Методы исследования наследственных болезней
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ, 2018 г.
(преподаватель – к.м.н., доцент Абазова З.Х.)
Свойство клеток и организмов передавать свои анатомо-физиологические признаки потомкам называется наследственностью; процесс передачи этих признаков – наследованием.
Передача осуществляется с помощью генов. ген – участок ДНК, несущий информацию о структуре одной полипептидной цепи белка. Ген – это основная единица наследственности и главный структурный компонент хромосомы.
От родителей потомкам передаются не признаки в готовом виде, а информация (код) о синтезе белка (фермента), определяющего этот признак.
| Основной принцип генетики: ген – белок – фенотипический признак. |
к ариотипом называется совокупность особенностей (количественных и качественных) полного хромосомного набора. Нормальный кариотип человека включает 46 хромосом, или 23 пары; из них 22 пары аутосом и 1 пара – половых хромосом (гетерохромосом). В ядрах клеток тела (т.е. соматических клетках) содержится полный двойной набор хромосом (46 хромосом - 23 пары), в нем каждая хромосома имеет партнера. Такой набор называется диплоидным и обозначается 2n. Хромосомы, которые относятся к одной паре, называют гомологичными. Негомологичные хромосомы всегда имеют отличия в строении. В ядрах половых клеток в отличие от соматических из каждой пары гомологичных хромосом присутствует лишь одна хромосома. Так, в ядрах половых клеток (гаметах) человека присутствует 23 хромосомы. Все они различны, негомологичны. Такой одинарный набор хромосом называетсягаплоидными обозначается n. При оплодотворении происходит слияние половых клеток, каждая из которых вносит в зиготу гаплоидный набор хромосом и восстанавливается диплоидный набор: n +n=2n.
|
|
|
Гены, определяющие развитие альтернативных признаков, принято называть аллельными парами, они расположены в одних и тех же локусах гомологичных хромосом. Если в обеих гомологичных хромосомах находятся одинаковые аллельные (изоаллельные) гены, такой организм называется гомозиготными дает только один тип гамет. Если же аллельные гены различны, то такой организм носит название гетерозиготного по данному признаку, он образует два типа гамет.
вся патология наследственности делится на:
I. Собственно наследственные (генные) болезни.
II. Хромосомные болезни.
III. Врожденные заболевания.
Этиологией всех наследственных заболеваний являются мутагенные факторы или мутагены, т.к. они реализуют свое действие посредством мутаций.
Мутагены бывают:
- физические (радиация, у/ф лучи),
Химические (пестициды, промышленные соединения, пищевые добавки, лекарственные вещества),
|
|
|
- биологические (вирусы, токсины микроорганизмов).
Мутация – это изменение структуры гена, хромосомы или их числа, вызванные мутагенами. Причинными факторами мутаций служат все агенты, способные повреждать ДНК.
Классификация мутаций
Мутации
по характеру изменений генетического аппарата в соответствии с 3 уровнями организации генетического материала (гены, хромосомы, геном)
å â æ
| генные (точечные) ¯ обусловлены изменением молекулярной структуры гена | хромосомные аберрации ¯ обусловлены изменением структуры хромосом | геномные ¯ обусловлены изменением числа хромосом: - полиплоидии – кратное увеличение полного набора хромосом (ди-, три-, тетраплоидии), - анеуплоидии – изменение числа хромосом в одной или нескольких парах |
|
|
|
Мутации
(в зависимости от типа клеток)
å æ
соматические гаметические (генеративные)
возникают в соматических клетках, появляются в клетках, из которых
не передаются при половом размножении; развиваются гаметы или в половых клетках;
могут влиять на судьбу только данного организма эти мутации могут сказываться на судьбе
(развитие опухолей). потомства или передаваться по наследству.
.
Мутации
(с точки зрения биологической целесообразности)
å æ
полезные (биологически целесообразные) вредные (биологически нецелесообразные):
Увеличивают адаптационные и репродуктивные - нелетальные (совместимые с жизнью),
способности особи и способствуют оставлению - летальные (не совместимые с жизнью).
|
|
|
большего числа потомков.
