Опухоли доброкачественные и злокачественные
Клетки организма объединены в ткани, число клеток в каждой из которых более или менее постоянно. Естественная убыль клеток возмещается за счет молодой ткани, содержащей низкоспециализированные, делящиеся клетки, темп созревания которых определяется потерей зрелых, функционирующих клеток, что, в свою очередь, контролируется ростовыми факторами. Если баланс убыль - пополнение по каким-либо причинам нарушается в пользу пополнения, то возникает избыточная масса клеток и в том месте, где этот баланс нарушен, образуется опухоль. Опухоль может возникнуть и постепенно исчезнуть, может длительное время увеличиваться, но не этЪ определяет ее доброкачественный или злокачественный характер. Доброкачественная опухоль, как правило, не покидает пределы ткани того органа, в котором она развилась, и не внедряется в соседние органы. Доброкачественные опухоли протекают благоприятно, а их осложнения всегда связаны с локализацией: так, доброкачественные опухоли мозга могут привести к нарушению оттока цереброспинальной жидкости и гидроцефалии, пищевода - к его непроходимости и, как следствие, к голоданию и кахексии. Доброкачественные опухоли могут осложниться кровотечением; пере-крут доброкачественной опухоли может привес-
367
ти к ее некрозу и перитониту; такие доброкачественные новообразования, как полипы желудка, множественный полипоз тоетой кишки, могут малигнизироваться. После хирургического удаления доброкачественной опухоли она прекращает свое существование.
|
|
Главный признак злокачественной опухоли - это выход за пределы данной ткани (инфильтрирующий рост, инвазия). В период бурного роста злокачественной опухоли появляются незрелые клетки, характеризующиеся тканевым и клеточным атипизмом. Клетки злокачественной опухоли могут отрываться от основного очага и распространяться по организму лим-фо- и гематогенным путем, оседая в отдаленных органах и образуя там вторичные очаги опухолевого роста (метастазы). Для злокачественных опухолей часто характерно рецидивирование опухолевого процесса: 1) в виде локального появления опухоли (на месте оставшихся невидимых глазом хирурга микрометастазов) после хирургического ее удаления в различные сроки после операции; 2) в виде отдаленных метастазов (в легкие, головной мозг, печень, кости). Разные опухоли имеют свои особенности мета-стазирования. Так, рак предстательной и молочной желез часто метастазирует в кости, и это может быть одним из клинических проявлений впервые выявленного опухолевого процесса. Метастазы при раке легкого чаще выявляются в регионарных лимфатических узлах, по плевре, в головном мозге. Рак толстой кишки метастазирует в печень.
|
|
Одним из свойств злокачественных опухолей является автономность в неограниченном ее росте, опухоль не чувствует объема той ткани, к которой принадлежит. Растущую опухоль можно пересадить другому животному и получить перевиваемую опухоль, которая будет неограниченно расти столько, сколько ее будут перевивать (это их свойство широко используется для моделирования опухолей в эксперименте; обычно такие работы выполняются на бестимусных, лишенных волосяного покрова мышах или крысах).
Таким образом, к опухоли вполне применимо крылатое латинское выражение «все свое несу с собой», т.е. причина роста опухоли заключена в ней самой. Автономность злокачественной опухоли проявляется также в независимости от окружающих тканей, которые останавливают рост
соседних, если те выходят за границы своей территории. Злокачественные опухоли, как правило, не чувствуют этих влияний, они склонны к инвазии, метастазированию и росту в чужом микроокружении. Для опухолевой ткани характерно неограниченное деление так называемых иммортализованных («бессмертных») клеток, тогда как нормальные клетки способны делиться только определенное число раз («барьер Хей-флика»).
|
|
Очень важным признаком злокачественной опухоли является ее моноклональность, т.е. вначале опухоль - это клон клеток, возникший из одной трансформированной в опухоль клетки. В процессе опухолевого роста возникают мутации, которые порождают вторичные клоны, создающие генетическую разнородность внутри опухоли. Накопление в опухоли мутаций, ведущее к расширяющемуся разнообразию клонов, создает богатый материал для отбора наиболее быстро размножающихся и наиболее автономных клеток, к непрерывной эволюции опухоли в сторону все более агрессивной и неконтролируемой ткани. Вместе с тем опухоль всегда несет печать той ткани, из которой она возникла, что позволяет точно определить, где и из чего она возникла и к какому лечению будет чувствительна. Злокачественные опухоли в запущенных стадиях опухолевого процесса имеют неблагоприятный прогноз. Рост злокачественной опухоли и ее метастазов вызывает деструктивные повреждения окружающих тканей, эрозивные кровотечения, воспаление, переломы костей, функциональную недостаточность пораженного органа (множественные метастазы в легкие, печень), кахексию, паранеопластические синдромы, иногда угрожающие жизни.
|
|
Промежуточное положение между доброкачественными и злокачественными опухолями занимают так называемые местнодеструирующие опухоли (десмоид, пузырный занос), которые характеризуются инфильтрирующим ростом, но не метастазируют.
12.3.3. Этиология опухолей
Перелом в изучении этиологии развития опухолевых болезней произошел благодаря возникновению представлений о молекулярных основах наследственности, механизмах биосинтеза и функции белковых молекул, выяснению роли
368
Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ
иммунной системы в противоопухолевой защите, гормонов - в канцерогенезе. Установлено, что причиной опухоли могут быть разнообразные факторы - химические, физические и биологические, которые, как правило, вызывают изменения генетического аппарата клетки (обладают мутагенной активностью), способствуют трансформации фенотипа. Эти изменения передаются по наследству от материнской к дочерним клеткам при размножении. Комитет экспертов ВОЗ в 1979 г. дал четкое определение понятия «канцероген»: «Канцерогеном (физическим, химическим, вирусным) называют агент, способный вызывать или ускорять развитие новообразования, независимо от механизма (или механизмов) его действия или степени специфичности его эффекта. Канцероген - это агент, который в силу своих физических или химических свойств может вызвать необратимое изменение или повреждение в тех частях генетического аппарата, которые осуществляют гомеостатичес-кий контроль над соматическими клетками».
Физические онкогенные факторы. Среди них наибольшее значение имеют различные виды ионизирующей радиации (рентгеновские, у-лучи, элементарные частицы атома - протоны, нейтроны, а-, (3-частицы и др.), ультрафиолетовое излучение, а также длительное термическое воздействие и механические травмы тканей.
/. Ионизирующее излучение. Еще в средние века среди рудокопов Саксонии и Чехии отмечались случаи загадочной болезни типа «горной чахотки», и только в 1897 г. было установлено, что у шахтеров развивался рак легких. Как выяснилось позднее, руда на этих шахтах была богата радиоактивными веществами, и именно в ней Мария и Пьер Кюри обнаружили радий и полоний. В настоящее время считают, что развитие опухолей легких у шахтеров было связано с действием радия и радона. В литературе имеются сообщения о развитии опухолей легких у работников радиевых лабораторий.
Канцерогенный эффект ионизирующей радиации стал известен уже спустя 7 лет после открытия рентгеновских лучей. В 1902 г. был описан первый случай кожного «рентгеновского» рака у человека, а в 1911 г. появилось первое сообщение о лейкозах у рентгенологов. В 1922 г. опубликованы данные о возникновении сарком костей после рентгенотерапии больных костным туберкулезом. Трагедией обернулось ши-
Глава 12 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТКАНЕВОГО РОСТА
рокое использование в 30-40-х годах в качестве контрастирующего средства для рентгенодиагностики торотраста (диоксида тория), являющегося источником а-, Р- и у-излучения. Препарат вводили 50 000 пациентов, и у большинства из них впоследствии развились карциномы печени, почек, легких, саркомы верхнечелюстной полости. Не менее трагические отдаленные последствия действия ионизирующей радиации наблюдали после взрывов атомных бомб в Хиросиме и Нагасаки: среди облученного населения уже спустя 5-7 лет участились случаи заболевания лейкозом, раком легких, щитовидной и молочной желез. Этиологическая роль радиации подтверждается зависимостью частоты заболеваемости от дозы, которая изменялась по мере удаления от эпицентра поражения.
Повышенной чувствительностью к действию ионизирующей радиации обладает организм плода и ребенка в первые месяцы постнатального развития. В 1950 г. появились первые сообщения о развитии опухолей щитовидной железы и лейкозов у детей, подвергавшихся в раннем детском возрасте облучению органов шеи. Вместе с тем, несмотря на абсолютную доказанность бла-стомогенного действия ионизирующей радиации и применяемые меры защиты, опасность воздействия на человека этого вида энергии в настоящее время не только не уменьшается, но, наоборот, возрастает. Увеличивается доля населения, занятого в атомной индустрии, все больше людей подвергаются воздействию ионизирующего излучения с диагностическими и лечебными целями. Но едва ли не большему риску, чем пациенты, подвергаются медицинские работники. Так, у рентгенологов смертность от лейкозов в 6-9 раз выше, чем у врачей других специальностей.
