Фагоцитарные реакции, природа фагоцитарных кл, дыхательный взрыв, механизмы.
Понятие о «наивных» клетках, характеристика, деференцировка вне тимуса.
Незначительное количество прошедших жесткие условия положительного и отрицательного отбора тимоцитов мигрируют на периферию. Выжившие клетки относят к категории наивных Т-лимфоцитов , т.е. таких клеток, которые еще не вступали в процесс распознавания чужеродных антигенов. В их заселении периферических лифоидных органов и тканей принимают участие адгезивные молекулы клеточной поверхности, экспрессирующиеся как на Т-лимфоцитах, так и на эндотелии кровеносных сосудов, пронизывающих лимфоидные образования. В результате лиганд-рецепторных взаимодействий наивные Т-клетки проникают в паренхиму органа. Строго охарактеризованы по фенотипическим маркерам только две субпопуляции наивных Т-лимфоцитов: цитотоксические T-клетки (CD8+) и T-хелперы (CD4+) .CD4+-клетки в зависмости от локализации антигена ( макрофаги , В-клетки и др.) трансформируются в две субпопуляции: ТН1 и ТН2 .Если наивная Т-клетка распознает антиген, презентирующийся макрофагом, то она трансформируется в ТН1-клетки воспаления . Функция таких клеток - усиление активности макрофагов, направленной на уничтожение захваченного антигена, или приведение его в иммуногенную форму.Распознавание антигена на поверхности В-лимфоцитов является сигналом к трансфомации в ТН2 , которые обеспечивают усиление продукции антител .Традиционно считают, что существует две самостоятельные CD8+-субпопуляции: цитотоксические T-клетки (T-киллеры) и T-супрессоры . Очевидно это не так. В зависимости от конкретной иммунологической ситуации - дозы антигена, времени введения, характера самого антигена, длительности развития иммунного процесса и других факторов - та же самая CD8+-субпопуляция может выступать в роли то киллеров, то супрессоров.
|
|
|
Т-хелперы типа 1 и 2,3,17 развитие, характеристика продуцируемых ими цитокинов.
В опытах ививо была подтверждена связь одной субпопуляции, названной воспалительными хелперами- Th 1, с развитием преимущественного клеточного иммун ответа, а другой субпопуляции-иммун хелперов- Th 2, с развитием гуморального иммунного ответа. Наивные CD4+ -Т- лимфоциты человека, будучи стимулированы инвитро, вырабатывают в выявляемых количествах лишь ИЛ-2. При повторной стимуляции формируются клетки, продуцирующие в малом количестве разные цитокины. И лишь при дополнительных воздействиях активирующих агентов удается получить клоны Th1 и Th2, четко различающиеся по синтезу маркерных цитокинов , которым служат для Th1 интерферон гама и ИЛ-2, а для Th2- Ил-4,5 и 10.надежных различий между Th1- и Th2- клетками по мембранным или каким либо иным характеристикам выявить не удалось. Исключительно важным является вопрос о факторах, определяющих направление дифференцировки Т-хелперов в сторону Th1 или Th2. Не удалось обнаружить влияние при модификации структуры АГ пептида, индуцирующего активацию клонов Т-хелперов. Тем не менее при индукции аллергенами чаще формируются клоны Th2,а при индукции туберкулином – клоны Th1. При действии высоких и низких доз индуцируется преимущественно дифференцировка Th1, при действии промежуточных доз- Th2. Путь дифференцировки в определенной степени зависит от природы АПК с которыми взаимодействует CD4+- лимфоцит, и от молекул, вовлекаемых в это взаимодействие. Так при контакте с В-лимф и при связывании молекулы CD28 Т-кл с молекулой CD80 преимущественно развиваются TH1, а при контакте Т-лимф с ДК и макрофагом и взаимодействии CD28 c CD86-Th2-кл. АПК, экспресирующие комплексы молекул МНС с пептидами