Применение алкалоидов в медицине
Лекция№27
Тема: Алкалоиды. Лекарственные средства- производные изохинолина.
ПЛАН ЛЕКЦИИ
1. Алкалоиды, общая характеристика.
2. Классификация алкалоидов.
3. Получение, свойства алкалоидов.
4. Качественный и количественный анализ алкалоидов, применение.
5. Лекарственные препараты (папаверина гидрохлорид, морфина гидрохлорид, кодеин, этилморфина гидрохлорид); свойства, применение, хранение.
Алкалоиды (alkaloida, от заимствованного из арабского языка латинского alkali — «щёлочь» и греческого εἶδος — «вид», то есть «подобный щёлочи») — сложные азотсодержащие органические соединения природного, в основном растительного происхождения, обладающие основными свойствами (щелочной реакцией) и оказывающие биологическое действие вследствие выраженной физиологической активности.
Первым из алкалоидов был получен морфий, выделенный из опия Сертюрнером и описанный им в 1817 году как щелочное основание, способное давать соли.
Известно более 1000 различных алкалоидов, многие из них (например, никотин, мускарин) токсичны, некоторые алкалоиды растений применяют в качестве лекарственных средств.
Химическая классификация.
В основу классификации положено деление на группы в зависимости от строения углеродного скелета. Из них некоторые группы встречаются редко.
1. Алкалоиды с азотом в боковой цепи - эфедрин из различных видов эфедры, сферофизин из травы сферофизы солонцовой, колхицин и колхамин из клубнелуковиц безвременников.
|
|
|
2. Производные пирролидина и пирролизидина (платифиллин, саррацин, сенецифилллин из крестовника плосколистного и ромболистного).
3. Производные пиридина и пиперидина (анабазин, лобелин) из анабазиса безлистного и лобелии одутлой.
4. Алкалоиды с конденсированными пирролидиновыми и пиперидиновыми кольцами (производные тропана) - гиосциамин, атропин, скополамин из красавки, белены, дурмана.
5. Производные хинолизидина (пахикарпин, термопсин) - софора толстоплодная, термопсис.
6. Производные хинолина - хинин из хинной коры, эхинопсин из плодов мордовника.
7. Производные изохинолина - сальсолин из солянки Рихтера, морфин и папаверин из коробочек мака, алкалоиды чистотела, барбариса, мачка желтого.
8. Производные индола - алкалоиды спорыньи, барвинков, резерпин из корня раувольфии, стрихнин из семян чилибухи, катарантуса розового.
9. Производные пурина - кофеин из листьев чая и семян колы.
10. Стероидные алкалоиды - соласонин паслена дольчатого, алкалоиды чемерицы и др.
Содержание алкалоидов в растениях
Содержание алкалоидов в растениях невелико — от следовых количеств до 1–2%, очень редко (в коре хинного дерева, опии) может достигать 10–15%. Значительное влияние на содержание алкалоидов оказывают тип почвы, климат, а также возраст растения.
|
|
|
Алкалоиды редко встречаются в свободном состоянии (наркотин, папаверин), в большинстве случаев они содержатся в растениях в виде солей органических кислот (лимонной, щавелевой, малоновой, янтарной, уксусной), изредка — неорганических (серной, фосфорной, азотной), или кислот, специфических для данного растения (хинной, аконитовой, хелидоновой, меконовой).
В растении содержится не один, а несколько сходных по химическому строению и свойствам алкалоидов, иногда их число может превышать 20. Каждое семейство растений имеет специфические алкалоиды, и только немногие из них, такие как кофеин и берберин, обнаружены у различных семейств.
Больше всего алкалоидов выделено из двудольных растений семейств маковые, паслёновые, лютиковые, лилейные, мотыльковые, зонтичные.
Свойства алкалоидов
Обычно алкалоиды бесцветны, иногда окрашены (особенно соли) в жёлтый или жёлто-красный цвет.