Канцерогенный эффект ионизирующей радиации доказан многими экспериментами на животных. Впервые группой русских исследователей во главе с Н.Н. Петровым удалось индуцировать радием опухоли костей у приматов и тем самым доказать опасность высоких доз этого радионуклида для человека.
Ионизирующие агенты, как и химические канцерогены, обладают исключительной поли-тропностью действия. Они вызывают опухоли практически во всех органах и тканях, поглотивших достаточно высокую энергию облучения. При внешнем облучении опухоли возникают, как
369
24 Зига № «2
правило, в пределах облученных тканей (в этом случае чаще развиваются опухоли кожи, костей, легких, щитовидной и молочной желез). При действии радионуклидов опухоли развиваются в очагах депонирования и их локализация зависит от тропности препарата: 90Sr, 89Sr, 140Ва, 45Са вызывают опухоли костей; l44Ce, 140La, H7Pm, 232Th, l98Au - опухоли печени, костей, кроветворной ткани, желудка, толстой кишки. Кроме ионизирующего фактора, в генезе некоторых гормонзависимых опухолей (например, рак молочной железы) могут иметь значение эндокринные дисфункциональные нарушения. Действие некоторых радионуклидов может быть связано с местом их приложения. Так, 144Се при перо-ральном введении вызывает опухоли желудочно-кишечного тракта, при подкожном - саркомы и рак кожи, при введении в трахею - опухоли легких.
Механизм действия ионизирующей радиации до конца не изучен, однако, по мнению большинства исследователей, в основе возникновения опухолей лежат повреждение ДНК свободными радикалами и нарушения ее репарации. Полагают также, что свободные радикалы вызывают активацию вирусов на фоне развивающейся при облучении иммунодепрессии. Кроме того, не исключено, что ионизирующее излучение может вызвать не только различные генные, но и хромосомные мутации.
2. Ультрафиолетовое излучение. Максимальный биологический эффект для ультрафиолетовых лучей (УФЛ) наблюдается при длине волны 280-320 нм. Составляя значительную часть солнечной радиации, УФЛ при длительном интенсивном действии на кожу могут быть причиной развития ее опухолей. Впервые опухоли кожи были индуцированы в эксперименте облучением прямым солнечным светом в 1928 г. У лиц, подвергающихся длительной и интенсивной инсоляции (крестьян, моряков, рыбаков) или проживающих в южных странах, по данным эпидемиологических исследований, частота опухолей кожи значительно выше. Кожа, содержащая большое количество пигмента, более устойчива к онкогенному действию УФЛ.
3. Термическое воздействие и механические травмы органов и тканей. Типичным примером является бытовой рак кожи, связанный с постоянным термическим повреждением тканей.
Возникновение опухолей нередко ассоциируется с предшествующими переломами, огнестрельными ранениями, ожогами, длительным нахождением конкрементов в полых органах (желчном пузыре, мочевом пузыре, лоханке почки). Подобные наблюдения легли в основу гипотезы Р. Вирхова о роли хронического раздражения в генезе опухолей. Противники этой концепции обычно ссылаются на то, что массовые травмы во время мировых войн не сопровождались последующими «эпидемиями» опухолевых заболеваний, а частота возникновения опухолей на месте повреждений невысока и может быть объяснена случайным совпадением. Однако истинную частоту «посттравматических» опухолей оценить трудно, поскольку злокачественная опухоль может возникнуть через десятки лет после повреждения. Ряд исследователей полагают, что само повреждение ткани и вызываемое им воспаление не являются обязательным звеном в цепи событий, ведущих к развитию рака. Роль травмы в большей степени сводится к ее воздействию на канцерогенез, вызываемый эндогенными и экзогенными бластомогенными веществами, причем это воздействие может быть и стимулирующим, и тормозящим.
Для стимуляции канцерогенеза при действии травмы необходимы определенные условия, в частности накопление (депонирование) канцерогена в области повреждения. Кроме того, важным фактором, определяющим влияние травмы, является пролиферация тканей в ответ на повреждение. Пролиферирующие клетки обладают повышенной чувствительностью к канцерогенному действию, особенно когда они находятся в фазе синтеза ДНК. Пролиферация клеток способствует не только неопластической трансформации, но и ускорению образования опухолей из трансформированных клеток. Эффект травмы зависит от интенсивности и продолжительности повреждающего воздействия, однако слишком сильное повреждение приводит к гибели клеток, служащих мишенями для канцерогена, и тормозит возникновение опухолей. Наиболее опасны вызванные повреждением хронические воспалительные процессы, при которых сочетаются факторы, стимулирующие канцерогенез: депонирование канцерогенных веществ; длительная пролиферация клеток с нарушением их дифференцировки; изменение взаимоотношений между эпителием и стромой.
370
Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ
В экспериментах на животных обнаружено, что повреждения могут провоцировать развитие опухолей не в месте травмы, а в других органах. Так, повреждение печени (органа, играющего важную роль в обмене веществ) может усиливать эффект эндогенных бластомогенных веществ. У крыс с экспериментальным циррозом печени, не получавших экзогенных канцерогенов, нарушение метаболизма гормонов приводит к возникновению злокачественных опухолей молочных желез.
Таким образом, взаимосвязь травмы и канцерогенеза остается сложной и неоднозначной. Однако несмотря на это, роль повреждения тканей в генезе рака следует учитывать при формировании групп риска среди лиц с различными бытовыми и промышленными повреждениями.
4. Биологические канцерогенные факторы. В 1910 г. молодому патологу из Рокфеллеровского университета Пейтону Раусу первому удалось привить спонтанную саркому кур с помощью бесклеточного экстракта. Это положило начало изучению так называемых вирусных опухолей и опухолеродных вирусов. В 30-х годах нашего века Р.Е. Шоуп описал вирусную папиллому у диких кроликов. Бесклеточный фильтрат этих папиллом, нанесенный на предварительно поврежденную кожу лабораторных кроликов, вызывал у них образование таких же папиллом. Наиболее изученными среди биологических факторов являются вирусы. К началу 60-х годов Л.А.Зильбер окончательно сформулировал виру-согенетическую концепцию развития опухолевого процесса, согласно которой онкогенный вирус, попадая в клетку, внедряет свой генетический материал в состав хромосомы клетки-хозяина, становясь ее интегральной частью («геном» или «батареей генов») и тем самым индуцируя трансформацию нормальной клетки в опухолевую. В зависимости от химической природы генетического материала онкогенные вирусы подразделяются на ДНК- и РНК-содержащие.
Среди ДНК-содержащих онкогенных вирусов выделяют следующие группы.
Паповавирусы. К ним относятся папиллома-тозные вирусы, которые вызывают доброкачественные новообразования (папилломы) кожи и слизистой оболочки у различных видов животных (мыши, кролики, свиньи, кошки, собаки) и человека; вирусы полиомы SV-40, вызывающие
опухоли у мышей, обезьян, свиней; вакуолизи-рующие вирусы, поражающие кроликов, мышей, лягушек.
Аденовирусы в клетках своих естественных природных хозяев (птицы, собаки, обезьяны, человек) вызывают, как правило, продуктивную инфекцию в форме острых респираторных заболеваний.
Герпесвирусы вызывают злокачественные опухоли у животных и человека: контагиозный лим-фоматоз у кур (болезнь Марека), карциному почек Люкке у лягушек; вирус Эпштейна - Барр определяет возникновение лимфомы Беркитта (рис. 115, вклейка) и рака носоглотки; вирус герпеса беличьих обезьян вызывает лейкоз или ре-тику локлеточную саркому у обезьян; вирусы гепатита В и С вызывают рак печени; инфекция вируса папилломы человека (HVP) приводит к образованию папиллом и развитию рака кожи половых органов.
К вирусам группы оспы относятся вирус Яба (вызывает доброкачественные гистиоцитомы обезьян), вирусы фибромы кроликов, вирус контагиозного моллюска человека.
Воздействие ДНК-содержащих опухолеродных вирусов на клетки естественных природных хозяев не приводит к возникновению злокачественных опухолей, их действие ограничено либо доброкачественными новообразованиями (паповавирусы, вирусы группы оспы), либо продуктивной инфекцией (с цитопатогенным эффектом) в виде тех или иных инфекционных заболеваний (аденовирусы, вирусы герпеса). При этом жизненный цикл вируса завершается полностью образованием полноценных вирионов. Взаимодействие клеток неприродных хозяев с ДНК-со-держащими вирусами иногда приводит к злокачественной трансформации клеток-мишеней (например, при заражении вирусом полиомы SV-40 клеток хомяков, крыс, мышей).