высокой плотности, способствуют дифференцировке CD4+-кл в большей степени в направлении Th1, чем в направлении Th2. Микроокружение лимф узлов благоприятно для развит Th1, а слиз оболочек Th2. Т-хелперы 3 (Т-reg, Т-регуляторы, Т-супрессоры) — экспрессируют на поверхности молекулы CD25 и Foxp3, секретируют интерлейкин-10 и трансформирующий фактор роста-beta (TGF-beta) и супрессируют преимущественно функцию Th1 и соответсвенно развитие Th1-воспалительного ответа. T-хелперы 17— третий тип Т-хелперов, который был открыт в 2005 и назван так из-за продукции этим типом Т-хелперов интерлейкина-17. Т-хелперы 17 характеризуются экспрессией интерлейкина −17, IL17F, интерлейкина −6, ФНОα и интерлейкина −22.Происхождение Т-хелперов 17 типа.После взаимодействия антигена в комплексе с MHCII с Т-клеточным рецептором Т-хелперы (Th0) могут дифференцироваться в направлении Th17 под воздействием ИЛ1-бета, ИЛ-6, TGFbeta, ИЛ-23. Эти цитокины активируют экспрессию транскрипционного фактора RORgamma выполняющего ключевую роль в реализации программы дифференциации Th17. Многие другие транскрипционные факторы — STAT3, IRF4 и BATF также играют важную роль в поддержании Th17 фенотипа.Функции Th17.Функцией этих Т-хелперов является защита от внеклеточных патогенов, которые не могут эффективно эллиминироваться Т-хелперами 1 и 2-го типов. Кроме того, Т-хелперы 17 часто ассоциированны с различными аутоиммунными процессами, в том числе и с аллергическими реакциями. В настоящее время накопилось много свидетельств в участии T-helper 17 клеток в регуляции противоопухолевого иммунного ответа.
|
|
|
|
|
|
Происхождение субпопуляций Th. Th происходят из Т-кл предшественника. Кл предшественник- комитированна к дифференцировке только в один тип кл (лимф, гранулоциты, моноциты). На всех этапах дифференцировки стволовой и последующих кл ключевая роль отводится стромальным элементам костного мозга, факторам роста и цитокинам. В частности, дифференцировку стволовой кл в лимфоидный ряд определяет ИЛ-7 и его рецептор. CD4+ Th- функциональная субпопуляция Т-кл, которые продуцируют различные цитокины и участвуют в распознавании антигенного пептида в комплексе с HLA класса 2, на АГпрезентирующей кл, в генерации цитотоксических Т-лимф, в межклеточной кооперации с В-кл, направляя их дифференцировку по пути плазматических кл, синтезирующих АТ, а также в некоторых вариантах цитотоксичности.
|
|
|
Субпопуляции регуляторных Т кл Treg, Tr1, Th3 механизмы супрессорного действия.
Основная функия регуляторных Т-кл направленна на контроль иммун ответа, толерантности и преимущественно на подавление избыточных иммунных процессов. Субпопуляция регуляторных CD4+ Т-кл(Treg), осуществляют супрессорную функцию. Известны по крайне мере два варианта регуляторных Т-кл: естественные, спонтанно развивающиеся в тимусе кл(Treg), и адаптивные, формирующиеся на переферии(Th3- и Th1-кл). Все эти кл происходят из CD4+ Т-лимф. Особое место среди регуляторных Т-кл занимают естественные CD25+ CD4+ Т-лимф. Развитие Treg происходит в тимусе на стадии двойных позитивных кл или на сиадии CD4+ лимф. Во время положительной селекции предшественники Treg взаимодействуют с эпителиальными кл тимуса и экспрессируют высокоаффинный рецептор для ИЛ-2(CD25). При взаимодействии с ИЛ-2 в кл индуцируется экспрессия гена фактора транскрипции Foxp3, и кл становятся устойчивыми к аппоатозу. На мембране кл появляются молекулы, обеспечивающие их супрессорные свва и миграцию в зоны воспаления, CTLA4, LAG-3. Зрелые Treg, способные вырабатывать супрессорные ИЛ-10 и ТФР-бета, мигрируют на перефирию. Основная функция этих кл – супрессия аутоагрессивных клонов Т-лимф и поддержание толерантности к АГ плода при беременности. Адаптивные регуляторные Т-кл образуются на переферии из зрелых Т-лимф после АГ стимуляции. Основная функция адаптивных Т-регуляторных кл – контроль иммун ответа, подавление его избыточности. В ходе адаптивного иммун ответа возможно превращение Th в Treg, экспрессирующие Foxp3. Этот процесс происходит при участии толерогенных ДК, АГ и цитокинов ТФР-бета, ИЛ-2. Уровень CD25 на поверхности адаптивных регуляторных Т-кл варьирует. Tr1-кл, продуцирующие ИЛ10, развиваются из наивных CD4+ Т-лимф в ответ на активацию через TCR и CD28 при участии ИЛ10 и ИФН-альфа. Незрелые и обработанные ИЛ10 или ИФН-альфа ДК также способны индуцировать дифференцировку наивных CD4+ Т-кл в Tr1-лимф. Эффективность дифференцировки этих кл возрастает за счет индуцибельного костимулятора (ICOS) с участием ICOS-лиганда. Иммуносупрессорные агенты усиливают образование Tr1-кл. Супрессорная функция Treg реализуется при стимуляции через TCR. При поликлональной или АГспецифической стимуляции регуляторные Т-кл подавляют пролиферацию и выработку цитокинов эффекторными CD4+ и CD8+ Т-кл, супрессируя транскрипцию гена, гена кодирующего ИЛ-2, а также угнетают пролиферацию и выработку АТ В-лимф. Механизм супрессии Т-эффекторов зависит только от цитокинов, но и от прямого межклеточного контакта. В частности, мембранный ТФР-бета в активной форме может участвовать в осуществлении супрессорного эффекта регуляторных Т-кл. Считают, что Tr1- кл играют клучевую роль в переферической толерантности на пищевые АГ и АГ коменсалов. При участии Tr1-лимф ограничивается повреждение тканей в процессе воспалительного ответа на патогены или на некоторые внеклеточные паразиты, индуцирующие главным образом ответ Th2-кл. Th3-кл представляют субпопуляцию Th, секретирующих преимущественно ТФР-бета. Эта субпопуляция Т-кл регуляторов супрессирует преимущественно функцию Th1 и соответвенно развитие Th1-воспалительного ответа. Естественные регуляторные кл имеются также среди CD8+Т-кл. Так, CD8+,122+ -кл рассматриваются как регуляторные Т-лимф, эффективно подавляющие пролифераию и образование ИФН-гама CD4+ и CD8+ Т-кл. Супрессорное действие осуществляется через взаимодействие обычных солекул МНС-1 и альфа-бета-TCR. Непосредственно супрессорный эффектпроявляется через действие ИЛ10. Т-кл играют важную роль не только в развитии и поддержании нормального иммун ответа, но и в развитии аутоиммунитета, противоопухолевого иммун, аутотолерантности, при трансплантации и инфекционной патологии.
Т хелперы фоликулярные(Tfh) взаимодействие с В-кл.
в последние годы открыта новая субпопуляция Т-хелперов, названная фолликулярными Т-хелперами(Tfh); определен их фенотип(CD4+ CXCR5+ ICOS+ STAT3+). Эти кл в зародышевых центрах обеспечивают дифференцировку В-лимф в продуценты высокоаффинных антител, вырабатывают ИЛ-21 и участвуют в образовании зародышевых центров. Кл, экспрессирующие высокоаффинный АГраспознающий рецептор, взаимодействуют с Tfh-кл и дифференцируются в В-кл памяти или предшественники плазматических кл, которые затем мигрируют в медулярную зону. В-лимф с низкоаффинным рецептором подвергается апоптозу.
NKT-кл, роль в иммунных процессах.
Субпопуляция Т-лимф, сочетающая признаки Т-лимф и NK. Эти кл экспрессируют на поверхности молекулы NK-кл и АГраспознающие рецепторы- TCR-CD3. Являясь кл врожденного иммун, NKT выполняют цитотоксическую функцию, регуляторную функцию, активно секретируют ИНФ-гама в ответ на поступление в организм патогенов.
Механизм распознавания лигандов Toll-подобными рецепторами.
