II . Лабораторная работа «Применение метода ККСА для прогнозирования максимальной суточной дозы нестероидных противовоспалительных средств»
Занятие №3.
Применение метода количественной корреляции структура – активность для прогнозирования токсичности лекарственных веществ
Цель занятия.
- Познакомиться с основными принципами метода количественные корреляции структура-активность.
- Научиться рассчитывать топологические индексы химических веществ.
- Научиться анализировать корреляционные зависимости параметров терапевтической/токсической активности от топологических индексов.
Создание новых лекарственных средств диктует необходимость разработки доступных методов прогнозирования их терапевтических и токсических свойств на этапе отбора веществ-кандидатов. Для решения этой задачи в последние десятилетия стали использоваться топологические индексы, позволившие эффективно проводить ККСА (QSAR) - исследования (исследования количественных корреляций «структура-активность»). Использование ККСА-подходов позволяет количественно характеризовать физико-химические свойства лекарственного вещества и их влияние на биологическую активность лекарственного препарата. ККСА-исследования позволяют существенно ускорить создание нового лекарственного средства на этапе поиска вещества-кандидата, что связано с возможностью использования современного программного и аппаратного обеспечения, частично автоматизирующего данный этап работы.
Одним из перспективных направлений ККСА-исследований является разработка и применение дескрипторов химических веществ, в частности топологических индексов. Топологические индексы позволяют математически описать химическую формулу, что дает возможность осуществлять линейный регрессионный анализ зависимости «топологический индекс - биологическая активность» и статистическую обработку результатов исследований.
|
|
|
Первые попытки сопоставить биологическую активность и химические свойства соединений относятся к середине 19-го столетия. В 1863 г. Крос (Cros) обнаружил, что токсичность алифатических спиртов для млекопитающих возрастает по мере снижения растворимости спиртов в воде. В конце 19 в Мейер (Meyer) и Овертон (Overton) связали токсичность органических соединений с их липофильностью. В 20 в с развитием компьютерных вычислений метод ККСА вышел на новый уровень. Разработанные подходы к поиску биологической активности базировались на компьютерных алгоритмах. Индекс Холла использовали для изучения ингибирующей активности HIV-1 интегразы на флавоновые производные и для определения канцерогенной активности алифатических нитрозаминов. Индекс Винера был применен для прогнозирования антивирусной активности 5-винилпиримидиновых аналогов. Топологический индекс OASIS использовали для поиска бронхоспазмо-литической активности и токсичности теофиллиновых производных.
|
|
|
Для успешного поиска корреляционных зависимостей между биологической активностью и структурой химических соединений чрезвычайно важно осуществить выбор молекулярных дескрипторов, отражающих эту структуру. Различные дескрипторы могут описывать разные свойства молекул – топологию, геометрию, распределение заряда и др.
Пример расчета топологических индексов.
В качестве примера рассмотрим схему расчета топологических индексов для молекулы метилциклопентана C6H12. Присвоим номера каждому атому в молекуле, за исключением атомов водорода.
| 
|
| а) структурная формула метилциклопентана | б) топологический граф метилциклопентана |
Исходя из структурной формулы химического соединения, строим топологические матрицы смежности, расстояния и обхода.
Топологические матрицы содержат N строк и N столбцов, где N — это число атомов в молекуле (за исключением атомов водорода).
В зависимости от вида матрицы значения ее элементов вычисляют согласно их определению, приведенному в таблице.
|
|
|
Таблица 1. Матрицы графа и их определение.
i и j — порядковые номера строки и столбца матрицы.
Для молекулы метилциклопентана топологические матрицы имеют значения, представленные в таблице 2.
Таблица 2. Топологические матрицы смежности, расстояния обхода молекулы метилциклопентана.
При постороении Матрицы смежности (А) учитывается связь между вершинами. Так для метицликлопентана между вершинами 1 и 2; 2 и 3; 3 и 4; 4 и 5; 1 и 5; 1 и 6, существует связь, поэтому в этих элементах матрицы [А]ij = 1. (см. таблицу 1). В остальных случаях связи между вершинами нет (например, 4 и 2; 5 и 3) и [А]ij = 0.
Для i ≠ j элементы Матрицы расстояния [D] ij (недиагональные элементы) равны кратчайшему расстоянию между соответствующими двумя вершинами – min pij . pij - сумма длин ребер между атомами i и j. Для большинства связей различных типов значения параметра pij рассчитаны. Так для типа связи C – C, значение параметра pij = 1. (см. приложение 1).
Для молекулы метилциклопентана, например, кратчайшее расстояние между вершинами 2 и 5 равно 2 (1+1=2), а между 3 и 6 равно 3 (1+1+1=3). Для i = j (диагональные элементы) [D]ij = 0.
Матрица обхода (ее элементы являются самыми длинными расстояниями между соответствующими парами атомов). Здесь, как видно из графа для метилциклопентана, в частности, расстояние между вершинами 1 и 2 равно 4, между 2 и 5 равно 3, между 3 и 6 равно 3. Для i = j (диагональные элементы) значения элементов матрицы равны нулю.
|
|
|
Примеры расчета некоторых наиболее часто используемых топологических индексов с использованием матриц приведены в таблице 3.
Таблица 3. Формулы расчета топологических индексов Винера, Балабана и индекса обхода.
Используя соответствующую топологическую матрицу, рассчитаем выбранный топологический индекс. Для расчета индексов Винера и Балабана используется топологическая матрица расстояний, для расчета индекса обхода — топологическая матрица обхода.
Исходя из таблицы 3 величина индекса Винера для метилциклопентана будет равна: W= 6 × 0 + 0,5 × [(1+2+2+1+1)+(1+2+2+2)+(1+2+3)+(1+3)+2] =13.
Индекс Балабана для метилциклопентана равен 2,184. Индекс обхода для метилциклопентана равен 54.
II . Лабораторная работа «Применение метода ККСА для прогнозирования максимальной суточной дозы нестероидных противовоспалительных средств»
Задание 1.
Для представленных лекарственных веществ рассчитать с применением топологических матриц индексы Винера и Балабана. Построить график зависимости между рассчитанными индексами и данными максимальной суточной дозы.
| I | II | III |
| 1. Глицин 2. Глютаминовая кислота 3. ГАМК 4. Фенибут 5. Пикамилон 6. Пирацетам 7. Фенотропил | 1. Бензокаин 2. Прокаин 3. Тетракаин 4. Тримекаин 5. Бупивакаин 6. Артикаин | 1. Протионамид 2. Этионамид 3. Фтивазид 4. Изониазид |
Пример построения топологической матрицы расстояния и расчета топологического индекса Винера для изониазида.
Дата добавления: 2023-01-08; просмотров: 54; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!