Профилактика и диспансерное наблюдение

Стр 1 из 2Следующая ⇒

Редакция от 1 янв 2016

Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность у детей

Категория возрастная: дети

Врач: врач – аллерголог-иммунолог, врач общей практики (семейный врач), врач-терапевт

Диагнозы по МКБ:

· D81 Комбинированные иммунодефициты

Год утверждения (частота пересмотра): 2016 (3 года)

ID: КР335

· Национальное общество детских гематологов и онкологов

· Национальное общество экспертов по первичным иммунодефицитам

Краткая информация

Определение

Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность (ТКИН) – генетически обусловленный (первичный) иммунодефицит, характеризующийся практически полным отсутствием зрелых Т-лимфоцитов при наличии или отсутствии В- и НК- лимфоцитов, что ведет к ранним крайне тяжелым инфекциям вирусной, бактериальной и оппортунистической природы и – при отсутствии патогенетической терапии – к смерти в первые два года жизни¹^–³.

Этиология и патогенез

ТКИН вызвана мутациями в различных генах, ответственных за созревание и функцию, в первую очередь, Т-лимфоцитов, в некоторых случаях – и других субпопуляций лимфоцитов. В настоящее время известна генетическая природа более 15 форм ТКИН¹^–⁴, часть больных имеет до сих пор не верифицированные генетические дефекты.

Заболевание может наследоваться как Х-сцепленно (примерно в четверти случаев), так и аутосомно-рецессивно.

· См. «Тип наследования и иммунологические нарушения при основных формах тяжелой комбинированной иммунной недостаточности».

Как известно, Т-лимфоциты являются основными эффекторными и регуляторными клетками специфического иммунитета. При их отсутствии страдают функции противомикробного, противовирусного иммунитета, нарушается формирование аутотолерантности. Даже в случаях присутствия у больных В-лимфоцитов функция специфического антителообразования также значительно страдает, так как для ее осуществления необходимо взаимодействие Т- и В-лимфоцитов.³

Эпидемиология

Частота рождения пациентов с ТКИН составляет 1:58 000 новорожденных (1:46 000–1:80 000), среди больных преобладают лица мужского пола.⁴^,⁵

Классификация

По данным классификации ПИДС 2015 года, утвержденной Международным союзом иммунологических обществ (IUIS), выделяют 2 группы ТКИН – в зависимости от наличия или отсутствия В-лимфоцитов: Т-В- и T-B+.⁶^,⁷

Эти две большие группы могут быть также подразделены на подгруппы в зависимости от наличия или отсутствия NK клеток: T-B-NK+, T-B-NK-, T-B+NK+, T-B+NK-

Клиническая картина заболевания практически не зависит от генетической формы ТКИН.

Диагностика

Комбинация признаков необходимая для подтверждения диагноза ТКИН, согласно консенсусу Европейского общества иммунодефицитов (ESID)⁷:

· одно из следующих: инвазивные бактериальные, вирусные, грибковые или оппортунистические инфекции; длительная диарея с отставанием в физическом развитии; семейный анамнез ТКИН;

· дебют симптомов на 1 году жизни;

· исключение ВИЧ-инфекции;

· два из следующих критериев: значительно сниженные/отсутствующие CD3+ или СD4+ или CD8+ лимфоциты; сниженные наивные CD4+ и/или CD8+ лимфоциты; повышенные g/d Т-лимфоциты; значительно сниженная/отсутствующая пролиферация в ответ на митогены или стимуляцию TCR.

Жалобы и анамнез

Родители больного, как правило, предъявляют жалобы на появившийся с первых месяцев жизни жидкий стул, отсутствие прибавки в весе, трудно поддающиеся лечению пеленочный дерматит и молочница во рту. Иногда родители сообщают об одной или нескольких перенесенной тяжелых инфекциях (пневмония, сепсис), но нередко первая же респираторная инфекция протекает настолько тяжело, что наводит на мысль об иммунологической недостаточности.¹^–³

При сборе семейного анамнеза надо обращать внимание на случаи повторных тяжелых инфекций и смертей детей в раннем возрасте с клиникой инфекционных заболеваний. Смерти мальчиков в нескольких поколениях в семье позволяет предполагать Х-сцепленный характер заболевания. Близкородственный брак у родителей увеличивает вероятность аутосомно-рецессивной патологии.