РНК-содержащие онкогенные вирусы (рет-ровирусы, онкорнавирусы). В отличие от ДНК-содержащих вирусов они являются естественными возбудителями большинства злокачественных опухолей у животных. Изучение этих опухолей позволило получить современные представления о молекулярных механизмах клеточной трансформации. В настоящее время из опухолей различных локализаций у животных выделено более 100 видов онкорнавирусов, которые могут
Глава 12 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТКАНЕВОГО РОСТА
371
быть разделены на три группы: 1) вирусы, вызывающие лейкозы; 2) вирусы, вызывающие саркомы; 3) вирусы, вызывающие рак молочных желез.
РНК-содержащие опухолевые вирусы имеют общие свойства: а) в качестве генетического материала содержат одноцепочечную РНК; б) в составе вириона содержат комплекс ферментов обратной транскрипции (необходимых для репродукции своего генома - РНК- и ДНК-зависимых ДНК-полимераз), наличие которого делает возможным переход генетического материала ретровирусов (РНК) в форму, доступную для интеграции с клеточным геномом; в) вирусные частицы созревают в непосредственной связи с мембранными компонентами клетки; г) инфекция онкорнавирусами не приводит к гибели клетки.
Геном ретровирусов включает в себя информацию о четырех генах: gag кодирует синтез внутренних белков вириона, ро-1 - обратную транскриптазу, env - поверхностные гликопро-теиды вирусных частиц, src отвечает за клеточную трансформацию. Цикл репродукции ретро-вирусов состоит из двух фаз. В первой фазе в цитоплазме зараженной клетки на матрице геномной РНК ретровируса, освобожденной из белковой оболочки, с помощью обратной транс-криптазы синтезируется полная ДНК-копия вирусного генома. Затем она удваивается, и окончательный двуспиральный ДНК-продукт, содержащий информацию обо всех генах ретровируса, в виде кольцевой молекулы переносится в ядро клетки, где внедряется в состав клеточной ДНК. Превратившись в часть хромосомы клетки, провирус становится доступным для транскрипции, и на его матрице начинается синтез вирусспецифических мРНК. Во второй фазе в ядре образуются вирусные мРНК - полноразмерные копии вирусного генома, начинаются экспрессия интегрированной провирусной ДНК и созревание новых вирионов.
Канцерогенез, индуцируемый ДНК- и РНК-содержащими вирусами, включает следующие основные этапы: 1) вирус проникает в клетку и закрепляет свой генетический материал в клетке-хозяине путем физической интеграции с клеточной ДНК; 2) начинается экспрессия специфических генов (онкогенов) в составе интегрированного вирусного генома с образованием специфических мРНК и онкобелков, которые ответ-
ственны за превращение нормальной клетки в опухолевую; 3) под влиянием онкобелков клетка утрачивает чувствительность к факторам, регулирующим деление, и по своим фенотипичес-ким признакам (морфологическим, цитогенети-ческим, биохимическим) становится опухолевой. Необходимым условием для индукции опухолей онкогенными вирусами, наряду с физической интеграцией вирусного и клеточного геномов, является наличие и функционирование онкогена и его белкового продукта, что имеет решающее значение для превращения нормальной клетки в опухолевую. Кроме того, вирусиндуциро-ванная мутация может определенное время не проявляться, а активация мутированного гена может произойти под влиянием физических и химических канцерогенов, гормонов, других экзогенных ретровирусов. Следовательно, присутствие онкогена является необходимым условием для инициации опухолевой трансформации клетки онкогенными вирусами. В настоящее время обнаружены онкогены у нескольких десятков ретровирусов и выявлены соответствующие онкобелки, которые являются фосфопроте-инами и относятся к классу протеинкиназ. Признание клеточного происхождения вирусных онкогенов позволяет говорить о единстве вирусного и невирусного канцерогенеза.
5. Химические онкогенные факторы. В 1915 г. японские ученые Ямагива и Ишикава сообщили о том, что индуцировали небольшие опухоли, нанося каменноугольную смолу на кожу ушей кролика, впервые доказав таким образом возможность возникновения новообразования при действии химического вещества. Наиболее распространенной классификацией химических канцерогенных веществ в настоящее время является разделение их на классы в соответствии с химическим строением: 1) полициклические ароматические углеводороды (ПАУ) и гетероциклические соединения; 2) ароматические азосое-динения; 3) ароматические аминосоединения; 4) нитрозосоединения и нитрамины; 5) металлы, металлоиды и неорганические соли. Канцерогенными свойствами могут обладать и другие химические вещества.
Принято выделять антропогенные канцерогены, появление которых в окружающей среде связано с деятельностью человека, и природные, не связанные с производственной или иной деятельностью человека. Химические канцерогены
372
Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ
могут быть также подразделены на три группы в зависимости от характера действия на организм:
1) вещества, вызывающие опухоли преимущественно на месте аппликации (бенз(а)пирен и другие ПАУ);
2) вещества отдаленного, преимущественно селективного действия, индуцирующие опухоли не в месте введения, а избирательно в том или ином органе (2-нафтиламин, бензидин, бутилбу-танолнитрозамин вызывают опухоли мочевого пузыря; п-диметиламиноазобензол индуцирует опухоли печени у животных; винилхлорид вызывает развитие ангиосарком печени у человека);
3) вещества множественного действия, вызывающие опухоли различного морфологического строения в разных органах и тканях (2-ацетила-минофлуорен, 3,3-дихлорбензидин или о-толи-дин индуцируют опухоли молочных, сальных желез, печени и других органов у животных).
Такое разделение канцерогенных агентов условно, поскольку в зависимости от метода введения вещества в организм или вида экспериментального животного локализация опухолей и их морфология могут меняться в зависимости от особенностей метаболизма канцерогенных веществ.
По степени канцерогенной опасности для человека бластомогенные вещества подразделяются на 4 категории. I. Химические вещества, кан-церогенность которых доказана как в опытах на животных, так и данными популяционных эпидемиологических исследований. И. Химические вещества с доказанной сильной канцерогеннос-тью в опытах на нескольких видах животных при различных путях введения. Несмотря на отсутствие данных о канцерогенности для человека, их следует считать потенциально опасными для него и принимать такие же строгие меры профилактики, как и в отношении соединений первой категории. III. Химические вещества со слабой канцерогенной активностью, вызывающие опухоли у животных в 20-30% случаев в поздние сроки опыта, преимущественно к концу жизни. IV. Химические вещества с «сомнительной» канцерогенной активностью. В эту категорию включаются химические соединения, канцерогенная активность которых не всегда четко выявляется в эксперименте.
Более конкретная классификация канцероген-
ных веществ, основанная на анализе эпидемиологических и экспериментальных данных 585 химических веществ, групп соединений или технологических процессов, была разработана Международным агентством по изучению рака (МАИР, 1982). Предложенное в этой классификации подразделение всех изученных на канце-рогенность соединений имеет большое практическое значение, так как позволяет оценить действительную опасность химических веществ для человека и установить приоритетность в проведении профилактических мероприятий.
Наибольшей канцерогенной активностью обладают ПАУ (7,12-диметилбенз(а)антрацен), гетероциклические соединения (9-метил-3,4-бенз-акридин и 4-нитрохинолин-К-оксид), ароматические азосоединения или азокрасители для окраски натуральных и синтетических тканей, для цветной печати в полиграфии, в косметике (моноазобензол, ЬТ,М'-диметил-4-аминоазобензол). Опухоли обычно возникают не на месте введения азокрасителей, а в органах, удаленных от места аппликации (печень, мочевой пузырь). Водорастворимые и серосодержащие азосоединения, как правило, не канцерогенны.
Ароматические аминосоединения (2-нафтиламин, бензидин, 4-аминодифенил) вызывают у животных опухоли различной локализации -мочевого пузыря, подкожной клетчатки, печени, молочных и сальных желез, кишечника. Для канцерогенных соединений характерно наличие одной или двух амино-, а возможно, и нитро-групп, располагающихся в параположениях и присоединенных к ароматическим системам независимо от характера связи между бензольными кольцами при условии достаточно прочного соединения.
Нитрозосоединения и нитрамины (N-метил-нитрозоуретан, метилнитрозомочевина, N-метил-Ы'-нитро-К-нитрозогуанидин) вызывают у животных опухоли, разнообразные по морфологическому строению и локализации. В настоящее время установлена возможность эндогенного синтеза некоторых нитрозосоединений из предшественников - вторичных и третичных аминов, алкил- и ариламидов и нитрозирующих агентов - нитритов, нитратов, окислов азота. Этот процесс осуществляется в желудочно-кишечном тракте человека при поступлении с пищей аминов и нитритов (нитратов). В связи с этим важной задачей является уменьшение содержания
Глава 12 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТКАНЕВОГО РОСТА
373
нитритов и нитратов (используемых в качестве консервантов) в пищевых продуктах.
