Аутосомно-рецессивные болезни
Теория. Занятие № 8
Тема «Генные болезни»
Генные болезни
Генные болезни — заболевания, которые вызываются генными мутациями. Последние передаются из поколения в поколение без изменений. Существует более 2000 разнообразных наследственных заболеваний человека, характеризующихся различными нарушениями обмена веществ, системы крови, органов чувств, нервной и других систем. Общая частота генных болезней в популяциях равна примерно 1-2%, в то время как отдельные формы наследственной патологии встречаются значительно (в десятки-сотни - тысячи раз) реже.
Возникшие под влиянием мутагенов в гене мутации обычно приводят как к количественным, так и качественным нарушениям в синтезируемом ферменте, белковом продукте. Это обязательно сказывается в виде того или иного нарушения структуры, метаболизма и функций, соответствующего той или иной картине наследственной патологии. Таким образом в патогенезе генных болезней особое место занимают, во-первых, наследственные ферментопатии (энзимопатии) — наследственные заболевания, обусловленные отсутствием какого-либо фермента или существенным изменением его активности, во-вторых, те или иные структурные нарушения клеток.
Развитие патологических, как и нормальных наследственных признаков можно выразить общей схемой:
ген —> фермент —> биохимическая реакция —> признак. Наследственные болезни клинически могут обнаруживаться в различном возрасте, что зависит не только от степени, локализации и характера изменения наследственного аппарата, но и от условий жизни (питания, работы, отдыха, состояния окружающей среды, вида и характера повреждений и др.).
|
|
|
В результате генной мутации происходит изменение аминокислотной структуры синтезируемого белка и выпадение его функции. При отсутствии синтеза фермента или синтезе его неактивной молекулы возникает метаболический блок и происходит накопление в организме токсических продуктов обмена веществ. Это приводит к тяжелым повреждениям головного мозга и других жизненно важных органов.
В последние годы предпринимаются попытки дородовой диагностики моногенно наследуемых болезней. Приоритетными являются методы ДНК–диагностики (полимеразная цепная реакция и др.), направленные на идентификацию мутации. Современные методы молекулярной генетики позволяют изучить любой фрагмент ДНК человека. В настоящее время почти у 2 тыс. наследственных фенотипов установлена точная молекулярная основа.
Как аномалии, так и болезни могут наследоваться:
по аутосомно-доминантному типу;
по аутосомно-рецессивному типу;
|
|
|
сцеплено с полом.
Аутосомно-доминантные болезни
Эти болезни, в отличие от рецессивных, проявляются у гетерозигот, имеющих на гомологичных хромосомах один мутантный и один нормальный аллели.
По определению, гены, вызывающие аутосомно-доминантные болезни, расположены на одной из 44 аутосом, следовательно, болезнь поражает и мужчин, и женщин.
Поскольку в мейозе хромосомы расходятся независимо, дети гетерозиготного больного наследуют мутантный аллель с вероятностью 50%.
Типичная родословная при наследовании аутосомно-доминантной болезни:
- у каждого больного один из родителей болен (исключения: болезнь вызвана новой мутацией, возникшей в родительских яйцеклетке или сперматозоиде; у родителя имеется мутантный аллель, который не проявляется фенотипически;
- больной передает болезнь детям с вероятностью 50%;
- у здоровых детей больного рождается только здоровое потомство;
- мужчины и женщины одинаково подвержены болезни (за исключением болезней, ограниченных полом);
- оба родителя с равной вероятностью передают болезнь сыновьям и дочерям, включая передачу от отца к сыну;
- заболевание передается каждому последующему поколению (вертикальное), если оно не нарушает репродуктивной способности.
|
|
|
Наследование аутосомно-доминантных болезней может быть ограничено или модифицировано полом, например, семейный рак молочной железы типа 1 у женщин и мальчиков.
Аутосомно-рецессивные болезни
Известно более 1600 таких болезней. Поскольку экспрессия рецессивного аллеля в присутствии нормального аллеля невозможна, больные всегда являются гомозиготными по рецессивному аллелю. Если болезнь определяется экспрессией двух разных генов, детерминирующих один и тот же признак, больной может быть дигетерозиготен по двум рецессивным аллелям. Летальные рецессивные гены редко встречаются в природных популяциях.
Признаки аутосомно-рецессивных болезней проявляются только у гомозигот или смешанных гетерозигот, то есть когда изменены оба аллеля одного гена. Различают фенотипических гомозигот (больных), которые могут быть как гомозиготами, так и гетерозиготами, и молекулярных гомозигот с идентичными мутациями в обоих аллелях.
Аутосомно-рецессивные болезни чаще всего обусловлены дефектами ферментов, реже - дефектами структурных белков. Именно поэтому многие врожденные нарушения обмена веществ попадают в эту группу болезней.
|
|
|
Эти болезни поражают мужчин и женщин с одинаковой частотой. Исключение составляют аутосомные дефекты, наследование которых зависит от пола.