Свободные алкалоиды нерастворимы или труднорастворимы в воде, в спирте - растворяются все без исключения; эфир основания алкалоидов растворяет мало или не растворяет совсем (морфий).
|
|
|
Соли алкалоидов, в отличие от свободных оснований, в большинстве случаев легко растворимы в воде; в бензоле, эфире и хлороформе, наоборот, труднорастворимы или нерастворимы. Растворы алкалоидов в воде обладают щелочной реакцией и имеют горький вкус.
Некоторые алкалоиды чувствительны к свету и воздуху, буреют и осмоляются.
При нагревании большинство алкалоидов разлагается и только немногие возгоняются в кристаллах (кофеин, атропин и др.), в вакууме возгоняется большинство их них. Алкалоиды, имеющие характер сложных эфиров (атропин, кокаин) разлагаются при длительном нагревании растворов их солей, что нужно иметь в виду при приготовлении стерильных препаратов.
Получение алкалоидов
Получение алкалоидов проходит три стадии:
· извлечение из растительного сырья щелочами;
· очистка полученных извлечений;
· разделение суммы алкалоидов и очистка алкалоидов.
Для выделения или разделения суммы алкалоидов пользуются методом хроматографии на бумаге.
Способы получения алкалоидов из растений зависят от их физических и химических свойств. Для извлечения из растений летучих алкалоидов применяется перегонка с водяным паром, после подщелачивания сырья известковым молоком, чаще применяется экстракция, при этом алкалоиды извлекаются в виде оснований или солей. Если алкалоиды представляют собой аммониевые основания, не разлагающиеся щелочами, они осаждаются из растворов алкалоидными реактивами, затем для извлечения из этих труднорастворимых осадков алкалоидов они разлагаются гидроксидом бария, сероводородом и др.
|
|
|
Для получения некоторых алкалоидов (адреналина, кофеина, теобромина, теофилина) применяется полный синтез, чаще проводится частичный синтез натуральных алкалоидов: например, из сопутствующих кокаину алкалоидов получают экгонин, а затем бензолированием и метилированием его превращают в кокаин.
Применение алкалоидов в медицине
Лечебные свойства алкалоидов чрезвычайно многообразны — каждый из алкалоидов обладает определённым, присущим только ему действием, которое может распространяться на периферические нервы и ЦНС, оказывая угнетающее или возбуждающее действие.
Малые дозы некоторых алкалоидов используются в медицине, наиболее известные и широко применяемые из них содержатся в следующих растениях:
· в головках мака снотворного — морфин, кодеин;
· в беладонне лекарственной — атропин , скополамин;
· в листьях табака — никотин ,
· в листьях чая китайского и зёрнах кофе — кофеин,
· в корнях раувольфии змеиной — резерпин ,
· в коре хинного дерева — хинин.
В медицине нашли применение также алкалоидоносные растения, как барбарис, чистотел, спорынья и др.
Фармакологическая промышленность выпускает препараты алкалоидов главным образом в виде солей.
Цветные реакции на алкалоиды
С некоторыми реактивами многие из алкалоидов дают цветные реакции:
· Концентрированная серная кислота дает жёлтое окрашивание, затем оранжевое, переходящее в фиолетово-красное с вератрином.
· Концентрированная серная кислота со следами азотной кислоты даёт
- с бруцином- кроваво-красное окрашивание;
- с папаверином - жёлто-красное;
- с наркотином - красное, переходящее при нагревании в фиолетово-красное.
· Реактив Фреде (концентрированная серная кислота с молибденовой кислотой) даёт
- с морфином - фиолетовое окрашивание;
- с бруцином - красное;
- с вератрином - жёлтое, переходящее в фиолетово-красное.
· Реактив Марки (концентрированная серная кислота с формальдегидом) даёт
- с морфином, кодеином, героином, наркотином и папаверином- фиолетовое окрашивание;
- с апоморфином - фиолетовое, быстро переходящее в чёрно-зелёное.
· Концентрированная серная кислота с кристаллом дихромата калия даёт со стрихнином - синее окрашивание (в виде струек), переходящее в фиолетовое, красное, а затем исчезающее.
Обще алкалоидные осадительные реактивы.