Металлы, металлоиды, асбест. Известно, что ряд металлов (никель, хром, мышьяк, кобальт, свинец, титан, цинк, железо) обладают канцерогенной активностью и многие из них на месте введения вызывают саркомы различного гистологического строения. Асбест и его разновидности (белый асбест - хризотил, амфибол и его разновидность - голубой асбест - крокидолит) играют значительную роль в возникновении профессионального рака у человека. Установлено, что при длительном контакте у рабочих, занятых добычей и переработкой асбеста, возникают опухоли легкого, желудочно-кишечного тракта, ме-зотелиомы плевры и брюшины. Бластомогенная активность асбеста зависит от размеров волокон: наиболее активны волокна длиной не менее 7-10 мкм и толщиной не более 2-3 мкм.
Природные канцерогены. В настоящее время известно более 20 канцерогенов природного происхождения - продуктов жизнедеятельности высших растений, а также низших растений -плесневых грибов, например род Aspergillus . Aspergillus flavus продуцирует афлатоксины В1, В2 и Gl, G2; A . nodularis и A . versicolor - стериг-матоцистин. Penicillium islandicum продуцирует лютеоскирин, циклохлоротин; P . griseofulvum - гризеофульвин; Strepromyces hepaticus - элай-омицин; Fusarium sporotrichum - фузариотоксин. Канцерогенами также являются продукты жизнедеятельности некоторых видов бактерий -этионин и сафрол (4-аллил-1,2'-метилендиокси-бензол), который содержится в масле (ароматической добавке, получаемой из корицы и мускатного ореха). Действующим началом цикази-на (метилазоксиметанол-Р-Б-глюкозид) является аглюкон метилазоксиметанол, который образуется в кишечнике в результате расщепления его Р-глюкуронидазой. Метилазоксиметанол -активный электрофильный метаболит, метилирующий макромолекулы клетки и вызывающий опухоли кишечника у экспериментальных животных. Кроме того, он обладает трансплацентарным канцерогенным действием и, будучи введенным беременным крысам, вызывает у потомства злокачественные опухоли. Из растений также выделены канцерогены: семейство сложноцветных Senecio содержит алкалоиды, в структуре которых выявлено пирролизидиновое ядро; основным токсическим метаболитом и конечным
канцерогеном является пирроловый эфир. Папоротник-орляк ( Pteridium aquilinum ) при употреблении в пищу вызывает опухоли тонкой кишки и мочевого пузыря.
Полимерные материалы. Введение под кожу экспериментальных животных полиэтилена, поливинилхлорида, капрона, тефлона, лавсана, нейлона, дакрона, полиметилметакрилата вызывает развитие опухолей из окружающей пластинку полимера соединительнотканной капсулы, а именно из внутреннего слоя, состоящего из молодых пролиферирующих фибробластов. Причина развития этих новообразований неизвестна; предложены две гипотезы, объясняющие механизм развития этих опухолей. Согласно «гипотезе трофических повреждений» при имплантации пластинок (из полимеров, стекла, различных металлов - серебра, золота, тантала, платины) и их инкапсуляции нарушаются питание тканей, оксигенация клеток, изоляция их от регулирующих систем организма, что в конечном итоге и приводит к малигнизации. Более правдоподобной и доказательной, по мнению большинства исследователей, является гипотеза Л.М. Шабада, который полагает, что бластомо-генное действие полимеров может быть связано с адсорбцией на их поверхности эндогенных канцерогенных веществ. Подтверждением этой гипотезы являются эксперименты по индукции опухолей измельченной пластмассой с одновременным скармливанием животным триптофана, избыток которого может привести к накоплению конечных канцерогенных продуктов 3-оксиант-раниловой кислоты, адсорбирующейся вокруг пластинки. В литературе описаны единичные случаи развития сарком у людей под влиянием полимерных материалов, однако, учитывая экспериментальные данные, следует тщательно изучать новые полимерные материалы, предназначенные для использования в медицинской практике, на предмет наличия канцерогенных свойств.
Эндогенные канцерогенные вещества. Могут быть причиной развития некоторых видов злокачественных новообразований в особых условиях внутренней среды, при наличии генетических, гормональных и обменных нарушений. Они могут рассматриваться как эндогенные факторы, реализующие бластомогенный потенциал непосредственно или косвенно. Подтверждением этому явились опыты по индукции опухолей
374
Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ
у животных при подкожном введении бензольных экстрактов из ткани печени человека, погибшего от рака желудка. Было изучено действие экстрактов из желчи, легочной ткани, мочи, и во всех случаях, как правило, у животных возникали опухоли. Экстракты, выделенные из органов умерших от неопухолевых заболеваний, были малоактивны или неактивны. Установлено также, что при бластомогенезе в процессе биотрансформации триптофана в организме образуются и накапливаются некоторые промежуточные продукты орто-аминофенольной структуры: 3-оксикинуренин, 3-оксиантранило-вая кислота, 2-амино-З-оксиацетофенон. Все эти метаболиты в незначительных количествах выявляются также в моче здоровых людей, однако при некоторых новообразованиях их количество резко возрастает (например, 3-оксиантраниловой кислоты при опухолях мочевого пузыря). Кроме того, у больных опухолью мочевого пузыря обнаружен извращенный обмен триптофана. В экспериментах, посвященных изучению канцерогенных свойств метаболитов триптофана, наиболее активной оказалась 3-оксиантраниловая кислота, введение которой индуцировало лейкозы и опухоли у животных. Также показано, что введение больших количеств триптофана вызывает развитие дисгормональных опухолей и что некоторые метаболиты циклической аминокислоты тирозина (параоксифенилмолочная и пара-оксифенилпировиноградная кислоты) обладают канцерогенными свойствами и вызывают опухоли легких, печени, мочевого пузыря, матки, яичников, лейкозы. Клинические наблюдения свидетельствуют о повышении содержания пара-оксифенилмолочной кислоты у больных лейкозами и ретикулосаркомами. Все это указывает на то, что эндогенные канцерогенные метаболиты триптофана и тирозина, возможно, ответственны за развитие некоторых «спонтанных» опухолей у человека.
Общие закономерности действия химических канцерогенных веществ. Все химические канцерогенные соединения обладают рядом общих черт действия независимо от их структуры и физико-химических свойств. Прежде всего, для канцерогенов характерен длительный латентный период действия: истинный, или биологический, и клинический латентные периоды. Опухолевая трансформация начинается не сразу после контакта канцерогена с клеткой: вначале канцерогенное вещество подвергается биотрансформации,
в результате образуются канцерогенные метаболиты, которые внедряются в клетку, изменяют ее генетический аппарат, обусловливая малиг-низацию. Биологический латентный период - это время от образования в организме канцерогенного метаболита до начала неконтролируемого роста. Клинический латентный период более длителен и исчисляется от начала контакта с канцерогенным агентом до клинического обнаружения опухоли, причем начало контакта с канцерогеном может быть четко определено, а время клинического обнаружения опухоли -широко варьировать.
Длительность латентного периода может значительно колебаться. Так, при контакте с мышьяком опухоли кожи могут развиться спустя 30-40 лет, профессиональные опухоли мочевого пузыря у рабочих, контактирующих с 2-нафти-ламином или бензидином, - в сроки от 3 до 30 лет. Длительность латентного периода зависит от канцерогенной активности веществ, интенсивности и продолжительности контакта организма с канцерогенным агентом. Канцерогенная активность широко варьирует и зачастую носит условный характер. Проявление онкогенной активности канцерогена зависит от вида животного, его генетических особенностей, пола, возраста, коканцерогенных модифицирующих влияний. Канцерогенная активность вещества определяется скоростью и интенсивностью метаболических превращений и, соответственно, количеством образующихся конечных канцерогенных метаболитов, а также дозой вводимого канцерогена. Кроме того, немаловажное значение могут иметь промоторы канцерогенеза.
Одной из важных особенностей действия канцерогенов считается зависимость доза-время-эффект. Выявлена корреляция между дозой (суммарной и разовой), латентным периодом и частотой возникновения опухолей. При этом чем выше разовая доза, тем короче латентный период и тем выше частота возникновения опухолей. У сильных канцерогенов отмечается более короткий латентный период. Эти взаимоотношения выражаются уравнением J.Jball (1939):
IK = 100 п/Т,
где IK - индекс канцерогенности; п - процент животных с опухолями от числа доживших до обнаружения первичной опухоли; Т - средний латентный период в днях.
Глава 12 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТКАНЕВОГО РОСТА
375
Для большинства химических канцерогенов показано, что конечный эффект зависит не столько от разовой, сколько от суммарной дозы. Разовая доза определяет время, необходимое для индукции опухоли. При дроблении дозы для получения того же самого конечного эффекта необходимо более длительное введение канцерогена, в этих случаях «время восполняет дозу». Зависимость латентного периода от дозы канцерогена выражается формулой H.Druckrey (1957):
dt " = К, где d - суточная доза; t - время воздействия; п -показатель степени, постоянный для каждого канцерогена, колеблется от 1,1 до 6,5; К - постоянная величина.
