Данные дополнительных исследований

⇐ ПредыдущаяСтр 19 из 53Следующая ⇒

По данным термографии, особенно в период приступа, обнаруживаются очаги гипотермии на лице, совпадающие с проекцией боли (более 70% случаев); у больных с панической формой мигрени часто обнаруживаются участки гипотермии в области кистей рук, иногда по типу «перчаток». На реоэнцефалограмме (РЭГ) во время приступа практически отражаются все его фазы: вазоконстрикция, затем вазодилатация, гипотензия артерий и вен, выраженные затруднения артериального и венозного кровотока, максимально представленные на стороне боли. В межприступном периоде на РЭГ сонных и позвоночных артерий у 85% больных отмечаются дистонические явления, иногда асимметрия кровенаполнения полушарий мозга, затруднения венозного оттока из полости черепа. С появлением более совершенных методов исследования диагностическая ценность РЭГ снизилась.

При М-Эхо-исследовании в большинстве случаев не обнаруживается Значительных отклонений ни во время, ни в межприступном периоде. У 1/3 больных регистрируют «плоские» (десинхронные) ЭЭГ либо дизритмические проявления. Описывают наличие низкоамплитудных медленных волн, билатерально-синхронных пароксизмов, что указывает на дисфункцию мезэнцефально-гипоталамических структур. В некоторых случаях отмечено незначительное расширение желудочковой системы при регистрации М-Эхо-сигналов. Проведенные нами фоновые полиграфические исследования позволили выявить достоверное уменьшение общей продолжительности сна, при этом 42% больных предъявляли жалобы на нарушение сна: трудность засыпания, частые или ранние пробуждения после сна, а также увеличение времени засыпания, количества бодрствования в период сна, количество движений во сне. У ряда больных отмечались симптомы, косвенно свидетельствующие о возможности наличия апноэ во сне (наличие храпа, дневной сонливости, утренних головных болей немигренозного характера, «остановка дыхания во сне» со слов окружающих). В структуре ночного сна отмечалось достоверное уменьшение II стадии как в абсолютных, так и в относительных значениях, уменьшение циклов сна. На ЭЭГ во время сна не обнаружено изменений, свойственных эпилепсии, хотя известна провоцирующая роль сна в проявлении эпилептической активности. Это лишний раз подтверждает возможность сочетания мигрени и эпилепсии, однако, несомненно, патогенетические механизмы их развития различны.

На краниограммах лишь в 11—12% случаев выявляются умеренно выраженные гипертензионно-гидроцефальные изменения (усиление сосудистого рисунка, симптом пальцевых вдавлений, некоторая порозность спинки турецкого седла и др.), не сопровождающиеся какими-либо клиническими симптомами. На спондилограмме шейного отдела позвоночника в ряде случаев можно обнаружить умеренно выраженные признаки остеохондроза.

Состав и давление цереброспинальной жидкости, как правило, соответствуют нормальным показателям (кроме мигренозного статуса, при котором может наблюдаться ликворная гипертензия).

По данным нейровизуализации (компьютерная, магнитно-резонансная томографии мозга), только при частых, длительных и тяжелых приступах иногда можно обнаружить участки пониженной плотности, свидетельствующие о наличии отека мозговой ткани, преходящей ишемии, которые, как правило, исчезали в межприступном периоде. Однако некоторые исследователи на основании данных компьютерной томографии выявили у больных с тяжелыми мигренозными приступами в постприступном периоде нерезко выраженную атрофию мозгового вещества в зонах, соответствующих очаговой неврологической симптоматике приступа (Bean J. N., 1987; Olesen J., 1991). Хотя эти данные касаются в основном больных с особенно тяжелыми приступами, можно полагать, что мигрень является органно-функциональной патологией, которая может приводить при определенных условиях течения заболевания к формированию стойкой церебральной дисфункции.

В последние годы для изучения метаболизма (в частности, степени потребления кислорода, глюкозы и т.д.) и кровотока в структурах головного мозга используют комбинированные методы исследования, например сочетание компьютерной томографии и методов радионуклидной диагностики — эмиссионно-компьютерная томография (ЭКТ), позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) — метод прижизненного неинвазивного исследования, основанный на использовании особой группы сверхкороткоживущих радионуклидов углерода, азота, кислорода и др., являющихся составной частью тканевых метаболитов ЦНС (глюкозы, аминокислот и др.).

По данным ЭКТ, существенно изменяется кровоток при мигрени с аурой в период приступа: обычно регистрируют его снижение на стороне, противоположной ауральным неврологическим проявлениям. Ценные для диагностики моменты могут быть уточнены на основе анализа результатов транскраниальной допплерографии.

