Механизм действия антидепрессантов.

⇐ ПредыдущаяСтр 2 из 2

Механизм действия антидепрессантов заключается в повышении активности серотонинергической и норадренергической нейропередачи. ИМАО (ингибиторы моноаминоксидазы) ингибируют МАО - фермент, ответственный за окислительное дезаминирование моноаминов (серотонина, норадреналина, дофамина и др.), поддерживают уровень нейромедиаторов как внутри нейрона, так и вне него. Для этого они угнетают метаболизм (распад) указанных веществ.. ТЦА (трициклические антидеприсанты) угнетают обратный захват моноаминов (преимущественно норадреналина и серотонина). Некоторые препараты избирательно блокируют обратный захват серотонина (СИОЗС) или норадреналина (ребоксетин) препараты угнетают работу ферментов, обеспечивающих обратный захват нейромедиаторов из межсинаптической щели обратно, внутрь нейрона (ингибиторы обратного захвата). То есть эти антидепрессанты действуют на нейромедиаторы там, где они выполняют свою основную функцию – обеспечивают передачу возбуждения между нервными клетками. Соответственно, от их концентрации напрямую зависит общий уровень активности нейрональных сетей. В последние годы появились антидепрессанты, одновременно блокирующие обратный захват серотонина и норадреналина (милнаципран) и селективно воздействующие на определенный подтип постсинаптических серотониновых рецепторов (миртазапин).