5. Мутации - по механизму изменения генетического материала (гена или хромосомы):
§ делеция – выпадение какого-либо участка гена или хромосомы,
§ дупликация – удвоение участка хромосом,
§ инверсия – поворот участка гена на 1800,
§ инсерция – вставка в гене одного или нескольких несуществующих в этом гене нуклеотидов,
§ трансверсия – замена в гене одного пуринового основания на пиримидиновое и наоборот,
§ трансзиция – замена в гене одного пуринового основания на другое пуриновое основание, или пиримидинового основания на другое пиримидиновое основание.
I. Этиология и патогенез собственно наследственных (генных) заболеваний
Это заболевания, связанные с изменением молекулярной структуры гена. Причинами являются мутагенные факторы, вызывающие изменение молекулярной структуры гена.
Патогенез. В результате действия мутагенного фактора происходит изменение молекулярной структуры гена – генная (точечная) мутация,
â
В результате мутации образуется аномальный ген.
â
Затем изменяются структурные, а, следовательно, и функциональные свойства белка, синтез которого кодируется данным геном.
Нарушения, возникающие при этом в организме, зависят от того, какие функции выполняет белок, структура которого изменена в результате мутации.
Например, в результате мутации может образоваться аномальный ген, утративший нормальную программу синтеза структурного, функционального белка или белка-фермента. При этом нарушается синтез соответствующей иРНК, нарушается синтез соответствующего белка, что приводит к нарушению структуры органа – возникает структурный блок, например мембранопатии эритроцитов, гипофибриногенемия, гемофилия; или может приводить к нарушению определенной биохимической реакции – метаболическому блоку, что проявляется так называемыми энзимопатиями, например, фенилкетонурия, алкаптонурия, альбинизм.
Благодаря естественному отбору организмы-мутанты из популяции постоянно удаляются, т.е. патологические гены элиминируются:
§ 15% плодов погибают до рождения,
§ 5% - во время родов или сразу после рождения,
§ 3% - не достигают половой зрелости,
§ 20% - не вступают в брак,
§ у 10% - брак бесплоден.
Более 50% абортированных плодов имеют грубые генетические дефекты, в то время как среди родившихся живыми младенцев частота хромосомных аномалий не превышает 1%.
Возникновению неследственных заболеваний способствуют следующие факторы:
¨ близкородственые браки (инбридинг) увеличивают вероятность возникновения гомозигот с патологическим рецессивным геном;
¨ «мутационное давление» – появление необычно сильного мутагенного фактора (например, последствия аварии на атомной электростанции, синтез и использование химического мутагена – лекарства, пищевого консерванта, экологические нарушения);
¨ «давление отбора» – благодаря симптоматическому и патогенетическому лечению наследственного заболевания (устранять причину, исправлять генотип медицина сегодня не может) человек доживает до детородного возраста и передает патологический ген потомству. При этом нарушается естественный отбор, происходит, по выражению генетиков, «засорение генофонда» и увеличение числа наследственных болезней.
Собственно наследственные (генные) болезни передаются по наследству.
Различают следующие типы наследования:
1. Аутосомно-доминантный тип наследования.
ª Болезнь Альцгеймера.
Прогрессирующее слабоумие, начинающееся после 40 лет; характеризуется выраженной дегенерацией гиппокампа и ствола головного мозга. Патогенез заболевания связан с наличием патологического гена в 21-й хромосоме, кодирующего синтез белка – предшественника β-амилоида, или патологического гена в 14-й хромосоме, кодирующего синтез пресенилина - 1. У лиц с такими генами образуется удлиненный пептид β-амилоид, который откладывается в виде агрегированных скоплений (сенильных бляшек) в коре головного мозга и других его структурах. Болезнь характеризуется быстрым или медленным, но неуклонным прогрессированием расстройств памяти, распадом интеллекта, эмоциональной нестабильностью, утратой условных рефлексов и др. неврологическими расстройствами.
ª Хорея Гентингтона.
Развивается у мужчин – носителей патологического гена в 4-й хромосоме. Характеризуется гибелью ГАМК-эргических нейронов (тормозных) и преобладанием дофаминергических нейронов (возбудительных). Проявляется подергиванием мышц, нарушением психики.