При опросе родителей следует уточнить особенности физического развития ребенка, прибавку в весе, сроки возникновения, частоту и тяжесть проявления инфекционных заболеваний (диареи, грибковых поражений кожи и слизистых, пневмонии и инфекций других локализаций). Также необходимо узнавать, проводилась ли вакцинация БЦЖ в роддоме, отмечались ли изменения в месте вакцинации БЦЖ и регионарных лимфоузлах через 3–4 месяца после вакцинации.⁸

Физикальное обследование

Пациенты с ТКИН обычно отстают в массе с первых месяцев жизни. У больных с ТКИН нередко отмечаются «немотивированные» субфебрилитеты и лихорадка без явного на момент обращения очага инфекции. Однако нередко бывает и обратная ситуация – отсутствие температурной реакции на тяжелую, генерализованную инфекцию.

Важно обратить внимание на наличие кандидозного поражения кожи и слизистых, наличия мацерации перианальной области (вследствие хронической диареи).

В случае предшествующего переливания пациентам необлученной эритроцитарной массы или при приживлении материнских лимфоцитов (материнский химеризм) возможна пятнисто-папулезная полиморфная сыпь, свидетельствующая о наличии реакции трансплантат против хозяина.

Необходимо осмотреть левое плечо в месте вакцинации БЦЖ для исключения локального БЦЖита и остальные кожные покровы на предмет инфильтративных полиморфных элементов (генерализованный БЦЖит).⁸

В целом для больных ТКИН характерна гипоплазия периферической лимфоидной ткани, однако в случае БЦЖита может отмечаться подмышечная лимфаденопатия слева.

Пневмонии при ТКИН нередко имеют этиологию P.carinii. Как известно, такие пневмонии сопровождаются прогрессирующей дыхательной недостаточностью с тахипноэ, снижением сатурации кислородом, обилием крепитирующих хрипов.

Увеличение печени отмечается нередко как проявление токсического гепатита при дефектах пуринового обмена, печеночной формы РТПХ.⁹^,¹⁰

Лабораторная диагностика

Общий анализ крови¹⁰^–¹²

У больных с ТКИН нередко отмечается лимфопения, может отмечаться анемия хронического воспаления.

Биохимический анализ крови¹⁰^–¹²

Мочевина, креатинин, фракции билирубина, АСТ, АЛТ, лактатдегидрогеназа, щелочная фосфатаза. Определяются для оценки поражения органов.

Парциальное давление кислорода (рО2)¹⁰^–¹²

Определяются для оценки поражения органов.

В большинстве случаев у больных с ТКИН с первых месяцев жизни выявляется гипогаммаглобулинемия. Однако, учитывая низкие возрастные нормы у детей первого года жизни, оценка уровня иммуноглобулинов нередко является малоинформативной в постановке диагноза ТКИН.

Не стоит забывать также, что высокие уровни IgG в первые месяцы жизни обусловлены персистенцией материнского иммуноглобулина, полученного трансплацентарно, и могут иметь место у младенцев с ТКИН. Даже при нормальной концентрации иммуноглобулинов при ТКИН их специфичность значительно страдает, что можно определить по низкому титру поствакцинальных антител в случае вакцинации ребенка.

Фенотипирование субпопуляций лимфоцитов¹⁰^–¹²

При проведении фенотипирования значительное снижение Т-лимфоцитов встречается при всех формах ТКИН, однако число В-лимфоцитов и НК-клеток зависит от генетического дефекта, лежащего в основе ТКИН.

Также нормальное или близкое к нормальному число Т-лимфоцитов отмечается при материнском химеризме. Эти лимфоциты имеют фенотип клеток памяти CD3+CD4+CD45RO+.

Для всех вариантов ТКИН характерно значительное снижение пролиферативной активности лимфоцитов.

Исследование TREC¹⁰^–¹²

TREC являются критерием эффективности продукции Т-лимфоцитов в тимусе. Концентрация TREC значительно снижена при всех видах ТКИН, независимо от генетического дефекта.

Молекулярно-генетическое исследование соответствующих генов¹⁰^–¹²

Клинико-лабораторная картина, как правило, бывает достаточна для подтверждения диагноза ТКИН

В связи с необходимостью немедленной трансплантации стволовых клеток при ТКИН, генетическое подтверждение диагноза не требуется для ее проведения, однако необходимо для семейного консультирования. Выявление мутаций причинных генов проводится с помощью полимеразной цепной реакции и последующего секвенирования полученных продуктов или с применением методов секвенирования нового поколения (NGS) с последующим подтверждением дефекта методом ПЦР. Обычно начинают с исследования гена IL2RG у лиц мужского пола, при нормальной его последовательности и/или женском поле пациента – всех остальных генов в зависимости от иммунофенотипа больного и частоты встречаемости дефекта (возможно применение панелей NGS).