Можно разделить на две группы:
1. реактивы, образующие с алкалоидами простые соли (танин, пикриновая, хромовая кислоты);
2. реактивы, дающие с алкалоидами комплексные соли, которые в свою очередь подразделяются на:
А) реактивы, содержащие в своем составе неметаллы
I2 +KI– реактив Бушарда (1,27%I2),
реактив Вангера – 2%I2.+Br2+KBr.
Б) реактивы, содержащие в своем составе металлы
H3PO4·12MoO3·2H2O– реактив Зонненштейна (фосфорно-молибденовая кислота);
H3PO4·12WO3·2H2O– реактив Шейблера (фосфорно-вольфрамовая кислота);
Кремневольфрамовая кислота;
CdI2 +KI– реактив Марме;
BiI3+KI– реактив Драгендорфа;
HgI2+KI– реактив Майера.
У этих реактивов разная чувствительность к разным алкалоидам. На первом месте по чувствительности фосфорно-фольфрамовая к-та, затем фосфорно-молибденовая к-та, реактив Драгендорфа.
Наименее чувствительны танин и пикриновая к-та.
| Вещество | Реактивы | |||
| Марки | Фреде | Манделина | Раствор FeCl3 | |
| Морфин | красно-фиолетовое | фиолетовое → бледно–розовое | фиолетовое → бледно–розовое | сине–фиолетовое |
| Кодеин | сине–фиолетовое | фиолетово–зелёное | зелёное → синее | |
| Этилморфин | зелёное → синее → сине–фиолетовое | зелёно–синее | зелёное → синее | |
| Папаверин | розовое → фиолетово-красное → красное | сине–зелёное | ||
ИЗОХИНОЛИНОВЫЕ АЛКАЛОИДЫ широко распространены в растительном мире. Особенно часто встречаются у представителей семейства маковых, лютиковых, барбарисовых, луносемянниковых, рутовых и др.
Ядро изохинолина входит в состав изохинолиновых алкалоидов. К лекарственным веществам изохинолинового ряда, производным бензилизохинолина, относятся папаверина гидрохлорид и его синтетический аналог — дротаверин (но-шпа).
Фармакопейным препаратом папаверина является его соль — папаверина гидрохлорид. Дротаверин (но-шпа) — это 3,4-дигидропроизводное папаверина, обладающее более выраженным и более продолжительным миотропным эффектом.
Папаверина гидрохлорид
Papaverini hydrochloridum
НС1
6,7-Диметокси-1 -(3',4'-ди - метоксибензил)-изохинолина гидрохлорид
Получение. Папаверин был выделен в конце XIX в. из млечного сока незрелых плодов опийного мака (Papaver somniferum), где его содержание составляет около 1 %. В настоящее время его получают исключительно синтетическим путем.
Свойства. Белый кристаллический порошок без запаха, медленно растворим в воде, мало растворим в спирте, растворим в хлороформе.
Подлинность.
1. Реакция на Сl-.
2. С конц. HNO3 в фарфоровой чашке - желтое окрашивание, переходящее в оранжевое при нагревании.
3. С конц. H2SO4 при нагревании - фиолетовое окрашивание.
4. Определяют t° пл. основания папаверина (145°-147°С) после осаждения ацетатом натрия.
5. С реактивом Марки - сначала образуется красное окрашивание, затем желтое и ярко-оранжевое.
6. Под действием бромной воды и аммиака появляется фиолетовый осадок, который в спирте дает фиолетово-красное окрашивание.При этом образуется сульфат - метиленбиспапаверина, который затем окисляется:
Эту реакцию можно использовать для количественного определения
папаверина гидрохлорида методом фотоколориметрии.
Количественное определение
1.Ацидиметрия в неводной среде.
2. Алкалиметрия в водно-спиртовой среде без применения хлороформа, так как основание папаверина очень слабое.
3. Спектрофотометрия (в лекарственных формах).
Применение. Спазмолитическое средство.
Хранение. В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света. Список Б.
Как производные изохинолина, также рассматривают наркотические анальгетики, включающие морфин и близкие к нему алкалоиды и их синтетические соединения.