Механизмы серотонинергической активности антидепрессантов достаточно разнообразны . Ингибиторы МАО усиливают 5-НТ трансмиссию, угнетая активность моноаминооксидазы. ТЦА и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) блокируют обратный захват серотонина. Миансерин и миртазапин наряду со специфическим для ТЦА и СИОЗС блокированием обратного захвата серотонина пресинаптической мембраной являются выраженными антагонистами пресинаптических α₂-адренорецепторов, тормозящих выделение серотонина пресинаптической мембраной.
С серотонинергическим действием антидепрессантов связывают ослабление депрессивной (ангедонии, циркадно-витальные проявления, пониженное настроение) и обсессивно-фобической симптоматик, усиление контроля за импульсивно-компульсивными действиями, подавление агрессивного и аутоагрессивного (суицидального) поведения, ослабление болевого синдрома (антиноцицептивное действие).
Сильное влияние на 5-НТ-трансмиссию оказывают кломипрамин, имипрамин, циталопрам, пароксетин, флувоксамин, сертралин, венлафаксин, милнаципран; слабое – амоксапин, миансерин, бупропион, миртазапин. Совершенно особое место в ряду перечисленных препаратов занимает тианептин – препарат с центральным антисеротонинергическим действием. Препарат уменьшает содержание серотонина в межсинаптической щели, но, тем не менее, обладает значительной тимоаналептической активностью. Сам факт существования тианептина ставит под сомнение серотониновую концепцию, по меньшей мере, в классическом виде.
Влияние на 5-НТ-трансмиссию является определяющим в фармакологическом действии далеко не для всех антидепрессантов. Венлафаксин, милнаципран и дулоксетин, известные как ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН), в разной степени усиливают трансмиссию 5-НТ и NА.
Норадренергическое действие антидепрессантов у больных с депрессиями и тревожно-фобическими расстройствами связывают с ослаблением психомоторной заторможенности, апатии, астении, улучшением концентрационной функции внимания, а также с развитием тремора, гипертензивного эффекта, тахикардии и сексуальных нарушений у мужчин.
Сильное влияние на трансмиссию NА оказывают дезипрамин, нортриптилин, амитриптилин, кломипрамин, доксепинимипрамин, пароксетин, венлафаксин, милнаципран, ребоксетин, мапротилин; слабое – циталопрам, миртазапин.
Ряд антидепрессантов, например дезипрамин, мапротилин и ребоксетин, первично влияет не на 5-НТ, а на NA-трансмиссию. Эти препараты, повышая внеклеточный уровень NА в мозге, опосредованно стимулируют адренергические рецепторы. Если блокада α₂-адренорецепторов ассоциирована с дополнительной тимоаналептической активностью и рядом побочных эффектов, таких как гипотензия, сексуальные нарушения у мужчин, тахикардия, то блокада α₁-адренорецепторов исключительно коррелирует с побочными эффектами препаратов.
В наиболее обобщенном виде рецепторный профиль фармакокинетики антидепрессантов можно представить в виде сводной таблицы, приведенной ниже.
В результате обширных исследований на моделях животных было также установлено, что свойствами антидепрессантов обладают и препараты, механизм действия которых не связан с модификацией моноаминергической трансмиссии: например, влияющие на нейрокининовые рецепторы (NK₁) субстанции Р, рецепторы γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) или глутаматные рецепторы (iGluR).
Поскольку антидепрессанты с приведенными механизмами действия обладают самостоятельной тимоаналептической активностью, можно сделать вывод, что депрессия не всегда обусловлена нарушениями моноаминергической, в том числе серотонинергической трансмиссии.
По данным последних исследований, даже тогда, когда антидепрессант прямо не блокирует обратный захват серотонина, возникающие при его действии изменения трансмиссии норадреналина или дофамина могут вызывать реципрокные изменения серотониновой передачи. Например, ингибиторы обратного захвата норадреналина (ИОЗН) повышают импульсацию в серотонинергических нейронах и усиливают выделение серотонина в мозге крыс в результате возбуждения α₁-адренергических рецепторов этих нейронов. При длительном введении блокаторов NK₁-рецепторов происходит десенситизация пресинаптических 5-НТ_1А-ауторецепторов в дорзальном ядре шва, что вызывает выраженное увеличение выделения серотонина в переднем мозге крыс.
Реципрокные взаимоотношения между нейротрансмиссией 5-НТ и NA, вероятно, играют ключевую роль в механизмах действия антидепрессантов. Действительно, ИОЗН повышают не только уровень внеклеточного норадреналина, но и серотонина в отделах переднего мозга грызунов. При этом большинство норадренергических препаратов оказывается неактивным при введении мышам, у которых не синтезируется норадреналин вследствие блокады гена, кодирующего допамин-β-гидроксилазу.
Взаимодействие серотонина и норадреналина с третьим основным нейротрансмиттером мозга – дофамином является хорошо известным фактом. Естественно предположить, что антидепрессанты, влияя на 5-НТ- и NA-трансмиссию, должны также влиять и на DA-передачу. В англоязычной литературе накапливается все большее количество данных о том, что общим свойством антидепрессантов является стимуляция DA-трансмиссии путем увеличения экспрессии D₂-рецепторов и/или выделения дофамина в кортико-лимбических областях мозга (прежде всего, префронтальной коре). Такое фармакологическое действие антидепрессантов ослабляет выраженность одного из главных симптомов депрессии – ангедонии.
Поскольку дофамин играет важную роль в механизмах системы мотивации и удовольствия, усиление DA-трансмиссии вносит существенный вклад в терапевтический эффект антидепрессантов разных классов. Этот тезис подтверждается полученными на экспериментальных моделях животных данными о том, что блокада D₁- и/или D₂-рецепторов SCH23390 и/или сульпиридом, ингибирует тимоаналептическую активность антидепрессантов.
В своем отчете S. Kapur и J.J. Mann (1992) приводят основные доказательства роли нарушений дофаминовой трансмиссии в развитии депрессивных расстройств:
• низкий уровень гомованилиновой кислоты в спинномозговой жидкости у некоторых пациентов с депрессивными расстройствами;
• повышенная частота депрессивных расстройств при болезни Паркинсона, а также у больных, принимающих препараты, истощающие запасы дофамина или его антагонисты;
• антидепрессивный эффект препаратов, которые усиливают выделение дофамина;
