Синдром гиперстимуляции яичников

Эко,как фактор риска венозных тромбоэмболических осложнений

Тромботические осложнения являются наиболее серьезными, потенциально смертельными осложнениями вспомогательных репродуктивных технологий, которые в большинстве случаев связаны с синдромом гиперстимуляции яичников.

Тромботические осложнения являются наиболее серьезными, потенциально смертельными осложнениями вспомогательных репродуктивных технологий. Частота использования искусственных репродуктивных технологий продолжает активно увеличиваться, так, в 2004 г. в Европе эти методики были применены более чем у 250 000 женщин У женщин, включаемых в программы ЭКО, имеет место объективно более высокий риск венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭ). Это, как правило, связано с их возрастом, высокой распространенностью метаболического синдрома и сопутствующей патологией. Нельзя также не учитывать четкую взаимосвязь между бесплодием и тромбофилическими состояниями как генетически обусловленными, так и приобретенными, включая антифосфолипидный синдром (АФС).

Изменения гемостаза, связанные со стимуляцией овуляции

Стимуляция овуляции приводит к возникновению состояния гиперэстрогении. Уровни эстрадиола коррелируют с концентрацией фибриногена, уровнями D-димера и резистентностью к активированному протеину С (АРС) .Стимуляция овуляции также ассоциируется с увеличением уровней некоторых факторов свертывания крови: фактора V, фибриногена, фактора Фон Виллебранда. Одновременно развивается нарушение функций эндогенной антикоагулянтной системы, что проявляется снижением уровней антитромбина и протеина S. Важно отметить, что нарушение функции естественных антикоагулянтов и развитие резистентности к АРС представляет особый риск у пациенток с мутацией FV Leiden и антифосфолипидным синдром, когда уже исходно имеющаяся резистентность к АРС определяет фоновое повышение риска тромбоэмболических осложнений.

Еще в большей степени описанные изменения гемостаза проявляются при синдроме гиперстимуляции яичников (СГЯ). СГЯ сопровождается повышением уровней фибриногена, D-димера, комплексов тромбинантитромбин и F1+2, снижением уровня прекалликреина и тканевого фактора ,причем эти изменения сохраняются в течение нескольких недель. Интересно, что повышенные уровни D-димера и комплексов тромбинантитромбин ассоциируются с неудачами ЭКО .Подобная взаимосвязь между избыточной активацией коагуляции и неудачными результатами ЭКО еще раз подтверждает важность механизмов гемостаза в процессе имплантации.

гиперкоагуляция, связанная с гиперэстрогенией, имеющая место во время стимуляции овуляции, может усиливаться под действием ХГЧ, что имеет место и во время физиологической беременности. Более того, в настоящее время ключевую роль в развитии состояния гиперкоагуляции отводят именно эффектам ХГЧ.

Риск тромбоэмболических осложнений при использовании вспомогательных репродуктивных технологий

В большинстве случаев у пациенток, включенных в программы ЭКО, развиваются венозные тромбозы, однако у 25% пациентов могут иметь место и артериальные тромбозы (в 65% случаев инсульты). В 85% при ВТЭ и в 35% случаев с артериальными тромбозами они возникают у пациенток с наступившей беременностью, более чем в 75% случаев выявляется СГЯ.

В среднем тромбоэмболические осложнения развиваются через 40 дней после переноса эмбриона и через 27 дней после индукции овуляции .Описаны случаи тромбозов на фоне стимуляции овуляции в лютеиновую фазу, а также отсроченные тромботические осложнения через 6-7 нед. после овуляции. У женщин с СГЯ тромбоэмболические осложнения развивались от нескольких дней до нескольких недель после разрешения симптомов. Описан случай тромбоза после ЭКО на 20-й нед. беременности. Все это свидетельствует о длительной персистенции генерализованных изменений в системе гемостаза в сторону гиперкоагуляции на фоне стимуляции овуляции, о чем нужно всегда помнить при выработке тактики профилактики тромбозов у женщин, вступающих в программу ЭКО.

Ранняя активация коагуляции, возможно, является причиной развития субклинических тромбозов. Вероятно, меньший диаметр церебральных сосудов объясняет более раннее развитие клинических проявлений при тромбозах данной локализации (в среднем через 10 дней после стимуляции овуляции). Множественные тромбозы мелких сосудов мозга могут протекать практически бессимптомно или проявляться в виде стертой неврологической симптоматики.

Риск кровотечений при пункции небольшой и составляет 2-3% клинически значимых вагинальных кровотечения и менее 0,5% – внутрибрюшных .В связи с этим риск тромбозов в программах ЭКО может значительно превышать риски возможных геморрагических осложнений и диктовать необходимость в назначении антикоагулянтной профилактики.