ª Ахондроплазия.
Характеризуется нарушением роста конечностей в длину, т.е. их укорочением (при этом размеры туловища нормальные), повышенной ломкостью костей. Интеллект сохранен.
ª Брахи-, син- и полидактилия.
2. Аутосомно-рецессивный тип наследования.
§ Фенилкетонурия.
§ Альбинизм.
§ Алкаптонурия.
§ Гликогенозы.
3. Кодоминантный тип наследования.
При этом типе наследования проявляют себя оба гена (патологический рецессивный и нормальный). Т.е. оба гена доминантные. Например, у гетерозиготных носителей гена серповидно-клеточной анемии в крови обнаруживаются эритроциты с нормальным гемоглобином и гемоглобином типа S. Фенотипически заболевание может проявиться только при дефиците кислорода, когда аномальный гемоглобин кристаллизуется и происходит гемолиз эритроцитов. При нормальном содержании кислорода гемолиз эритроцитов не наблюдается.
4. Промежуточный тип наследования. Доминантный ген не полностью подавляет рецессивный аллель. При этом ни один из генов не доминирует, т.е. оба гена рецессивные.
5. Смешанный тип. При этом типе наследования ген, ответственный за развитие патологического признака, проявляет себя у одного больного как доминантный, а у другого - как рецессивный.
6. Наследование, сцепленное с полом.
Характеризуется тем, что патологический ген находится в половой хромосоме – чаще в Х-хромосоме.
q Дальтонизм.
q Гемофилия.
7. Голандрический тип наследования. Сцепленный с У-хромосомой. Передается по мужской линии – от отца всем сыновьям (волосатость ушей, перепонки между пальцами).
8. Митохондриальный тип наследования. Не только повреждение генома (то есть, ядерной ДНК), но и мутации плазмона (в частности, митохондриальной ДНК) могут приводить к наследственным болезням. Поскольку зигота получает митохондрии и соответствующую ДНК от яйцеклетки, наследование митохондриальных мутаций у человека будет своеобразным – от матери всем потомкам без расщепления. Все дети, рожденные от больной женщины, болеют, а если болен отец, то все дети будут здоровы. Пример: синдром Лебера (атрофия зрительного нерва).
Важно отметить, что генотип организма формируется в момент зачатия в зиготе и в дальнейшей индивидуальной жизни гены не теряются. Но не все гены одновременно начинают работать – их экспрессия происходит в разные моменты и периоды онтогенеза. При некоторых наследственных болезнях мутантный ген экспрессируется и дает развернутую клиническую картину в преклонном возрасте (хорея Гентингтона, болезнь Альцгеймера).
II. Хромосомные болезни
В отличие от генных, возникновение хромосомных болезней связано с более грубыми изменениями генетического материала, вызванными нарушением числа или структуры хромосом, т.е. геномными или хромосомными мутациями.
Причиной хромосомных заболеваний также являются мутагенные факторы.
Хромосомные болезни по наследству не передаются.
Перестройки в хромосомах подразделяют на:
1. Внутрихромосомные мутации, т.е. изменения внутри одной хромосомы (делеция, дупликация, инверсия).
2. Межхромосомные мутации (транслокации). Транслокация - обмен участками негомологичных хромосом, т.е. прикрепление участка хромосомы из одной пары к хромосоме другой пары.
Чаще наблюдается изменение числа хромосом (геномные мутации).
Выделяют
-полиплоидии – кратное увеличение полного набора хромосом (ди-, три-, тетраплоидии),
- анеуплоидии – изменение числа хромосом в одной или нескольких парах.
Наиболее часто встречающимися и хорошо распознаваемыми являются следующие хромосомные синдромы или заболевания:
¨ Синдром Шерешевского-Тернера (Х-моносомия).
Характеризуется наличием 44 аутосом + Х0 (в 23 паре) и отсутствием полового хроматина (телец Барра) в ядрах клеток. У женщин с этим синдромом отмечаются низкий рост, широкая короткая шея (часто с характерными крыловидными складками), врожденные пороки сердца, множественные пигментные пятна, недоразвитие молочных желез и яичников, первичная аменорея и бесплодие, умственное развитие нормальное.