• способность различных классов антидепрессантов и электросудорожной терапии вызывать у лабораторных животных повышение нейротрансмиссии дофамина.
Можно считать доказанным, что независимо от того, влияют ли антидепрессанты первоначально на обмен одного вида моноаминов (СИОЗС – действуют селективно на трансмиссию серотонина, ИОЗН – норадреналина) или, подобно ИОЗСН, действуют сбалансировано на трансмиссию серотонина и норадреналина благодаря реципрокному взаимодействию синаптических систем, они, в конечном счете, активируют передачу DA в коре головного мозга. Наиболее сильное влияние на DA-трансмиссию оказывает велбутрин (ингибитор обратного захвата дофамина), менее сильное – сертралин, флуоксетин, амитриптилин, кломипрамин, нортриптилин, амоксапин, бупропион; слабое – доксепин, дезипрамин, имипрамин, мапротилин, венлафаксин, милнаципран, циталопрам, параксетин, тразадон, нефазадон, миртазапин.
Приведенные выше данные являются подтверждением того, что лечение депрессий не может сводиться только к повышению уровня трансмиссии моноаминов. Установлено, что некоторые депрессии являются результатом нарушений в системе вторичных мессенджеров: появления помех между основными системами внутриклеточного преобразования информации аденилатциклазой и системой фосфолипазы С, снижения активности циклических монофосфатов, опосредующих клеточную реакцию, повышения активности инозитолтрифосфата, диацидглицерола.
Аффективные и поведенческие расстройства нередко связывают непосредственно с гиперкортизолемией. Кортизол связывается с рецепторами клеточных ядер, активирует транскрипционный механизм, модифицирует протекание большинства поведенческих, когнитивных, гомеостатических процессов: сна, аппетита, либидо, мотивационной сферы, концентрационной функции внимания, памяти. Количество глюкокортикоидов в гиппокампе зависит от того, как протекали первые три недели жизни ребенка: от уровня удовлетворения насущных потребностей, дефицита чувства материнской заботы и безопасности. Доказана также роль эмоциональной депривации, детской травмы, например, сексуальных домогательств у девочек, патологических родов.
Интересны данные о возможной модификации антидепрессантами нейрогенеза в субгранулярной зоне гиппокампа. Установлено, что при депрессии может наблюдаться дисбаланс между холинергической и норадренергической системами мозга. Резидуальные когнитивные нарушения после депрессии в подростковом возрасте коррелируют с повышенным риском ее повторных эпизодов. Деменции при болезни Альцгеймера часто манифестируют с адинамических и апатических депрессий.
Известно, что проводящие пути центральной холинергической системы исходят в основном из базальных ядер мозга. Относительное повышение активности этой системы, по сравнению с норадренергической, может играть существенную роль в формировании депрессии. После курса электросудорожной терапии у больных с депрессией наблюдается уменьшение уровня содержания ацетилхолина, повышение активности холинацетилтрансферазы в тканях мозга, и формируется характерная для усиления холинергической нейротрансмиссии электроэнцефалографическая картина с замедлением ритмики.
Длительная селективная стимуляция серотониновой трансмиссии может приводить к снижению плотности мускариновых рецепторов в гиппокампе и формированию когнитивного дефицита.
В настоящее время результаты этих плодотворных исследований стали основой для разработок новых более эффективных и хорошо переносимых больными антидепрессантов.
Благодаря новым успехам в изучении патофизиологии депрессии было установлено, что депрессивные расстройства часто сопровождаются десинхронизацией внутренних циркадных ритмов. Это привело к предположению о том, что нормализация циркадных ритмов может стать новым подходом к лечению депрессий.
Различные авторы неоднократно описывали циркадные колебания температуры тела, уровня гормонов в крови, других биологических показателей, а также их дезорганизацию по фазе, периоду и амплитуде у больных депрессиями. Были высказаны предположения о причинно-следственных соотношениях между дезорганизацией циркадных ритмов и депрессией.
Среди связанных с депрессией нарушений циркадных ритмов, которые полностью не редуцируются на фоне терапии антидепрессантами и влияют на моноаминергические системы, особое внимание привлекают нарушения ритма сна – бодрствования. Для депрессии характерно удлинение периода засыпания, укорочение первой фазы быстрого сна (REM-фазы), фрагментированный сон и ранние пробуждения. При лечении антидепрессантами больные нередко продолжают жаловаться на бессонницу, дневную сонливость, отсутствие чувства отдыха после сна.
Поскольку мелатонин, как известно, является нейрогормоном, играющим ключевую роль в синхронизциии биологических ритмов, логично исследовать изменения его секреции у больных депрессией. Оказалось, что у больных депрессией отмечаются сдвиги фаз и изменения амплитуды концентрации мелатонина. Эти данные свидетельствуют, что дефицит мелатониновой рецепции может быть причиной развития депрессии. Применение люкстерапии (лечения ярким светом) и депривации сна подтвердили эффективность модуляции мелотаниновой рецепции при лечении депрессий, рефрактерных к традиционным антидепрессантам. Однако, до настоящего момента отсутствуют клинические доказательства эффективности мелатонина при лечении депрессивных расстройств.
С учетом полученных данных обоснованным видится создание препарата, который бы легко преодолевал гематоэнцефалический барьер, имитировал действие мелатонина и обладал антидепрессивными свойствами.
Такой препарат был синтезирован – это агомелатин (S20098; N[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида). Исследования влияния нового препарата на нейротрансмиссию моноаминов вступают в противоречие с классическими представлениями о патогенезе депрессий и желательном рецепторном профиле антидепрессантов (таблица). Показано, что агомелатин является высокоаффинным агонистом МТ₁ и МТ₂ рецепторов (Ki = 0,10 и 0,12 нМ соответственно) и антагонистом 5-НТ_2С-рецепторов (Ki = 710 нМ). Блокада 5-НТ_2С-рецепторов способствует потенцированию клинического действия препарата и снижению выраженности и риска развития ряда побочных эффектов. В отличие от мелатонина, который не оказывает влияния на DA- и NA-нейротрансмиссию мелитор (агомелатин) избирательно увеличивает секрецию дофамина и норадреналина во фронтальной коре головного мозга крыс.