Для развития тромбозов значение могут иметь и другие фоновые факторы риска тромботических осложнений, в частности, наследственная и приобретенная тромбофилия. В связи с этим при планировании стимуляции овуляции и стратегий профилактики тромботических осложнений особое внимание необходимо уделять оценке личного и семейного тромботического анамнеза. Перед включением пациенток в программы вспомогательных репродуктивных технологий необходима индивидуальная оценка факторов риска, включая наличие тромбофилических состояний, отягощенного семейного и личного тромботического анамнеза, индекса массы тела, сопутствующих заболеваний, возраста. Важно отметить, что многократные неудачи ЭКО ассоциируются с высокой частотой тромбофилий, таким образом, эти пациентки относятся к группе повышенного риска по развитию тромбоэмболических осложнений.

Особое внимание следует обратить на высокую частоту антифосфолипидного синдрома у пациенток, включенных в программы вспомогательных репродуктивных технологий, которая составляет 10-48% по сравнению с 1-5% в общей популяции .У таких пациенток повышен риск неудач ЭКО, нарушений имплантации и тромбоэмболических осложнений. Наличие генетических форм тромбофилий, особенно их сочетание с антифосфолипидным синдромом, однонаправленность действия различных форм тромбофилии могут быть причиной клинически не диагностированных ранних преэмбрионических потерь. Антифосфолипидные антитела повышают экспрессию ингибитора активатора плазминогена 1 (PAI-1) и тканевого фактора, что усиливает протромботические механизмы и снижает активность фибринолиза, приводя к дефектам имплантации и снижению глубины децидуальной инвазии трофобласта.

Синдром гиперстимуляции яичников

В большинстве случаев возникновение тромбозов связано с синдромом гиперстимуляции яичников. СГЯ является жизнеугрожающим состоянием, симптомы которого колеблются от легкого недомогания до развития ОРДС, почечной недостаточности и тромбозов. При ЭКО СГЯ развивается у 1-10% женщин. Тромбоэмболические осложнения при СГЯ развиваются в 4% случаев .СГЯ является тяжелым осложнением стимуляции овуляции, которое может привести в т.ч. и к фатальному исходу.

СГЯ обычно развивается примерно через 20 дней (в период от 5 до 45 дней) после индукции овуляции Выделяют раннее начало синдрома – через 3-5 дней назначения овуляторных доз ХГЧ, и позднее начало СГЯ. Последнее бывает обусловлено нарастанием ХГЧ в условиях наступившей беременности и клинически является более тяжелой формой.

Факторами риска развития СГЯ являются молодой возраст пациентки, низкий вес, наличие синдрома поликистозных яичников. Считается, что у женщин молодого возраста плотность рецепторов гонадотропинов больше, следовательно, больше и чувствительность к ним. У пациентов к СГЯ с достоверно большей частотой выявляются атопии по сравнению с контрольной группой Возможно, нарушение иммунологических механизмов приводит к развитию гиперчувствительности и воспалительного ответа даже в ответ на неспецифические стимуляторы. Риск развития СГЯ во многом определяется видом программы ЭКО. Риск СГЯ больше при применении агонистов гонадолиберинрилизинг гормона, чем при применении его антагонистов .Еще меньше риск развития СГЯ при применении кломифена цитрата или менопаузального хорионического гонадотропина. Факторами риска СГЯ также является стремительное увеличение уровня эстрадиола в плазме крови (>2500 пг/мл), появление множества фолликулов среднего размера, по данным ультразвукового исследования. Кроме того, если в результате ЭКО наступает беременность, начинается дополнительная выработка эндогенного ХГЧ, что увеличивает риск развития СГЯ.

Рекомендации по профилактике тромбозов у пациенток, включенных в программы ЭКО При планировании ЭКО к выбору профилактики венозных тромбоэмболических осложнений следует подходить индивидуально, взвешивая все факторы риска. Крайне важна профилактика СГЯ, которая подразумевает:
– дифференцированный подход к пациенткам с низким и нормальным/высоким овариальным резервом (определение уровней АМГ и количества антральных фолликулов);
– введение ХГЧ только при приемлемом уровне эстрадиола;
– применение микронизированного прогестерона, а не ХГЧ в лютеиновую фазу;
– применение агонистов гонадотропин-рилизинг факторов;
– более широкая практика применения трансфера криоэмбрионов (особенно у пациенток с тромбофилией);
– профилактика с использованием НМГ (атикоагулянтый и противовоспалительный эффекты) у пациенток с СГЯ в анамнезе, с тромбофилией и многократыми неудачами IVF;
– метформин и миоинозитол при СПКЯ и метаболическом синдроме;
– изучение семейного и личного тромботического анамнеза, СГЯ в анамнезе;
– обследование на тромбофилию пациенток с СГЯ тромбозами в анамнезе;
– снижение риска многоплодной беременности путем трансфера одного эмбриона.