В случаях наличия подозрительных симптомов необходимо исключать делецию короткого плеча 22 хромосомы (синдром ДиДжорджи) методом FISH.

Микробиологические и вирусологические исследования¹⁰^–¹²

Серологические исследования у больных с ТКИН не информативны и не должны применяться. Вирусологический статус больного характеризуется количественным (предпочтительно) или качественным определением вирусов методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в крови, кале, ликворе, бронхо-альвеолярном лаваже, биопсийном материале. Необходимо помнить, что отсутствие виремии не является свидетельством негативного вирусологического статуса, необходимо исследование соответствующих сред при поражении тех или иных органов (вплоть до проведения из биопсии). Посевы биоматериала (на флору и грибы) с определением антибиотикочувствительности со слизистых, из очагов инфекции (включая посев крови и мочи при соответствующей симптоматике), а также посевы кала, бронхоальвеолярного лаважа, ликвора и биопсионного материала необходимо проводить всегда при наличии инфекционных очагов.

HLA-типирование¹⁰^–¹²

Так как скорейшее проведение трансплантация гематопоэтических стволовых клеток (ТГСК) при ТКИН является единственным условием сохранения жизни этим больным, HLA-типирование с сиблингами, родителями (при отсутствии сиблингов) или типирование для поиска неродственного донора должно проводиться сразу после постановки диагноза ТКИН.

Инструментальная диагностика

Компьютерная томография легких

КТ легких необходима для оценки поражения этого органа. Интерстициальные поражения легких, характерные для ТКИН, не могут быть в полной мере оценены с помощью рентгенографии легких, поэтому КТ легких должно проводиться даже при нормальной рентгенограмме.

УЗИ брюшной полости и забрюшинного пространства

Всем больным показано – для оценки вовлеченности внутренних органов.

Другие инструментальные исследования проводятся при наличии соответствующих клинических показаний.

Иная диагностика

В связи с частым вирусным поражением глаз у больных с ТКИН необходим осмотр офтальмолога, в том числе и в щелевой лампе.

При поражении легких – бронхо-альвеолярный лаваж

При поражении ЦНС – люмбальная пункция, с последующим микробиологически и вирусологическим исследованием сред.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику следует проводить, в первую очередь, с:

· проявлениями ВИЧ-инфекции;

· другими (синдромальными) комбинированным иммунодефицитами, в первую очередь синдромом ДиДжорджи [3] (для которого характерно сочетание разной степени выраженности симптомов: особенности строения лицевого скелета, морфологии ушных раковин, расцепление твердого и мягкого неба, гипокальцемия вследствие гипотрофии паращитовидных желез, коно-трункальные пороки сердув, другие пороки развития, отставание в умственном развитии);

· септическим состоянием, при котором нередко отмечается транзиторная глубокая лимфопения;

· дефектами лимфатических сосудов, в первую очередь лимфангиэктзии кишечника, при которых нередко отметается лимфопения, гипогаммаглобулинемия и гипоальбуминемия.

Лечение

Консервативное лечение

Цель лечения – стабилизация состояния и предотвращение новых инфекционных эпизодов на период подготовки к ТГСК.

ТКИН являются неотложным состоянием в педиатрии.

Сразу после постановки диагноза ТКИН рекомендуется нахождение ребенка в гнотобиологических условиях (стерильный бокс).¹¹^–¹³

Не рекомендовано сохранение грудного вскармливания в связи с риском инфицирования, в первую очередь ЦМВ, а также в связи с усилением диарейного синдрома при использовании лактозосодержащих продуктов.¹¹^–¹³

Рекомендовано искусственное вскармливание, основанное на гидролизатных смесях, безмолочных кашах и других продуктах по возрасту, прошедших тщательную термическую обработку.

В отсутствии инфекционных очагов рекомендуется постоянная профилактическая противомикробная терапия препаратом широкого спектра, противогрибковая – флуконазолом (при получении высевов – по чувствительности), профилактика пневмоцистной инфекции ко-тримоксазолом (профилактическая доза 5 мг/кг, терапевтическая 20 мг/кг по ко-тримоксазолу внутривенно), профилактика ЦМВ-инфекции ганцикловиром.¹¹^–¹³

Так как в России вакцинация БЦЖ проводится в первые дни жизни, то дети с ТКИН в большинстве случаев оказываются инфицированными, и у них развиваются БЦЖ-иты различной тяжести (от локальной до генерализованной инфекции). БЦЖ-инфекция требует назначения длительной интенсивной терапии не менее чем 3 противомикобактериальными препаратами. В случае присоединения инфекций проводится интенсивная противомикробная, противовирусная и противогрибковая терапия по чувствительности.