Для рецессивных генов характерна полная пенетрантность и высокая экспрессивность. Фенотипический полиморфизм выражен в меньшей степени, чем при аутосомно-доминантном наследовании.
Проявление аутосомно-рецессивного заболевания у ребенка здоровых родителей может быть следствием вновь появившейся мутации рецессивного аллеля. Подтвердить это можно только путем молекулярно-генетического исследования хромосом родителей. Если такое исследование недоступно, оба родителя считаются гетерозиготами.
По определению, аллель, вызывающий аутосомно-рецессивную болезнь, находится на одной из 44 аутосом, поэтому заболеванию подвержены и мужчины, и женщины.
Чаще всего в семье есть только один больной, но в некоторых семьях их несколько, напимер:
- родители здоровы;
- больны только родные братья или сестры (происходит горизонтальное наследование - вертикального наследования обычно нет);
- мужчины и женщины болеют одинаково часто, за исключением болезней, ограниченных полом;
- кровное родство родителей повышает риск заболевания у детей.
Многообразие рецессивных аллелей и обязательное наличие двух мутантных аллелей для проявления признаков заболевания определяют особенности аутосомнорецессив-ного наследования:
- чем реже встречается мутантный аллель в популяции, тем больше вероятность, что больные - дети от браков;
- если оба родителя - носители одного аутосомно-рецессивного аллеля, вероятность, что их дети будут больны, составляет 25%, гетерозиготны (носители) - 50% и здоровы (не унаследуют мутантный аллель) - 25%;
- если один из родителей болен, а другой гетерозиготен, то вероятность заболевания для каждого из их детей составляет 50%, как при доминантном наследовании;
- если у обоих родителей имеется одинаковая рецессивная болезнь, то все их дети будут больны.
Проявления аутосомно-рецессивных болезней в целом более однородны, чем проявления доминантных болезней, и первые чаще диагностируют в детском возрасте. Однако многие аутосомно-рецессивные заболевания проявляются лишь у взрослых, в том числе гемохроматоз, недостаточность альфа1-антитрипсина, гемоглобинопатии, некоторые формы гиперлипопротеидемий и лизосомные болезни накопления с поздним началом.
Поскольку вероятность заболевания такова, что у родителей- гетерозигот только один из четырех детей будет больным, аутосомно-рецессивные болезни в семье встречаются относительно редко, особенно если семьи невелики.
Рассмотрим, например, 16 семей, в которых оба родителя - гетерозиготы по одной рецессивной болезни, такой, как муковисцидоз . Если в каждой семье по два ребенка, то по теории вероятности в 9 из 16 семей больных детей не будет, в 6 семьях будет по одному больному и одному здоровому ребенку, и только в одной семье оба ребенка будут больны.
Из-за тенденции к снижению числа детей в семье врачи обычно наблюдают единичные случаи рецессивной болезни в семье и могут не распознать ее наследственный характер. Однако характерная клиническая картина рецессивных болезней и возможность их выявления с помощью биохимических или молекулярно-генетических исследований помогают поставить правильный диагноз, даже если другие члены семьи здоровы.
Болезнь, обусловленная рецессивным генетическим дефектом, может не проявляться во всех поколениях одной семьи (родители и дети пробанда часто здоровы). Вероятность аутосомно-рецессивной болезни у ребенка составляет:
- 100%, если оба родителя гомозиготны по рецессивному гену;
- 50%, если один родитель гомозиготен, а второй гетерозиготен по рецессивному гену;
- 25%, если оба родителя гетерозиготны по рецессивному гену;
- повторный риск рождения больного ребенка у гетерозиготных родителей также составляет 25%. Носителями рецессивного аллеля являются примерно две трети здоровых детей таких родителей. Вероятность наличия у обоих родителей одного и того же рецессивного аллеля возрастает при браках между родственниками (особенно при кровнородственных браках). У супружеских пар, в которых один родитель с неизвестным генотипом здоров, а второй является гетерозиготой, риск рождения больного ребенка невелик. Однако риск значительно возрастает, если брак близкородственный или если мутантный рецессивный ген сильно распространен среди населения (например, в случае муковисцидоза или фенилкетонурии).
Большинство эндокринных болезней, связанных с дефицитом гормонов, врожденные нарушения метаболизма белков и синтеза гликогена, а также лизосомные болезни накопления наследуются аутосомно-рецессивно. Наследственные нарушения биосинтеза тиреоидных гормонов и различные формы ВГКН - примеры аутосомно-рецессивных болезней, при которых гиперплазия эндокринных желез развивается вторично (вследствие нарушения механизмов отрицательной обратной связи). Успешность лечения аутосомно- рецессивных болезней зависит от точности диагноза. Для многих болезней этой группы разработаны молекулярно-генетические пробы на гетерозиготность (носительство мутантных генов) и методы пренатальной диагностики.