Препаратами выбора для лечения и профилактики тромботических осложнений у пациенток, включенных в программы ЭКО, являются НМГ. НМГ должны назначаться всем пациенткам, находящимся на стационарном лечении по поводу СГЯ. Согласно последним рекомендациям в условиях СГЯ терапия НМГ должна проводиться всем пациенткам в течение минимум 3 мес. после разрешения симптомов и в течение 3 нед., если беременность не наступила .Показания к профилактическому назначению НМГ при планировании программы ЭКО определяются индивидуально в зависимости от результатов оценки факторов риска у пациентки с учетом ее личного и семейного тромботического анамнеза, наличия тромбофилии, приобретенных факторов риска венозных и артериальных тромбозов.Введение НМГ следует начинать с утра в день стимуляции овуляции гонадотропинами. Для сведения к минимуму геморрагических осложнений во время забора яйцеклетки в день процедуры НМГ вводить не следует; инъекции НМГ возобновляют на следующий день. В день переноса эмбриона с утра НМГ не вводится.

При подготовке пациенток с бесплодием, с повторными неудачами ЭКО и тромбофилиями к программе ЭКО, мы проводим дифференцированную противотромботическую профилактику в зависимости от причины тромбофилии и степени ее выраженности, а также гирудотерапию в течение 2-3 мес. до программы ЭКО. В качестве антитромботической терапии мы используем низкомолекулярный гепарин, начиная с фертильного цикла, а именно в процессе стимуляции овуляции. Терапия отменяется за сутки до планируемой пункции и через 12 ч после подсадки эмбрионов возобновляется. У пациенток с АФС параллельно мы назначаем минидозы ацетилсалициловой кислоты – 50-100 мг 1 раз в сут., начиная с фертильного цикла, в зависимости от агрегационной активности тромбоцитов. Обязательно дополнительное назначение фолиевой кислоты (4 мг/сут.), а также витаминов группы В. У пациенток с тяжелой тромбофилией, отягощенным личным и семейным анамнезом по тромбозам, отягощенным акушерским анамнезом мы считаем необходимым применение НМГ на протяжении всей беременности, а не только в течение первого триместра. Начало программы ЭКО у пациенток с тромбофилией как наследственной, так и приобретенной, в условиях выраженной активации системы гемостаза и/или повышенных уровней антифосфолипидных антител мы считаем противопоказанным до проведения адекватной подготовки к беременности с применением антикоагулянтной терапии и нормализации или улучшения показателей системы гемостаза.

Помимо антикоагулянтной терапии в рамках программ вспомогательных репродуктивных технологий патогенетически обосновано применение миоинозитола (витамин В8). Через инозитолзависимые белки миоинозитол участвует в сигнальном каскаде инсулина и других важных сигнальных каскадах, обеспечивающих функциональную активность репродуктивной системы, ЦНС, соединительной ткани и пр. Миоинозитол нормализует взаимодействия в гипоталамо-гипофизарнояичниковой оси, предупреждает избыточные выбросы ЛГ, инсулина, андрогенов, участвует в инозитол-трифосфат и Сазависимой передаче сигнала при развитии трофобласта и плаценты, активирует деление яйцеклетки вплоть до стадии бластоцисты, улучшает качество эмбрионов и увеличивает вероятность имплантации Немаловажно, что применение миоинозитола позволяет снизить дозы ФСГ, а соответственно риск гиперстимуляции яичников и связанных с этим состоянием осложнений. Более того, применение миоинозитола во время беременности, наступившей после ЭКО, снижает риск развития гестационного диабета, в первую очередь, у пациенток с СПКЯ и гиперинсулинемией.Для получения зрелой яйцеклетки при подготовке к ЭКО миоинозитол применяется в дозе 4 г/сут. У пациенток с СПКЯ, гиперинсулнемией и высоким уровнем ЛГ оптимально начинать подготовку за 3 мес. до гормональной стимуляции

Литература:

Бицадзе В.О. Патогенез, принципы диагностики и профилактики осложнений беременности, обусловленных тромбофилией.; 251 с.

Nelson S.M., Greer I.A. The potential role of heparin in assisted conception. Hum. Reprod. Update 623-45.

Avecillas J.F., Falcone T., Arroliga A.C. Ovarian hyperstimulation syndrome. Crit. Care Clin; 20 (4): 679-95.

Дата добавления: 2021-07-19; просмотров: 23; Мы поможем в написании вашей работы!

Поделиться с друзьями:

Мы поможем в написании ваших работ!