Данная формула согласуется с мнением многих исследователей о беспороговости действия канцерогенов. Действительно, можно предполагать, что с удлинением латентного периода даже самые малые дозы могут вызвать рак. Следовательно, субпороговых доз не существует, но латентный период в этом случае может быть столь продолжительным, что животное умрет естественной смертью, не дожив до «своего» рака. По мнению ученых, при очень низких уровнях доз могут произойти инактивация канцерогенов, восстановление поврежденных нуклеиновых кислот, элиминация поврежденных клеток. Однако, как правило, действие химических канцерогенов необратимо.
Особенностью действия канцерогенов считается стадийность морфологических изменений, предшествующих развитию рака. Эти стадии включают диффузную неравномерную гиперплазию, очаговые пролифераты, доброкачественные и злокачественные опухоли. Однако не всегда можно проследить все стадии развития опухоли. В некоторых случаях вслед за очаговой пролиферацией, минуя стадию доброкачественной опухоли, может наступить злокачественная трансформация. Более того, в некоторых наблюдениях развивались доброкачественные опухоли, но их последующая малигнизация не происходила. Следует отметить, что при всех вариантах морфогенеза первой стадией процесса являлась пролиферация клеток, приводящая к возникновению гиперплазии. Представление о том, что гиперпластические процессы в тканях могут быть благоприятным фоном для развития опухолей, послужили основой для проведения
экспериментов по комбинации действия воспалительных раздражителей тканей. Однако оказалось, что гиперплазия сама по себе не способствует развитию опухолей и только определенные временные соотношения между действием канцерогенов и агентов, вызывающих гиперплазию, дают коканцерогенный эффект.
Профессиональные опухоли. Особый раздел в онкологии составляют профессиональные опухоли - бластомогенные реакции, возникшие в результате профессиональной деятельности человека, при регулярном и длительном контакте с некоторыми экзогенными химическими или физическими факторами. Эти опухоли по клиническому течению и прогнозу не отличаются от «спонтанных» раков. Особенностью этих опухолей считается выявленная связь с профессиональными вредностями и длительный латентный период до клинического их проявления. Примером таких опухолей могут быть ангиосаркомы печени, развивающиеся через 40 и более лет после работы с винил хлоридом; рак мочевого пузыря - спустя 12-15 лет после контакта с ароматическими аминосоединениями; опухоли легких - через 7-21 год после контакта с асбестом. МАИР выделило несколько десятков химических соединений, сложных продуктов и технологических процессов, представляющих реальную канцерогенную опасность для людей и относящихся к профессиональным вредностям. Риску развития профессионального рака подвержены занятые в производстве и очистке каменноугольных смол, минеральных масел, некоторых ароматических аминосоединений, асбеста, мышьяка, хрома, никеля, некоторых продуктов промежуточного органического синтеза, а также работники мебельных и обувных фабрик, контактирующие с древесной пылью.
Ятрогенный канцерогенез. Связан с применением диагностических процедур и терапевтических воздействий. К лекарствам, канцерогенное действие которых было отмечено давно, относится мышьяк (начало XIX в.), вызывающий рак кожи после применения его препаратов с лечебной целью. Антибиотик хлорамфеникол вызывает острый лейкоз (миелоидного типа). Из алкилирующих препаратов можно упомянуть циклофосфамид, после применения которого зарегистрированы случаи развития лейкозов. Рак мочевого пузыря выявлен у больных, лечившихся хлорнафтизином - производным Р-нафтила-
376
Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ
мина. Индукция фибросарком и опухолей других локализаций отмечена при лечении эпилепсии производными гидантоина (железодекстра-новый комплекс). Опухоли мочеполовых органов отмечены после приема анальгетиков, созданных на основе фенацетина. Зафиксированы случаи опухолей у детей, родившихся от женщин, получавших синэстрол или диэтилстильбестрол. Лечение последним, кроме того, повышает риск развития рака эндометрия и молочной железы. Имеются отдельные сообщения о развитии опухолей после лечения туберкулеза гидразидом изоникотиновой кислоты, а также гризеофуль-вином, тиоурацилом, цикломатом. Как уже было отмечено выше, опухоли у людей могут быть обусловлены воздействием ионизирующего излучения, применяемого в диагностических и терапевтических целях.
Заболеваемость злокачественными опухолями, обусловленная факторами быта. Повышенный риск развития рака достоверно коррелирует с определенными факторами быта. Наиболее типичным примером считается рак легких у курильщиков. Связь рака с курением доказана убедительными эпидемиологическими исследованиями, проводившимися во многих странах. Степень риска возрастает в зависимости от числа выкуренных сигарет, возраста, в котором было начато курение, частоты курения. Чувствительность женского организма к канцерогенному действию сигаретного дыма может быть даже выше, чем мужского. У курильщиков также повышена частота рака полости рта, гортани, пищевода, желчного пузыря, поджелудочной железы (табл. 52).
Сейчас появились убедительные данные о том, что пассивное курение не менее вредно, чем активное. Сигаретный дым представляет собой продукт сложного состава, в котором присутствуют биологически активные соединения и канцерогены (дибензакридины, дибензкарбазол, соединения мышьяка и никеля, радионуклид 210Ро). Полагают, что в табачном дыме содержатся вещества, усиливающие бластомогенный эффект канцерогенов, в частности фенолы. Однако в настоящее время точно еще не установлено, какие именно компоненты табачного дыма усиливают бластомогенный эффект канцерогенов. Курение во время беременности отрицательно влияет на плод.
Роль потребления алкоголя в этиологии и
Таблица 52 Соотношение между смертностью от рака различной локализации у курильщиков и некурящих (по E . Hammond )
Локализация опухоли | Возраст, лет | |
45-64 | 65-79 | |
Некурящие | 1 | 1 |
Курильщики: | ||
рак всех локализаций | 2,14 | 1,76 |
рак легкого | 7,84 | 11,59 |
рак полости рта и глотки | 9,90 | 2,93 |
рак гортани | 6,09 | 8,99 |
рак пищевода | 4,17 | 1,74 |
рак мочевого пузыря | 2,00 | 2,96 |
рак поджелудочной | ||
железы | 2,69 | 2,17 |
рак печени и желчных | ||
путей | 2,84 | 1,34 |
рак почки | 1,42 | 1,57 |
рак желудка | 1,42 | 1,26 |
лейкозы | 1,40 | 1,68 |
патогенезе злокачественных опухолей дискутируется. Полагают, что сам алкоголь не обладает специфической канцерогенной активностью и оказывает в основном модифицирующее кокан-церогенное действие. Вообще же эффект канцерогенных факторов окружающей среды оценить сложно, поскольку бластомогенный процесс связан с рядом причин, и это усложняет разработку программы первичной профилактики рака.
Ожирение и рак. По некоторым данным, ожирение может представлять собой самостоятельный фактор повышенного онкологического риска. При этом опасно не само ожирение, а ассоциированные с ним эндокринно-обменные нарушения. Избыток массы тела может представлять интерес как фактор прогноза. Так, у 50-59-летних женщин, которые страдали ожирением уже в возрасте 20-29 лет, выше риск развития рака молочной железы и эндометрия. Выявлена прямая корреляционная зависимость между риском развития рака молочной и предстательной желез, раком толстой кишки и потреблением насыщенных жирных кислот. По данным некоторых авторов, пища, которая содержит растительные волокна (пектин, целлюлозу), может способствовать уменьшению частоты рака толстой кишки и предстательной железы. Ожирению может способствовать гипокинезия. У спортсменов, которые прекратили интен-
Глава 12 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТКАНЕВОГО РОСТА
377
сивные физические нагрузки, наблюдается тенденция к учащению и более раннему развитию злокачественных новообразований, что объясняется снижением уровня антиатерогенного а-хо-лестерина в крови.
Сахарный диабет и рак. Развитию злокачественных новообразований благоприятствуют снижение толерантности к углеводам и гиперин-сулинемия. Эти нарушения метаболизма могут быть следствием возрастных изменений, стресса, нарушения функции печени, а также развиться под влиянием самой опухоли. Вместе с тем снижение толерантности к углеводам определяется задолго до развития опухолевого процесса. Так, большинство женщин, страдающих онкологическими заболеваниями, имеют в анамнезе роды крупным плодом с массой более 4000 г [Дильман В.М. и соавт., 1990]. Влияние самой глюкозы на развитие опухолевого процесса зависит от стадии развития опухоли. Так, при наличии большой массы опухолевых клеток, когда усилен глюконеогенез, введение глюкозы с инсулином может оказать благоприятное влияние вследствие блокирования глюконеогенеза, подавления липолиза и катаболического расходования белков.
Стресс и рак. Хронический стресс потенцирует опухолевый рост посредством изменения секреции ряда биологически активных веществ и гормонов: катехоламинов, простагландинов, нейромедиаторов, глюкокортикоидов, гормона роста, пролактина. Стрессовая реакция приводит к угнетению важных звеньев противоопухолевого иммунитета - подавлению функции макрофагов и естественных киллеров.