Болезни X-сцепленные
Описано более 370 болезней, сцепленных (или предположительно сцепленных) с Х-хромосомой. Тяжесть заболевания зависит от пола. Полные формы болезни проявляются преимущественно у мужчин, поскольку они гемизиготны по генам, локализованным на Х-хромосоме. Если мутация затрагивает рецессивный сцепленный с Х-хромосомой ген (XR-болезнь), то гетерозиготные женщины здоровы, но являются носительницами гена (а гомозиготы в большинстве случаев летальны). Если мутация затрагивает доминантный сцепленный с Х-хромосомой ген (XD-болезнь), то у гетерозиготных женщин болезнь проявляется в легкой форме (а гомозиготы летальны). Важнейшее свойство болезней, сцепленных с Х-хромосомой, - невозможность их передачи от отца к сыну (поскольку сын наследует Y-, а не Х-хромосому отца).
Гены, вызывающие Х-сцепленные болезни, расположены на Х-хромосоме, поэтому такие болезни по-разному проявляются у лиц разного пола. Так как у женщин две Х-хромосомы, то проявления мутантного гена зависят от многих факторов: гетерозиготна или гомозиготна женщина по мутантному гену, доминантна или рецессивна мутация. Дополнительный фактор - случайный характер инактивации одной Х-хромосомы в клетках женского организма. У мужчин только одна Х-хромосома, поэтому у них мутация чаще проявляется полностью, независимо от того, доминантная это мутация у женщин или рецессивная.Таким образом, термины Х-сцепленный доминантный или Х-сцепленный рецессивный относятся только к проявлению мутации у женщин. Из-за инактивации одной Х-хромосомы у женщин трудно различить доминантные и рецессивные Х-сцепленные болезни. И при недостаточности орнитинкарбамоилтрансферазы, часто описываемой как Х-сцепленная доминантная болезнь, и при болезни Фабри, часто описываемой как Х-сцепленная рецессивная болезнь, у гетерозигот нередко имеются признаки патологии. Ввиду отсутствия четких определений эти заболевания следует рассматривать просто как Х-сцепленные, без разделения их на рецессивные и доминантные.
Такое разделение более пригодно для Х-сцепленных заболеваний, при которых гетерозиготы обычно здоровы (например, синдром Гунтера) либо имеют те же симптомы, что и гемизиготные мужчины (например, Х-сцепленный гипофосфатемический рахит).
Важная черта Х-сцепленного наследования - признак не передается по мужской линии, так как сын получает от отца Y-хромосому. Но все дочери отца, страдающего Х-сцепленной болезнью, унаследуют мутантный аллель, поскольку они обязательно получают от отца эту Х-хромосому.
- В отличие от вертикального наследования доминантных болезней (больны и родители, и дети) и горизонтального наследования при аутосомно-рецессивных болезнях (больны братья и сестры), наследование Х-сцепленных рецессивных болезней носит более сложный характер. Среди родственников больного мужчины та же болезнь обычно имеется у дяди с материнской стороны и у двоюродных братьев, рожденных от сестер матери.
- Сыновья гетерозиготных женщин будут больны с вероятностью 50%.
- У больных мужчин все дочери гетерозиготны, а все сыновья - здоровы.
- У здоровых мужчин мутантного гена нет, и все их дети также здоровы.
- У больных гомозиготных женщин всегда болен отец, а мать - гетерозиготна.
К Х-сцепленным рецессивным болезням относятся, например, Найхана, недостаточность Г-6-ФД, тестикулярная феминизация, синдром Гунтера (мукополисахаридоз типа II). Распространенная Х-сцепленная рецессивная болезнь - дальтонизм. Им страдают 8% белых мужчин, поэтому и гомозиготные женщины с этим заболеванием не редкость.
- Больных женщин примерно вдвое больше, чем мужчин.
- Больная женщина с вероятностью 50% передает заболевание и сыновьям, и дочерям.
- Больной мужчина передает заболевание только всем дочерям.
- У женщин-гетерозигот болезнь протекает легче, а ее признаки более изменчивы, чем у мужчин.
По Х-сцепленному доминантному типу наследуется), а также некоторые болезни, например, рахит.
Иногда Х-сцепленное доминантное наследование встречается при редких заболеваниях, летальных для плодов мужского пола:
- заболевание проявляется только у женщин, гетерозиготных по мутантному гену;
- больная женщина с вероятностью 50% передает заболевание дочерям;
- у больных женщин повышена вероятность абортов, вызванных гибелью плодов мужского пола.
Пример такого заболевания - недержание пигмента.
Некоторые Х-сцепленные болезни нарушают репродуктивную функцию у женщин, а для мужчин детальны на стадии внутриутробного развития, и поэтому они возникают в основном или исключительно как спорадические заболевания у женщин вследствие новой мутации. К таким болезням относят Экарди, синдром Гольца и Ретта.
На участок, гены которого имеют гомологичные копии на Y-хромосоме и наследуются так же, как и аутосомные.
Дата добавления: 2020-11-15; просмотров: 46; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!