При наличии симптомов РТПХ и/или иммунного поражения органов рекомендуется иммуносупрессивная терапия глюкокортикостероидными, другими иммуносупрессивными препаратами – индивидуально¹¹^–¹³

При необходимости проведения переливаний компонентов крови (эритроцитарная масса, тромбоконцентрат) рекомендуется использовать только облученные и отфильтрованные препараты. В случае переливания необлученных эритроцитов и тромбоцитов развивается посттрансфузионная РТПХ.¹¹^–¹³

В связи с массивным иммунным поражением органов, рекомендована иммуносупрессивная терапия в виде глюкокортикостероидов (ГКС) 1–1,5 г/кг массы тела до момента ТГСК. При неполном эффекте и/или развитии значимых побочных эффектов от терапии ГКС рекомендована терапия анти-тимоцитарным иммуноглоублином в дозе 10 мг/кг 3 дня

Рекомендуется профилактическое лечение с помощью внутривенного переливания иммуноглобулинов (ВВИГ) с момента постановки диагноза до восстановления иммунной функции после ТГСК, так как у всех больных СО, независимо от уровня иммуноглобулинов сыворотки, наблюдается нарушение продукции антител.¹⁴

У больных СО лечение проводится еженедельно в дозе 400–600 мг/кг. Для лечения тяжелых инфекций применяется ВВИГ в дозе 1 г/кг, при лечении септических состояний – ВВИГ, обогащенный IgM (иммуноглобулин человека нормальный [IgG + IgM + IgA] ) в дозе 3 мл/кг в сутки 2–5 введений.

Трансплантация гематопоэтических стволовых клеток

Цель лечения – спасение жизни пациента.

ТГСК рекомендована всем больным ТКИН.¹⁴^,¹⁵

Если ТКИН диагностирована в течение первого месяца жизни до наступления инфекционных осложнений, адекватная терапия и проведение аллогенной HLA-идентичной или гаплоидентичной трансплантации стволовых клеток (ТГСК) обеспечивает выживание более 90 процентов пациентов, независимо от формы иммунодефицита. В случае более поздней диагностики развиваются тяжелые инфекции, плохо поддающиеся терапии, и выживаемость пациентов резко падает до 40–50 процентов. В любом случае проведение ТГСК является единственным куративным методом лечения у больных с ТКИН, без проведения ТГСК смертность составляет 100 процентов в первые 12–18 месяцев жизни.¹²^–¹³

Проводится от родственного совместимого, неродственного совместимого или гаплоидентичного донора по методикам, используемым в конкретном центре. В зависимости от инфекционного статуса и развившихся осложнений определяется наличие и интенсивность кондиционирования. При отсутствии совместимого родственного донора результаты гаплотрансплантации сравнимы с результатами неродственной трансплантации от полностью совместимого донора, однако проведение гаплотрансплантации возможно в кратчайшие сроки, поэтому при нестабильном состоянии больного трансплантация от родителей является предпочтительной.¹³

Хирургическое лечение

Проводится по показаниям, в зависимости от осложнений.

Генная терапия

В настоящее время идут активные клинические исследования, которые дадут возможность рутинного применения генной терапии при некоторых формах ТКИН.¹⁷^,¹⁸

Реабилитация

С момента постановки диагноза и до начала восстановления иммунной функции после ТГСК больной должен находиться в стационаре, специализирующемся на ведении больных с ТКИН.

Профилактика и диспансерное наблюдение

Профилактические меры включают медико-генетическое консультирование семей и пренатальную диагностику, которая проводится с помощью молекулярно-генетического исследования биоптата хориона с выявлением мутации соответствующего гена, что позволяет предотвратить рождение других больных с данным заболеванием в семьях с ТКИН.

Необходима пренатальная диагностика при всех последующих беременностях матери в данном браке и в других браках при Х-сцепленном типе наследования. При Х-сцепленном типе наследования необходимо тестирование на носительство мутации сестер больного, всех сестер матери детородного возраста, по показаниям – других родственников женского пола.

Пренатальная диагностика показана только в близкородственном браке. В других случаях риск заболевания у детей больного составляет менее 0,1 процента. Все дети больного при аутосомно-рецессивном типе наследования и все дочери больного при Х-сцепленном типе наследования являются носителями мутатного гена, им необходимо семейное консультирование.

Дата добавления: 2020-11-23; просмотров: 127; Мы поможем в написании вашей работы!

Поделиться с друзьями:

12 Следующая ⇒

Мы поможем в написании ваших работ!