Возрастные и половые различия в развитии опухолей. Имеются различия не только в структуре, но и в частоте выявления онкологических заболеваний у мужчин и женщин. Рак легкого, желудка почти в 2 раза чаще возникает у мужчин, у женщин преобладает рак молочной железы, кожи. Причины этих различий неизвестны, однако существует предположение, что вероятность развития вышеуказанных новообразований зависит от особенностей обмена гормонов и биологически активных веществ, влияющих на пролиферативную активность клеток. Так, пик остеосаркомы отмечен в пубертатный период, когда начинают активно функционировать половые железы; развитие остеосаркомы при этом сопровождается синдромом гиперандроге-
немии [Кушлинский Н.Е., 1986]. Для больных раком молочной железы, яичников, матки, ободочной кишки характерно раннее начало менструаций. Раннее менархе и позднее наступление менопаузы следует относить к факторам риска развития рака молочной железы и матки.
Беременность и рак. В некоторых случаях беременность ухудшает течение опухолевого процесса, что связано с эндокринно-метаболически-ми изменениями, которые происходят в этот период в организме женщины.
Наследственная предрасположенность к раку. Несмотря на генетическую природу всех злокачественных опухолей, далеко не все они являются наследственными заболеваниями, так как в большинстве случаев связаны с соматическими мутациями, не передающимися по наследству. Доля собственно наследственных форм рака среди всех злокачественных опухолей составляет 7%. Передаваться по наследству может ген, вызывающий определенную форму рака (ре-тинобластома, опухоль Вильмса) или повышающий риск заболевания раком (пигментная ксе-родерма, анемия Фанкони, атаксия-телеангиэк-тазия); при полигенном наследовании опухоль возникает при сочетании нескольких наследственных признаков. Механизмы развития рака при наследственных заболеваниях неизвестны, однако полагают, что они связаны с повышением частоты мутаций, трансформирующих нормальный ген в онкоген (альбинизм, заболевания, сопровождающиеся увеличением пула пролифе-рирующих клеток, - множественный полипоз толстой кишки, синдром Гарднера, фиброматоз десен), угнетением процессов ликвидации мутаций на уровне клетки (болезни, связанные с нарушением репарации ДНК, например пигментная ксеродерма, синдром Блума - карликовость с нарушением пигментации кожи, для которого характеры лейкозы, карциномы кишечника и языка), снижением эффективности элиминации трансформированных клеток на уровне организма (прямые наследственные нарушения иммунитета и случаи метаболической иммунодепрес-сии - болезнь Дауна).
12.3.4. Патогенез опухолевого роста (онкогенез)
Опухолевый процесс, подобно другим формам патологии, следует рассматривать как взаимо-
378
Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ
действие патогенных факторов и внутренней среды организма. Поэтому необходимо различать этиологические факторы в развитии рака (вирусный, химический, физический, гормональный канцерогенез) и условия, которые способствуют его развитию. Постоянство внутренней среды в любой системе организма поддерживается механизмом отрицательной обратной связи. Это особенно отчетливо проявляется в регуляции нейроэндокринной системы, клетки которой вырабатывают различные гормоны, регулирующие процессы метаболизма, пролиферации и дифференцировки клеток.
В возникновении опухолевого процесса важное значение имеет возрастная и половая реактивность. С возрастом скорость репарации ДНК снижается и одновременно увеличивается час-гота мутаций и хромосомных аберраций, особенно при наличии сопутствующих заболеваний и состояний, таких как хронический стресс, атеросклероз, гипертоническая болезнь, сахарный диабет. Опухоли чаще развиваются в возрасте старше 50 лет, что объясняется увеличением продолжительности действия (суммирование во времени) внешних онкогенных факторов и снижением противоопухолевой резистентности организма. Кроме того, полагают, что в процессе старения возникают гормональные нарушения, способствующие канцерогенезу, причем это связано, по всей видимости, не с недостатком самих гормонов, а со снижением чувствительности центрального (гипоталамо-гипофизарного) звена к действию соответствующего периферического гормона по механизму отрицательной обратной связи [Дильман В.М. и соавт., 1990]. Поэтому не только введение гормонов с лечебной целью, но и нарушение гормонального гомеостаза, вызванное изменениями в функционировании нейроэндокринной системы, способствует развитию рака. Так, повышение концентрации фоллику-лостимулирующего гормона в крови с возрастом приводит к увеличению частоты возникновения опухолей яичников. Относительное преобладание эстрогенов над прогестероном в период пред-менопаузы способствует развитию рака молочной железы и эндометрия.
Современные концепции онкогенеза связаны с успехами молекулярной биологии и генной инженерии. В процессе опухолевого превращения клетка проходит несколько стадий, приобретая на каждой из них новые свойства. В осно-
ве онкогенеза лежат изменения особых генов: протоонкогенов и/или антионкогенов. В нормальном состоянии эти гены играют ключевую роль в важнейших проявлениях жизнедеятельности клетки, осуществляя позитивный (протоонкоге-ны) или негативный (антионкогены) контроль клеточного деления, регуляцию организации цитоскелета, а также участвуя в механизме программируемого «самоубийства» клетки - апоп-тоза. Однако различные мутации и другие хромосомные нарушения могут привести к усилению или извращению функций протоонкогенов (с превращением их в онкогены) и/или к инактивации функции антионкогенов. Такие изменения в геноме приводят клетку к опухолевой трансформации.
Протоонкогены и онкогены. Протоонкогены - специфические гены нормальных клеток, которые осуществляют позитивный контроль процессов пролиферации и мембранного транспорта. Под влиянием мутаций протоонкогены претерпевают так называемую активацию, что способствует их превращению в онкогены, экспрессия которых вызывает возникновение и прогрессию опухолей. Протоонкоген может превратиться в онкоген при замене в нем даже одного из 5000 нуклеотидов. В настоящее время известно около сотни протоонкогенов. Нарушение функций протоонкогенов вызывает их превращение в онкогены и способствует опухолевой трансформации клетки. Онкогены обозначают соответственно их нахождению: - в вирусе ( v - virus ) или в клетке (с - cellula ), а также по характеру опухоли ( src , sis , туе, erb и т.д.); например, vsrc - вирус саркомы Рауса; с-тус - клеточный онкоген миелоцитарного лейкоза; c - erb - клеточный онкоген эритробластоза; v - sis - вирус саркомы обезьян.
Продуктами протоонкогенов являются белки, которые кодируются протоонкогенами и имеют, как указано выше, различную локализацию в клетке. Белки, кодируемые протоонкогенами src и ras , связаны с клеточной мембраной; erbB или fmc - с плазматической и внутриклеточной мембранами; erbA или mos расположены в цитоплазме; туе, fos , jun или myb - в клеточном ядре; sis секретируется во внешнюю среду. Белки, кодируемые протоонкогенами, непосредственно участвуют в проведении ростстимулирующих сигналов, побуждающих клетку к делению, от поверхности клетки в ядро. В литературе доста-
Глава 12 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТКАНЕВОГО РОСТА
379
точно подробно описана цепь последовательных сигналов для нормального роста и функционирования клеток. Все ключевые белки, участвующие в этой цепи, кодируются протоонкогена-ми. Например, рецептор эпидермального фактора роста кодируется протоонкогеном erbB , тиро-зиновая протеинкиназа на внутренней поверхности плазматической мембраны клетки - протоонкогеном src , G-белки - протоонкогеном семейства ras , ядерные транскрипционные факторы являются продуктами протоонкогенов fos , jun , туе
В результате мутационного превращения протоонкогенов в онкогены одно или несколько звеньев этой цепи спонтанно становятся сверхактивными. Так, например, аномальная форма рецептора эпидермального фактора роста (ЭФР) приводит к тому, что такой рецептор постоянно находится в состоянии активации, посылая ложные сигналы, стимулирующие размножение клеток. G-белки, утратившие способность гидроли-зовать гуанидинтрифосфат в гуанидиндифосфат, остаются постоянно связанными с гуанидинтри-фосфатом и непрерывно передают ростстимули-рующий сигнал. Связанные с плазматической мембраной и цитоплазматические протеинкина-зы могут стать постоянно активированными без необходимости в стимуляции. Может резко возрасти количество или повыситься функциональная активность транскрипционных факторов, влияющих на экспрессию генов, побуждающих клетку к делению. Следствием этих нарушений будет неконтролируемое деление клеток, что является главной характеристикой опухоли. Блокирование же любого из этапов передачи митогенного сигнала может в принципе привести к нарушению регуляции пролиферации опухолевых клеток и потенциально к торможению роста опухоли. В эксперименте уже исследовано достаточно большое количество препаратов, влияющих на вышеперечисленные процессы. Большинство из них находится на стадии предкли-нического изучения, хотя ряд препаратов уже прошли первую фазу клинических испытаний и показали себя достаточно эффективными при некоторых видах опухолей.
