­тезируются из мевалоновой кислоты. Молекула холестерина также образуется через мевалоновую кислоту целиком из ацетильных ос­татков ацетил-КоА. Один из промежуточных продуктов - и-гидрок­си-и-метилглутарил-КоА образуется и при синтезе кетоновых тел.

СН₃

|

3 Ац-КоА ------® НООС-СН₂-С-СН₂-СО-S-КоА + 2 НАДФН -------®

|

ОН

СН₃

|

---® НООС-СН₂-С-СН₂-СН₂ОН + 2 НАДФ⁺ + 3 НS-КоА

|

ОН мевалоновая кислота

Мевалоновая кислота далеее подвергается ряду превращений,в ходе которых отщепляется углекислый газ, а пятиуглеродные части шести молекул мевалоновой кислоты конденсируются, образуя сква­лен:

СН₃ СН₃ СН₃ СН₃ Н₃С

| | | | |

Н₃С-С=СН-СН₂-СН₂-С=СН-СН₂-СН₂-С=СН-СН₂-СН₂-СН=С-СН₂-СН₂-СН-С

|

Н₂С

|

Н₃С-С=СН-СН₂

|

СН₃

Сквален затем превращается в ланостерин, из которого в несколько стадий образуется холестерин. Около 80% холестерина образуется в печени, 10 - в тонком кишечнике, 5 - в клетках кожи. За сутки в организме человека синтезируется до 1г холестерина. Скорость синтеза регулируется по механизму обратной отрицательной связи. Основным местом ре­гуляции является образование мевалоновой кислоты. При содержа­нии в пище 2-3 г холестерина в сутки синтез собственного холес­терина полностью прекращается. Холестерин является источником синтеза многих важных веществ:

Холестерин

Желчные Стероиды

кислоты растений

Половые Стерины

гормоны кала

Кортикостероиды Витамин D

В организме взрослого человека в сутки обновляется 1,3 г холестерина. С пищей поступает около 0,5 г холестерина в сутки. Всасывается около 30% холестерина. Желчь поставляет в кишечник

1,5-2,0 г холестерина. Выведение холестерина происходит путем окисления его в желчные кислоты, которые удаляются с калом (0,5

г), также сам холестерин удаляется с калом. При нарушении ба­ланса холестерина возникает гиперхолестериномия. Она учеличива­ет вероятность заболеваний атеросклерозом и желче-каменной бо­лезнью.

Если количество употребляемых углеводов превышает необхо­димое для возобновления запасов гликогена, то часть углеводов превращается в жиры. Глюкоза служит источником ацетил-КоА, из которого синтезируются жирные кислоты. Глицерофосфат образуется при восстановлении диоксиацетонфосфата.

СН₂ОН СН₂ОН

| |

С=О + НАДН + Н⁺ -----------® СН-ОН + НАД⁺

^{| |}

СН₂-О-Р СН₂О-Р

Из глюкозы образуется все, что необходимо для синтеза жи­ров. Синтез идет через фосфатидную кислоту.

Синтез жиров из углеводов наиболее активно происходит в печени, менее активно в жировой ткани.

У нормально упитанного человека жиры составляют 15% массы тела. При полном голодании этот запас расходуется 5-7 недель. При нормальном питании количество жира в организме не изменяет­ся. Жиры обновляются постоянно.

Наиболее частой причиной ожирения является несоответствие между количеством потребляемой пищи и энергетическими затратами организма. Это чрезмерное потребление пищи и гиподинамия, и особенно сочетание этих факторов.

При ежедневном употреблении 3 г лишней пищи за 10 лет об­разуется избыточная масса тела в 10 кг.

Обмен липидов регулирует эндокринная система. bl-13

---

Дата добавления: 2015-12-16; просмотров: 43; Мы поможем в написании вашей работы!

Поделиться с друзьями:

---

---

Мы поможем в написании ваших работ!