Синдром Y-моносомии (44 + Y0) - организм нежизнеспособен.
¨ Синдром трисомии Х.
Встречается только у женщин. В кариотипе имеется лишняя Х-хромосома (ХХХ). Вместо одного тельца Барра имеется два. У больных с данным синдромом выявляются гипоплазия яичников, матки, бесплодие и умственная отсталость. Однако нередко у женщин с трисомией Х перечисленные проявления отсутствуют.
¨ Синдром Клайнфельтера (44 аутосомы + ХХY, или + ХХХY и т.п.).
Для мужчин с таким синдромом характерны высокий рост, астеническое телосложение евнухоидного типа, гинекомастия, атрофия яичек и бесплодие, часто остеопороз, возможно гомосексуальное и асоциальное поведение. В отличие от нормальных мужчин в ядрах клеток у них обнаруживается половой хроматин (телец Барра столько, сколько лишних Х-хромосом).
¨ Синдром Дауна в 94% случаев характеризуется трисомией в 21 паре аутосом (45 аутосом + ХХ у девочек или + ХY у мальчиков).
В 6% случаев может быть транслокационный вариант хромосомной аномалии (например, перенос фрагмента 21-й хромосомы на 13-ю или на 14-ю, или на 15-ю, или на 22-ю пары). Для этого синдрома характерны олигофрения разной степени выраженности, низкий рост, разболтанность суставов, мышечная гипотония, короткие пальцы, поперечная складка на ладони, монголоидный разрез глаз, увеличенный язык, микроцефалия, часто встречаются пороки сердца и аномалии других внутренних органов, недоразвитие половых признаков. Кроме того, характерно резкое снижение клеточного и гуморального иммунитета, повышенный риск развития лейкоза и формирование ранней катаракты.
¨ Синдром Патау (трисомия по 13 паре аутосом).
Характеризуется микроцефалией, аномикрофтальмом, деформацией ушных раковин, расщелиной верхней губы и неба, полидактилией, недоразвитием обеих челюстей, пороками сердца.
¨ Синдром Эдвардса (трисомия по 18 паре аутосом).
Проявляется деформацией ушных раковин, узкими глазными щелями, гипоплазией нижней челюсти, микроцефалией, пороками сердца, почек и органов пищеварения.
III. Врожденные заболевания (пороки развития)
Врожденное заболевание – это любое заболевание, с которым ребенок появляется на свет.
Врожденные болезни
å æ
наследственные: ненаследственные:
это заболевания, связанные связаны не с изменением генотипа,
с повреждением в генетическом аппарате а с появлением патологии в период
во время внутриутробного развития внутриутробного развития (врожденный
сифилис, СПИД, токсоплазмоз)
Типы врожденной патологии развития:
¨ Гаметопатии – патологические изменения в структуре гамет, резко снижающие либо фертильность (способность к размножению) индивида, которому они принадлежат; либо увеличивающие у его потомков риск развития наследственных болезней. При этом гамета или обе подверглись воздействию мутагенного фактора.
¨ Бластопатии - от момента оплодотворения до 15 дня включительно. При образовании бластулы в ней происходит мутация (сиамские - сросшиеся близнецы, циклопия, тератома).
¨ Эмбриопатии – патологические изменения, возникающие при действии повреждающего фактора на организм человека в эмбриональном периоде развития (с 16 дня до 9 недели развития).
¨ Фетопатии – болезни плода, возникающие под влияниемэкзогенных воздействий в фетальном периоде (с 9 недели) внутриутробного развития.
Различают следующие виды врожденных пороков:
Гетеротопия - перемещение клеток, тканей или части органа в другую ткань или орган.
э ктопия - необычное расположение органа.
Персистирование - сохранение эмбриональных структур, исчезающих в норме к определенному этапу развития (открытый артериальный проток у годовалого ребенка).
а генезия - полное отсутствие органа (тимуса, почки, глаза).