Выделяют несколько механизмов трансформации протоонкогена в онкоген: 1) инсерцион-ная активация - активация протоонкогена клетки при включении в ее геном вирусного промотора; 2) амплификация - в результате увеличения числа одинаковых онкогенов (копии онко-
гена), которые, как и в первом случае, приводят к усилению синтеза онкобелков (так называемый «эффект дозы»), при этом могут появляться добавочные участки хромосомы; 3) активация протоонкогена при транслокации участка хромосомы в другое место той же или другой хромосомы; 4) точечная мутация протоонкогена, приводящая к синтезу онкобелков, нарушающих регуляцию клеточного деления.
Описанные разнообразные нарушения генома могут быть вызваны различными тумороген-ными факторами: химическими канцерогенами, ультрафиолетовым и ионизирующим излучением. В дальнейшем при прогрессировании опухоли частота мутаций, транслокаций и других хромосомных нарушений, наблюдаемых в опухолевых клетках, значительно возрастает, и это является следствием утраты контроля над стабильностью генома, что свойственно опухолевым клеткам.
Мутация обычно возникает в одной из двух копий (аллелей) протоонкогена, располагающихся в парных хромосомах, и проявляется как доминантная. Таким образом, одной мутации достаточно для превращения протоонкогена в действующий онкоген. Для многих типов опухолей характерна гиперэкспрессия онкогенов семейства ras в результате точечных мутаций. Так, мутация гена k - ras отмечается в 60-80% случаев рака поджелудочной железы, и поэтому обнаружение этой мутации имеет диагностическое значение. В клетках плоскоклеточной карциномы обнаруживается гиперэкспрессия онкогена егЬВ-1 в результате амплификации. Для хронического ми-елоидного лейкоза характерна транслокация гена аЫ с 9-й на 22-ю хромосому с укорочением последней (так называемая «филадельфийская» хромосома), лимфома Беркитта в значительной мере обусловлена перемещением протоонкогена туе на другую хромосому и попаданием под его контроль энхансера гена, кодирующего цепи иммуноглобулина. В результате клетка вместо «включения» генов для синтеза антител «включает» онкоген туе, что усиливает пролиферацию. Вызванное транслокацией (между 15-й и 17-й хромосомами) соединение части протоонкогена pml с геном, кодирующим клеточный рецептор ретиноевой кислоты, ведет к образованию гибридного гена, обусловливающего развитие острого промиелоцитарного лейкоза. Эта транслокация служит диагностическим признаком данного заболевания. В табл. 53 представ-
380
Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ
Таблица 53 Некоторые изменения протоонкогенов, характерные для новообразований у человека
[Копнин Б.П., 2000]
Протоонкогены | Функция белка | Изменения | Новообразования |
RET(GDNF-R) | Рецепторная | а) Точечные активирующие | Синдромы множественных |
тирозинкиназа | мутации; | эндокринных неоплазий | |
б) Рекомбинации, образующие | (MEN2a, MEN2b), | ||
химерные гены Ret/ptc, | медуллярный и папиллярный | ||
кодирующие постоянно активированный рецептор | рак щитовидной железы* | ||
ERBB1 (EGF-R) | Рецепторная | Амплификация и | Глиобластомы и другие |
тирозинкиназа | гиперэкспрессия гена | нейрогенные опухоли | |
ERBB2(HER2) | Рецепторная | Амплификация и/или | Рак молочной железы |
тирозинкиназа | гиперэкспрессия гена | ||
PGDF-Rp | Рецепторная | Хромосомные транслокации, | Хронический |
тирозинкиназа | образующие химерные гены | миеломоноцитарный лейкоз, | |
TEL/PDGF-Rfi, CVE6/PDGF-R|i, кодирующие постоянно активированные рецепторы | острый миелобластный лейкоз | ||
SRC | Нерецепторная | Мутации в кодоне 531, | Часть опухолей толстого |
тирозинкиназа | отменяющие негативную регуляцию киназной активности | кишечника на поздних стадиях | |
K-RAS, N-RAS, | Участвует в пе- | Мутации в кодонах 12,13,61, | 60-80% случаев рака |
H-RAS | редаче митогенных | вызывающие образование | поджелудочной железы; |
сигналов и регуля- | постоянно активированной | 25-30% различных солидных | |
ции морфогенети-ческих реакций | GTP-связанной формы ras | опухолей и лейкозов | |
PRADI/ | Регулирует клеточ- | Амплификация и/или | Рак молочной и слюнных |
циклин D1 | ный цикл | гиперэкспрессия гена | желез |
C-MYC | Фактор транскрип- | а)Хромосомные транслокации, | а) Лимфома Беркитта |
ции, регулирует кле- | перемещающие ген под кон- | ||
точный цикл и актив- | троль регуляторных элементов | ||
ность теломеразы | генов иммуноглобулинов | ||
б) Амплификация и/или | б) Многие формы | ||
гиперэкспрессия гена; | новообразований мутации, стабилизирующие белок | ||
CTNNB1 | а)Транскрипцион- | Мутации, увеличивающие | Наследственный |
(ii-катенин) | ный фактор, регули- | количество несвязанного с | аденоматозный полипоз |
рует c-MYC и | Е-кадхерином р-катенина, | толстой кишки; различные | |
циклин D1; | который функционирует как | формы спорадических | |
б) Связываясь с кад-херином, участвует в образовании адгезионных контактов | транскрипционный фактор | опухолей | |
BCL2 | Подавляет апоптоз. | Хромосомные транслокации, | Фолликулярная лимфома |
регулируя проница- | перещающие ген под контроль | ||
емость митохондри- | регуляторных элементов генов | ||
альных и ядерных мембран | иммуноглобулинов | ||
ABL | Регулирует | Хромосомные транслокации, | Все хронические миелоидные |
клеточный цикл и | ведущие к образованию | лейкозы, часть острых | |
апоптоз | химерных генов BCR/ABL, продукты которых стимулируют пролиферацию клеток и подавляют апоптоз | лимфобластных лейкозов | |
MDM2 | Инактивирует | Амплификация и/или | Часть остеосарком и сарком |
опухолевые супрес-соры р53 и pRb | гиперэкспрессия гена | мягких тканей |
* Выделены наследственные формы заболеваний, возникающие при мутациях в половых клетках. В остальных случаях мутации происходят в соматических клетках, которые образуют опухоли.
Глава 12 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТКАНЕВОГО РОСТА
381
лены данные исследований о некоторых изменениях протоонкогенов, характерных для новообразований человека.
Изменения в геноме клетки могут быть также вызваны онкогенными вирусами. РНК-содер-жащие вирусы содержат онкогены, образовавшиеся, по-видимому, из клеточных протоонкогенов, захваченных когда-то вирусами. В случае заражения ретровирусами в клетку вносится готовый онкоген. Одним из механизмов опу-хольтрансформирующего действия ДНК-содер-жащих вирусов является способность некоторых белков, кодируемых специфическими генами этих вирусов, инактивировать антионкогены в клетках.
Гены - супрессоры опухоли (антионкогены, рецессивные опухолевые гены). Их известно около двух десятков, они действуют как ингибиторы проведения рострегулирующих сигналов в клетке и тем самым предупреждают возможность нерегулируемой пролиферации. Инактивация антионкогенов, вызванная их мутациями (в т.ч. и делециями), приводит к неконтролируемому росту клеток. Для выключения антионкогена необходимы две мутации в обоих его аллелях, тогда как для превращения протоонкоге-на в действующий онкоген достаточно только одной (доминантной) мутации. Наличие первой мутации в одном из аллелей антионкогенов сильно предрасполагает к возникновению опухоли, и если такой мутантный аллель унаследован, то достаточно второй мутации, чтобы произошла опухолевая трансформация.
Антионкогены осуществляют роль негативных регуляторов прохождения клетки по клеточному циклу, конечным результатом которого является митоз. Под клеточным циклом понимается упорядоченная последовательность событий от одного клеточного деления до другого. Как известно, клеточный цикл разделяется на 4 дискретных временных периода: G,, S, G, и М, В фазе S (синтетическая фаза) происходит репликация ДНК; фаза М - митоз; Gx и G2 - промежутки соответственно между М и S и между S и М. Временной механизм прохождения клеткой этого цикла контролируется синтезом и распадом специальных белков - циклинов. Их экспрессия периодически возрастает в течение одной фазы клеточного цикла и затем снижается в другой фазе. Циклины группы В накапливаются в 0г-фазе и распадаются в М, циклины Е и D действуют в 0,-фазе, циклины А - в S-фазе. Цикли-
ны образуют комплексы с так называемыми цик-линзависимыми протеинкиназами (ЦЗК) разных типов. Образование комплексов циклина Е с ЦЗК-2 и циклина D с ЦЗК-4 вызывает фосфори-лирование нескольких белков, необходимых для вхождения клетки в S-фазу цикла. Одним из таких белков является продукт антионкогена Rb , с интактивацией которого связано развитие ре-тинобластомы в раннем детском возрасте и наследственной формы остеосаркомы. Когда этот белок не фосфорилирован, он связан с транскрипционными факторами, которые включают гены, регулирующие репликацию ДНК в S-фазе. Связь этих транскрипционных факторов с белком антионкогена Rb лишает их активности, что препятствует дальнейшему продвижению по циклу клеток, находящихся в Gl-фазе. При фосфори-лировании белка Rb транскрипционные факторы освобождаются и вызывают вступление клетки в S-фазу. Таким образом, в норме антионкоген Rb осуществляет негативный контроль пролиферации, разрешая или не разрешая клеткам вхождение в фазу репликации ДНК (S-фазу клеточного цикла). Утрата этой функции в результате инактивации антионкогена Rb (его мутации) приводит к тому, что транскрипционные факторы остаются несвязанными и клетка безостановочно пробегает по циклу даже в тех случаях, когда действует запрет на пролиферацию.