TLR различаются по своей спецефичности, однако все эти рецепторы передают сигналы по одинаковому пути. Взаимодействие рецептора с соответвующим лигандом вызывает конфармационные изменения в TIR-домене, взаимодействующим с адапторным сигнальным белком миелоидным фактором дифференцировки 88(MyD88). MyD88 существует в виде гомодимера и содержит 2 элемента: TIR-домен который взаимодействует с TIR-доменом TLR и домен смерти DD, связывающий след элемент сигнального каскада. При распознавании TLR своего лиганда MyD88 соединяется с внутриклеточным фрагментом рецептора. После этого MyD88 через DD- домен связывается и активирует DD-содержащую серин-терониновую киназу IL-1Rсвязанную киназу (IRAK). Затем IRAK диссоциирует из рецепторного комплекса и связывается с TRAF-6. Дальнейшее вовлечение NF-kB и MAP-киназного сигнального пути происходит через активацию киназного каскада, включающего киназы TAK-1 и IKK. Таким образом, TLR инициирует передачу сигнала, связывая внутриклеточным участком TLR адапторные белки: MyD88, TRAP и TICAM. Последующее фосфолирирование и активация приводят к транслокации в ядро фактора транскрипции NF-kB, активирующего гены, ответственные за выработку провоспалительных цитокинов, хемокинов, катионных противомикробных пептидов и костимулюрующих молекул.
Фагоцитарные реакции, природа фагоцитарных кл, дыхательный взрыв, механизмы.
Фагоциты- основная группа кл системы в.и. Они имеют меилоидное происхождение и обладпют способностью к фагоцитозу. По морфологии и функции их разделяют на мононуклеарные кл(моноциты/мф) и нейтрофилы, т.е. макро- и микрофаги. Роль фагоцитов в иммун ответе крайне многобразна. Они выполняют ряд ключевых функций во врожденном и в адаптивном иммунитете. Активация фагоцитов происходит через многие поверхностные рецепторы. Ведущую роль в активации фагоцитов играют PRR(патерн распознающие рецепторы) врожденного иммунитета. ответная реакция развивается быстро, не требует пролиферации и дифференцировки кл. Активация обячно происходит в два этапа: прайминг и собственно активация. Суть прайминга заключается в том, что предварительная обработка кл небольшим количеством стимулятора, действие которого не вызывает прямой активации, сопровождается усилением ответа фагоцитов на втрой сигнал. В результате активированные фагоциты выполняют след функции: хемотаксис, фагоцитоз, образование активных форм кислорода, синтез оксида азота, синтез и селекция цитокинов и других биологически активных медиаторов молекул, бактерицидную активность, процессинг и презентацию АГ. Основные типы кл, участвующих в развитии воспаления -универсальной защитной реакции организма на повреждение, -нейтрофилы, моноциты, мф, а также кл эндотелия и фибробласты. Первыми в очаг воспаления мигрируют нейтрофилы, затем мф и самыми последними- лимф. При остром воспалении преобладают нейтрофилы и активированные Т-хелперы, при хроническом воспалении больше мф, ЦТЛ и В-лимф. Такая периодичность миграции лейкоцитов в очаг воспаления обусловлена хемокинами и молекулами адгезии. В основе дых взрыва лежит усиление глюкозы и ее расщепление с участием НАДФ по механизму гесозомонофосфатного шунта, что сопровождается накоплением NADPH. Взаимодействие NADPH с молекулой кислорода при участии NADPH-оксидазы приводит к образованию супероксид аниона, из которого с участием ионов водорода образуются потенциальнотоксичные для бактерий гидроксильные радикалы, перекись водорода и синглетный кислород. Этот процесс начинается спонтанно после образования фагосомы перед слиянием с лизосомой. Наиболее выражен бактерицидный эффект в фаголизосомах. Образование Н2О2 происходит спонтанно и при участии супероксид дисмутазы. Фермент миелопероксидаза обеспечивает образование гипохлорида из Н2О2 с участием ионов галогенов. Оксид азота образуется в результате расщепления аргинина до цитруллина и катализируется NO-синтазой. Оксид азота участвует во многих физиологических и патологическтх процессах как на клеточном, так и на организменном уровне, оказывая защитное, регуляторное и повреждающее действие.
Дата добавления: 2020-11-23; просмотров: 134; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!