Атрезия – отсутствие протока, канала или естественного отверстия (атрезия наружного слухового прохода, пищевода, ануса).
Аплазия и гипоплазия – отсутствие или значительное недоразвитие органа при наличии его сосудистой ножки и нервов.
Стеноз – сужение просвета отверстия или канала.
Методы исследования наследственных болезней
1. Клинико-генеалогический метод, заключающийся в составлении родословной (сбор сведений о семье) и генеалогическом анализе. Метод основан на прослеживании какого-либо нормального или патологического признака в ряде поколений с указанием родственных связей между членами родословной. Составление родословных начинается от пробанда, которым называется лицо, первым попавшее в поле зрения врача-генетика. Братья и сестры пробанда называются сибсами. Обычно родословная составляется по одному или нескольким признакам.
2. Близнецовый метод.
Суть этого метода состоит в сопоставлении внутрипарной конкордантности (идентичности) одно- и двуяйцевых близнецов, живущих в разных и одинаковых условиях, по анализируемому патологическому признаку. Монозиготными близнецами (однояйцевые, идентичные) называются индивиды, выросшие из одной зиготы, разделившейся на ранних стадиях дробления на 2 части. Дизиготные близнецы (двуяйцевые, неидентичные) появляются за счет оплодотворения двух одновременно развившихся яйцеклеток. Какой-либо качественный признак может встречаться либо у обоих близнецов данной пары, либо у одного из них. В первом случае пара называется конкордантной, во втором – дискордантной. Степень конкордантности по наследственно обусловленным признакам будет выше у однояйцевых близнецов. Метод позволяет судить о соотносительной роли наследственности и среды в изменчивости разных признаков организма.
3. Популяционно-статистический метод.
Данный метод заключается в составлении родословных среди большой группы населения (раса, нация, этническая группа), в пределах области или целой страны, в исследовании генетических изолятов. Изолят – это группа людей, от 500 человек до нескольких тысяч, живущая изолированно от всего остального населения страны. Генетический изолят характеризуется тем, что браки заключаются только в его пределах, с высокой частотой эндогамных браков, что ведет в конце концов к генной изоляции от остального народа страны. В результате происходит передача аномальных рецессивных генов из гетерозиготных в гомозиготные пары, что сопровождается увеличением числа наследственных болезней.
4. Цитогенетический метод (кариотипирование).
Суть метода состоит в микроскопическом исследовании структуры и числа хромосом клеток (лейкоцитов, эпителия и др.). Метод включает анализ кариотипа и анализ полового хроматина.
5. Экспериментальное моделирование.
Моделирование наследственных болезней, основанное на искусственном размножении мутантных линий животных, имеющих те или иные наследственные дефекты, аналогичные таковым у человека (ахондроплазия у кроликов, гидроцефалия и дефекты губы у мышей, гемофилия у собак).
6. Дерматоглифика.
Это изучение рельефа кожи на пальцах, ладонях и подошвенных поверхностях стоп. Метод основан на индивидуальном характере папиллярного рисунка, который находится под генетическим контролем. Разновидностями метода являются:
- дактилоскопия (изучение узоров на подушечках пальцев),
- пальмоскопия (изучение рисунков на ладонях),
- плантоскопия (изучение дерматоглифики подошвенной поверхности стопы).
7. Амниоцентез.
Исследование амниотической (околоплодной) жидкости позволяет диагностировать наследственную патологию до рождения. Так, при исследовании амниотической жидкости, в которой определяют содержание различных продуктов обмена и активность ферментов, а в клеточных элементах – половой хроматин и кариотип, можно установить около 70 наследственных заболеваний. В случае обнаружения опасной наследственной патологии беременность можно прервать.
8. Параклинические методы исследования:
- биохимические (при подозрении на наследственные болезни обмена веществ),
- цитологические (для диагностики гликогенозов, гемоглобинопатии и др. заболеваний),
- иммунологические (при подозрении на иммунодефицитные заболевания, на антигенную несовместимость матери и плода или для определения наследственного предрасположения к болезням).
Дата добавления: 2021-01-20; просмотров: 29; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!