Морфин и его производные проявляют основные свойства, поэтому образуют соли, применяемые как лекарственные средства: морфина гидрохлорид, кодеина фосфат (назначают детям старше 6 месяцев), этилморфина гидрохлорид (действие и применение близко к кодеину).
Морфина гидрохлорид
( Morphini hydrochloridum )
Получение. Впервые морфин и кодеин были выделены в начале XX в. из опиума (высушенного сока незрелых семян мака снотворного Papaver somniferum).
Свойства. Белые игольчатые кристаллы или белый кристаллический порошок, слегка желтеющий при хранении. Медленно растворим в воде, трудно растворим в спирте.
Идентификация
1. Реакция на Сl-.
2. С реактивом Фреде - фиолетовая окраска, переходящая в синюю, при стоянии в зеленую.
3. При добавлении к раствору лекарственного вещества аммиака выделяется белый кристаллический осадок, растворяющийся в растворе NaOH (за счет образования фенолята натрия).
4. С реактивом Марки - пурпурное окрашивание, быстро переходящее в сине-фиолетовое (отличие от кодеина).
5. Удельное вращение от -97° до -99° (2% водный раствор).
6. С FeCl3 - сине-фиолетовое окрашивание (реакция на фенольный гидроксил).
7.С солями диазония - образование азокрасителя.
8. Реакция окисления гексацианоферратом (III) калия в кислой среде с образованием оксидиморфина. При последующем добавлении к реакционной смеси FeCl3 образуется берлинская лазурь (синее окрашивание).
+ 3K4[Fe(CN)6]+ H4[Fe(CN)6]
4 K4[Fe(CN)6] + FeCl3 > KFe[Fe(CN)6] + 3KCI
Количественное определение :
1. Ацидиметрия в неводной среде; (Э=М).
2. Аргентометрия (по Фольгарду); (Э=М).
Применение. Анальгезирующее (наркотическое) средство; сильное болеутоляющее средство применяется в послеоперационном периоде, для купирования болевых приступов при тяжелых заболеваниях (злокачественные новообразования, инфаркт миокарда).
Хранение. Список А. В хорошо закрытых банках оранжевого стекла, в защищенном от света месте. Все опиаты входят в «Список наркотических средств, оборот которых в РФ ограничен и в отношении которых устанавливаются меры контроля в соответствии с законодательством РФ...».
Пролонгированным препаратом морфина является морфилонг, представляющий собой смесь 5,5 г морфина гидрохлорида с 330 г поливинилпирролидона.
Кодеин
Codeimim
Свойства
Кодеин - бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса. Мало растворим в воде, легко растворим в спирте, хлороформе, разведенных кислотах.
Идентификация
1. С реактивом Марки - сине-фиолетовое окрашивание, усиливающееся при стоянии.
2. При нагревании с концентрированной H2SO4 и раствором FeCl3 появляется синее окрашивание, переходящее в красное при добавлении 1 капли разведенной HNO3.
3. С концентрированной HNO3 — оранжевое окрашивание.
Количественное определение. Кодеин как сильное основание определяют ацидиметрически в водно-спиртовой среде, индикатор метиловый красный:
Кодеина фосфат
Кодеина фосфат - белый кристаллический порошок, без запаха, горького вкуса. Легко растворим в воде, мало растворим в спирте.
Идентификация
1. С реактивом Марки - сине-фиолетовое окрашивание, усиливающееся при стоянии.
2. При нагревании с концентрированной H2SO4 и раствором FeCl3 появляется синее окрашивание, переходящее в красное при добавлении 1 капли разведенной HNO3.
3. С концентрированной HNO3 — оранжевое окрашивание.
4. По реакции на РО43- с AgNО3 - желтый осадок (Ag3PO4);
5. По t пл. основания, выделенного под действием NaOH (154-157°).
Количественное определение
1. Ацидиметрически в неводной среде.
2. Алкалиметрически, в присутствии спирто-хлороформной смеси (1:2), индикатор фенолфталеин:
Применение. Анальгезирующие (наркотические) и противокашлевые средства.
Хранение. Список А. В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
Этилморфина гидрохлорид
Дата добавления: 2020-11-15; просмотров: 368; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!