Противопоказания

Индивидуальная непереносимость, психомоторное возбуждение, судорожные припадки, острые случаи спутанности сознания, заболевания печени и почек в стадии декомпенсации, стойкая артериальная гипотензия, нарушения кровообращения, беременность, тиреотоксикоз.

Противопоказания к приёму ТЦА и гетероциклических антидепрессантов: острый и восстановительный период перенесённого инфаркта миокарда, декомпенсированные пороки сердца, нарушения проводимости сердечной мышцы, гипертоническая болезнь 3 степени, заболевания крови, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, закрытоугольная глаукома, гипертрофия предстательной железы, атония мочевого пузыря, пилоростеноз, паралитическая непроходимость кишечника, рефлюкс-эзофагит, эпилепсия, грудное вскармливание, детский возраст до 12 лет, маниакальная фаза. Пациентам, страдающим деменцией, нежелательно назначать антидепрессанты с сильным антихолинергическим действием (ТЦА) из-за риска усиления когнитивных нарушений, а в случае, если всё же необходимо применять препараты данной группы, назначать их лишь в низких дозах. ТЦА также противопоказаны при наличии делирия в анамнезе.

Противопоказания к приёму избирательных ИМАО: грудное вскармливание, детский возраст, совместное применение с селегилином, феохромоцитома.

Противопоказания к приёму СИОЗС: психотическая депрессия, грудное вскармливание, отравление психотропными средствами, алкоголем.