Другим антионкогеном, выполняющим в клетке рострегулирующие функции, является р53. Белок, кодируемый этим антионкогеном, локализован в ядре и является транскрипционным фактором, который включает ряд генов, в том числе и ген wafl . Продукт последнего инакти-вирует комплексы циклина Е с ЦЗК-2 и циклина D - с ЦЗК-4, необходимые для вхождения клетки в S-фазу цикла, в результате чего клетка задерживается в Gj-фазе. Мутация антионкогена />53, как и Rb , приводит к нарушению этой регуляции и к безостановочному делению клетки. В норме антионкоген р53 препятствует вхождению в S-фазу клеток с поврежденной или измененной ДНК, поддерживая таким образом целостность клеточного генома. Эту функцию он реализует двумя способами: 1) временно задерживая клетку в Gj-фазе цикла, давая ей возможность исправить повреждения ДНК прежде, чем клетка вступит в S-фазу; 2) запуская механизм апоптоза (программируемой гибели клетки) в тех случаях, когда повреждения ДНК столь серьезны, что не подлежат исправлению. Индукция
382
Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ
апоптоза в аномальных клетках - чрезвычайно важная функция антионкогена р53. Благодаря апоптозу исключается возможность передачи серьезных поломок ДНК в поколениях клеток. В случае нарушения этой функции р53 происходит накопление клеток с различными хромосомными повреждениями, что является характерным для клеток опухолей.
Мутации антионкогена р53 выявляются примерно в 60% злокачественных опухолей у человека. У людей с врожденной мутацией одного из аллелей р53 опухоли (саркомы, лимфолейкозы, рак молочной железы) обнаруживаются в молодом возрасте с вероятностью 100% (семейный синдром Ли-Фраумени). Антионкоген р53 во многом определяет реакции опухоли на химио-и/или лучевую терапию. В тех опухолях, где р53 не изменен и нормально функционирует, повреждение ДНК под влиянием химиотерапии или облучения вызывает апоптоз опухолевых клеток. В опухолях с инактивированным р53 индуцированные повреждения ДНК не приводят к апоптозу, и такие опухоли резистентны к химио- и лучевой терапии.
Из других антионкогенов, с инактивацией которых связывают возникновение определенных опухолей, можно назвать АРС (семейный адено-матозный полипоз толстого кишечника), WT1 (опухоль Вильмса), NF1 (нейрофиброматоз Рек-лингаузена) и некоторые другие, которые представлены в табл. 54.
Таким образом, для появления опухоли необходимо, чтобы в одной и той же клетке возникли мутации в нескольких разных протоонкоге-нах (с превращением их в онкогены) и антионкогенах. Опухоли одного и того же клеточного или тканевого типа могут развиться в результате различных комбинаций мутаций в протоон-когенах и антионкогенах. Следствием этих генетических изменений является утрата контроля над клеточной пролиферацией. В итоге клетка приобретает трансформированный фенотип, включающий в себя не только нерегулируемую пролиферацию, но и целый ряд характерных изменений структуры и обмена веществ.
Апоптоз, или программированная гибель клетки. Это один из важных физиологических процессов, необходимый для поддержания постоянного клеточного состава органов и тканей, удаления патологически измененных или прошедших жизненный цикл клеток. Активное участие в этих процессах (как в нормальных, так и
в измененных биологических тканях) принимает множество факторов, среди которых Fas/Apo-1/CD95 - гликопротеин из семейства рецепторов фактора некроза опухоли и его лиганд - FasL [Аббасова С.Г. и соавт., 1999]. Fas экспрессиру-ется практически во всех органах и тканях человека, в том числе и в опухолях, FasL - преимущественно активированными лимфоцитами и естественными киллерами. В условиях патологии экспрессируется растворимый Fas (sFas), ингибирующий Fas-зависимый апоптоз. Опухолевый рост - результат дисбаланса между процессами пролиферации клеток и апоптоза. В сыворотке крови онкологических больных чаще выявляется повышенный уровень sFas по сравнению с практически здоровыми людьми. В настоящее время интенсивно проводятся исследования системы Fas-FasL в развитии и прогрессии опухолевого процесса.
Стадийность опухолевого процесса. Предполагается, что рак развивается из единичной клетки, которая в процессе малигнизации проходит ряд стадий. Л.М.Шабадом разработана концепция о двустадийности канцерогенеза. На I стадии (стадия инициации) под влиянием канцерогенных факторов в результате нарушения генотипа образуется трансформированная клетка. На II стадии (стадия промоции, или активации) происходит активация транформированных клеток под влиянием промоторов и последующее превращение их в активные, пролифериру-ющие опухолевые клетки. Однако необходимо отметить, что присутствие промотора не обязательно для индукции опухоли. Он необходим только в случае действия так называемого неполного канцерогена или полного канцерогена, но используемого в таких низких дозах, которые обычно не вызывают опухоли.
Полный канцероген действующий на ткани в достаточно высокой дозе, обладает как инициирующим, так и промоцирующим действием. Неполными канцерогенами считают те вещества, у которых бластомогенные свойства проявляются только после действия промоцирующего агента. В отличие от инициирующих агентов эффект промоторов может быть обратим, особенно на ранних стадиях формирования опухоли. В течении промоции инициированная клетка приобретает фенотипические свойства трансформированной клетки в результате изменений генной экспрессии (эпигенетический механизм). Одна-
Глава 12 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТКАНЕВОГО РОСТА
383
Формы опухолей человека, возникающие при инактивации некоторых опухолевых супрессоров и мутаторных генов [Копнин Б.П., 2000]
Таблица 54
Ген
функция белка
Новообразования
р53
INK4a/ARF Rb
TbR-ll
SMAD2 SMAD3
SMAD4/DPC4
Е-кадхерин
АРС
VHL
WT1
PTEN/MMACI
NFI (нейрофиб-
ромин)
ЫР2(мерлин)
BRCAI
BRCA2
MSH2.MLH1, PMS1.PMS2
Транскрипционный фактор - регулирует клеточный цикл и апоптоз, контролирует целостность генома Ингибирование Cdk4",активация р53"
Контролирует вход в S-фазу, регулируя активность фактора транскрипции E2F
Рецептор второго типа для цитокина TGF-p
Передают сигнал от активированных рецепторов TGF-p к Smad 4
Транскрипционный фактор - опосредует действие цитокина TGF-p, приводящее к активации ингибиторов Cdk-p21wafl,p27kipl,pl5ink4b Участвует в межклеточных взаимодействиях, инициирует передачу сигналов, активирующих р53,р27 kipl
Связывает и разрушает цитоплазматический р-катенин, препятствует образованию транскрипционных комплексов р-кате-нин/Tcf Подавляет экспрессию гена VEGF (фактора роста эндотелия сосудов) и других генов, активируемых при гипоксии
Транскрипционный фактор - связываясь с р53, модулирует экспрессию р53-респон-сивных генов
Фосфатаза; стимулирует апоптоз, подавляя
активность PI3K-PKB/Akt сигнального пути
Белок семейства GAP - переводит онкоген ras из
активной в неактивную форму
Участвует во взаимодействиях мембраны с
цитоскелетом
Повышает активность р53 и других факторов транскрипции, связываясь с RAD51, участвует в узнавании и/или репарации повреждений ДНК
Транскрипционный фактор с активностью гисто-
новой ацетилтрансферазы; связываясь с RAD51,
участвует в репарации ДНК
Репарация неспаренных участков ДНК (mismatch
repair)
Синдром Ли-Фраумени* и большинство форм спорадических опухолей
Наследственные меланомы и многие спорадические опухоли Наследственные ретинобластомы и
многие формы спорадических опухолей
Наследственный и спорадический рак толстой кишки
Рак толстой кишки, легкого, поджелудочной
железы
Дата добавления: 2021-01-21; просмотров: 28; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!