Побочные эффекты

Как известно, серотонин влияет не только на настроение и поведение, но и контролирует ряд периферических функций, например, желудочно-кишечного тракта. Повышение внеклеточной концентрации серотонина неизбежно приводит к функциональным нарушениям желудочно-кишечного тракта. Тошнота и другие диспепсические нарушения в начале терапии эсциталопрамом и другими СИОЗС связаны со стимуляцией 5-НТ3-рецепторов желудочно-кишечного тракта. Со стимуляцией этих рецепторов связаны и особенно значимые для клинической практики более или менее выраженные сексуальные нарушения (снижение либидо, аноргазмия, задержка эякуляции). При длительном лечении СИОЗС происходит снижение содержания серотонина в тромбоцитах, в результате чего повышается риск возникновения кровотечений.
При лечении высокими дозами препаратов, увеличивающих содержание серотонина, или быстром наращивании доз отмечаются и другие побочные эффекты: бессонница, сонливость, головокружение, акатазия, может развиться «серотониновый синдром», характеризующийся раздражительностью, судорожными подергиваниями мышц, гиперрефлексией, профузным потоотделением, ознобом, тремором, поносом, нарушениями координации движений, лихорадкой .
Следует отметить, что частота возникновения и выраженность побочных эффектов различны у разных антидепрессантов, поскольку эти препараты, помимо влияния на основные точки приложения, транспортеры серотонина и норадреналина, взаимодействуют (каждый препарат по-разному) с другими молекулярными структурами, в частности с рецепторами постсинаптической мембраны.
В странах Европейского Союза и США TЦА больше не используются как антидепрессанты первой линии в связи с тяжелыми побочными эффектами, обусловленными блокадой гистаминовых, мускариновых и α₁-адренорецепторов .
Побочные эффекты вследствие блокады Н₁-рецепторов, например, у доксепина, амитриптилина, имипрамина и кломипрамина проявляются в виде выраженного седативного действия, существенного увеличения массы тела. Нарушение остроты зрения, обострение закрытоугольной глаукомы, сухость во рту, синусная тахикардия, запоры, задержка мочи и нарушения памяти являются следствием блокады мускариновых рецепторов. Перечисленные выше ТЦА обладают высоким аффинитетом к мускариновым и гистаминовым рецепторам (Ki = 10-80 нМ) . Блокада α₁-адренорецепторов, которая возникает при приеме доксепина, нефазодона, амитриптилина и кломипрамина, является причиной ортостатической гипотензии, головокружений и рефлекторной тахикардии.
Хотя антидепрессанты последней генерации (СИОЗС, ИОЗСН) в значительной степени лишены побочных эффектов ТЦА, многие из них взаимодействуют с рецепторами постсинаптической мембраны, вызывающими эти реакции. В некоторых случаях это может быть клинически полезным. Например, блокада мускариновых рецепторов при лечении пароксетином повышает риск возникновения запоров, но уменьшает выраженность диспепсических нарушений, свойственных ингибиторам обратного захвата серотонина. Этим, по меньшей мере, частично можно объяснить лучшую, по сравнению с TЦА, переносимость больными с патологией желудочно-кишечного тракта терапии пароксетином. Другой пример относится к сертралину, способность которого стимулировать вследствие влияния серотонина выделения пролактина компенсируется торможением его выделения дофамином вследствие ингибирования его обратного захвата. Такое двойное действие оказывается благотворным для больных, поскольку повышение секреции пролактина может вызывать галакторею, менструальные нарушения и сексуальные расстройства (импотенцию у мужчин).
В рецепторном профиле действия миртазапина особенно значимой является блокада 5-НТ_2С-рецепторов.
Таким образом, как мы видим, обширные исследования механизмов действия используемых в настоящее время антидепрессантов четко показали их влияние на моноаминергическую передачу. Однако существенные клинические ограничения эффективности этих препаратов дали основание считать, что моноаминовая гипотеза патогенеза депрессии слишком узкая, а этиологию этого заболевания нельзя просто свести к нарушениям метаболизма какого-либо одного амина. Подтверждением этого служит также тот факт, что для достижения выраженного клинического улучшения у больных с депрессией все имеющиеся в настоящее время антидепрессанты (ингибиторы МАО, ТЦА, СИОЗС, ИОЗСН, другие препараты, например, миртазапин) следует принимать, как минимум, от 2 до 4 недель. Обширными исследованиями на экспериментальных моделях было показано, что только за этот период возникают адаптивные изменения – сенсибилизация различных типов рецепторов, что еще раз подтверждает однобокость теории дефицита моноаминов при депрессии. Необходимость более эффективных и более быстродействующих антидепрессантов стимулировала проведение исследований патофизиологических механизмов депрессии и создание новых потенциально эффективных антидепрессантов.

Заключение

В данный момент неизвестна точная причина депрессии, но есть ряд возможных причин, таких как наследственность, психосоциальные факторы, изменение уровня нейромедиаторов, нарушение нейроэндокринных функций.

До сих пор не существует абсолютного и общепринятого ответа на вопрос, — как и почему действуют антидепрессанты. И, что еще важнее, почему они часто не действуют. И почему настолько индивидуальны реакции и на первый взгляд одинаковые по механизму препараты могут подействовать, а могут и не подействовать. Мы постоянно сужаем круг, и каждый раз, когда кажется, что ответ найден, — он снова ускользает. Сегодня мы знаем больше, чем вчера, а вчера знали больше, чем позавчера. И все равно до окончательного решения еще очень далеко.

Список литературы

1. Авруцкий Г.Я. Неотложная помощь в психиатрии. — М.: Медицина, 1979. — 191 с.

2. Бурназян Г.А. Психофармакотерапия. — Ереван: Айастан, 1985. — 344 с.

3. Бажин А.А. Применение психотропных препаратов в психиатрии и наркологии. 2-е изд., испр. и доп . — СПб.: Знание, ИВЭСЭП, 2004. — 64 с.

4. Виттхен Г.-У. Энциклопедия психического здоровья / Пер. с нем. И.Я. Сапожниковой, Э.Л. Гушанского. — Москва: Алетейа, 2006. — 552 с. — (Гуманистическая психиатрия). — ISBN 5-89321-124-3.

5. Джордж Арана, Джеральд Розенбаум. Фармакотерапия психических расстройств. Пер. с англ. — М.: Издательство «Бином», 2004. — 416 с.

6. Каплан Г.И. Сэдок Б. Дж. Клиническая психиатрия. В 2 т. Т. 1. Пер. с англ . — М.: Медицина, 1994. — 672 с.

7. Крылов В.И. Антидепрессанты в общемедицинской практике. Эффективность и безопасность терапии. // Бойцов С.А., Оковитый С.В., Казанцев В.А. и др. ФАРМиндекс-Практик. — СПб.: 2003

8. Клиническая психиатрия: [Учеб. пособие]: Пер. с англ., перераб. и доп / Х.И. Каплан, Б.Дж. Садок; Ред. и авт. доп. Ю.А. Александровский, А.С. Аведисова, Л.М. Барденштейн и др.; Гл. ред.: Т.Б. Дмитриева. — Москва : ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1998. — 505 с. — ISBN 5-88816-010-5. Оригинал: Pocket Handbook of Clinical Psychiatry / Harold I Kaplan, Benjamin J Sadock. — Baltimore: Williams & Wilkins, 1990. — ISBN 0-683-04583-0.

9. Кукес В.Г. Клиническая фармакология. — 3-е. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006.

10. Маркова И.В., Михайлов И.Б., Неженцев М.В. Фармакология. — 2-ое. — СПб.: Фолиант, 2001.

11. Мосолов С.Н. Основы психофармакотерапии М.: Восток, 1996. — 288 с.

12. Машковский М.Д. Глава I. Лекарственные средства, действующие преимущественно на центральную нервную систему // Лекарственные средства: В 2-х томах. — 11-е изд. — М.: Медицина, 1988. — Т.

13. Малин Д. И., Медведев В. М. Побочное действие антидепрессантов // Психиатрия и психофармакотерапия. — М.: Media Medica, 2002. — Т. 4. — № 5.

14. Пужинский С. Фармакотерапия депрессивных состояний // Под ред. Смулевича А.Б. Депрессия и коморбидные расстройства. — М.: 1997.

15. Попов Ю.В. Современные подходы к фармакотерапии острых психозов // Обозрение психиатрии и мед. психол. им. В.М. Бехтерева. — 2000. —№1. — С. 54-58 с.

16. Руководство по психиатрии / Под ред. А.В. Снежковского. — М.: Медицина ,1983. — Т.1. — 480 с.; Т.2. — 544 с.

17. Руководство по психиатрии / Под ред. Г.В. Морозова. — М.: Медицина, 1988. — Т.2. — 640 с.

18. Смулевич А.Б. Антидепрессанты в общемедицинской практике. // НЦПЗ РАМН Consilium Medicum. — М.: Медиа Медика, 2002. — Т. 4. — № 5.

19. Смулевич А.Б. Основные принципы лечения депрессии. — М.: Восток, 1998. — 168 с.

20. Спивак Л.И., Райский В.А., Виленский Б.С. Осложнения психофармакологической терапии. — Л.: Медицина, 1988. — 168 с.

21. Ушаков Г.К. Пограничные нервно-психические расстройства. — М.: Медицина, 1978. — 400 с.

22. Харкевич Д.А. Фармакология - bestmedbook.com:8190/WWW/farm/Xarkevich_D.A._Farmakologiya_(9e_izd.,_GE'OTAR-Media,2006)(ru)(ISBN_5970402648)(749s).djvu. — 9-е. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. — С. 237. — 749 с. — ISBN 5-9704-0264-8

23. Andrews PW, Thomson JA Jr, Amstadter A, Neale MC.Primum non nocere: an evolutionary analysis of whether antidepressants do more harm than good // Front Psychol. — 2012 Apr 24. — Т. 3, № 117. — doi:10.3389/fpsyg.2012.00117. — PMID 22536191.

24. Duman E.N., Kesim M., Kadioglu M., Yaris E., Kalyoncu N.I., Erciyes N. Possible involvement of opioidergic and serotonergic mechanisms in antinociceptive effect of paroxetine in acute pain // J. Pharmacol. Sci. : journal. — 2004. — February (vol. 94, no. 2). — P. 161—165. — PMID 14978354.

25. Weiden P. J., Aquila R., Datheim L., et al. Switching antipsychotic medication // J. Clin. Psychiatry. — 1997. — Vol. 58. Suppl. 10. — P. 63-72.

Дата добавления: 2021-07-19; просмотров: 33; Мы поможем в написании вашей работы!

Поделиться с друзьями:

⇐ Предыдущая 12

Мы поможем в написании ваших работ!