Данные изучения мозгового кровотока, которым большинство исследователей проблем мигрени придают важное значение, многочисленны, но носят противоречивый характер, особенно при интерпретации результатов, фиксируемых в различных сосудистых бассейнах, во время разных фаз приступа и вне его и в особенности при различных формах мигрени (с аурой и без). Так, по данным J. Olesen, B. Lansen (1991), при допплерографии во время мигренозного приступа на пораженной стороне в 33% случаев наблюдений выявлено нарастание скорости кровотока в общей сонной, внутренней и наружной сонных артериях и снижение этого показателя в глазной артерии, а у 6% больных регистрировались противоположные изменения. Ряд авторов отмечают усиление в период боли скорости мозгового кровотока в бассейне ветвей наружной сонной артерии (Paccard R. C., 1979; Olesen J., 1991).

Изучение регионарного мозгового кровотока путем радионуклидного определения с использованием ингаляции ксенона 133 (133Хе) показало резкое падение регионарного кровотока во время ауры в бассейне соответствующего сосуда, при этом ишемия сохранялась и в начале болевой атаки. Данные транскраниальной допплерографии указывают на то, что скорость кровотока при мигрени без ауры в средних мозговых артериях вне приступа не изменяется, а в период приступа снижается на стороне боли (Schoenen J., 1996), тогда как при мигрени с аурой выявляется изменение реактивности сосудов с гипоперфузией до начала приступа, резко нарастающее в момент ауры.

Наши собственные результаты ЭМГ-исследования трапециевидных мышц выявили изменения в 65% случаев, проявлявшиеся в увеличении амплитуды осцилляции в 2 раза на стороне боли, которые сохраняются, хотя и в менее выраженной степени, и вне приступа.

Эти изменения соответствовали клиническим проявлениям: выраженному тоническому напряжению и болезненности мышц шеи на стороне гемикрании.

Кроме того, у больных мигренью изучают состояние афферентных систем, которые, как известно, воспринимают и проводят болевые ощущения. С этой целью исследуют вызванные потенциалы (ВП) различной модальности: зрительные вызванные потенциалы (ЗВП), слуховые стволовые вызванные потенциалы (ССВП) и ВП системы тройничного нерва (учитывая роль тригемино-васкулярной системы в регуляции сосудистого тонуса). Полученные данные указывают на гипервозбудимость мозговых структур у больных мигренью с акцентом на стороне боли. Наряду с ВП, существенное значение придается исследованию контингентного негативного отклонения (КНО), характеризующего состояние интегративных механизмов мозга: направленное внимание, мотивация, вероятностное прогнозирование. Нейрохимический субстрат КНО определяется взаимодействием норадренергических и допаминергических интернейронов, что важно для уточнения патогенетических аспектов формирования поведения больных. В ряде работ показано, что КНО больных мигренью «без ауры» в межприступном периоде значительно отличается по ряду параметров от значений, зарегистрированных у здоровых и больных с головной болью напряжения, что может служить важным дифференциально-диагностическим признаком. При этом проведенное лонгитудинальное исследование обнаружило цикличность его изменений: нарастание амплитуд всех компонентов КНО по мере приближения приступа головной боли; во время атаки резкое снижение всех исследованных параметров КНО, а затем по окончании приступов вновь их увеличение. Цикличность изменений выявлена и при лонгитудинальном изучении ВП тройничного нерва: укорочение латентных периодов перед атакой, максимально выраженное в момент атаки, причем с обеих сторон (независимо от стороны головной боли), и постепенное возвращение к исходному состоянию. Аналогичные изменения наблюдались и при динамическом исследовании у этих больных ноцицептивного флексорного рефлекса (R III), отражающего функционирование ноци- и антиноцицептивных мозговых систем (Вейн A. M., Данилов А.Б., 1996; Данилов А.Б. и др., 1998).

Отмечая важность перечисленных методов исследования, следует однозначно указать на то, что наиболее существенна клиническая оценка конкретного случая: учет описанных диагностических критериев, использование болевых опросников, отражающих характер, качество, локализацию, длительность боли, поскольку известно, что боль является психофизиологическим ощущением и имеет в первую очередь субъективный характер. Для этого применяется также ряд специальных тестов, характеризующих болевую систему (см. главу 2).

Провоцирующие факторы

Анализируя работы и мнения различных авторов, можно составить следующий обобщенный перечень факторов, провоцирующих мигренозные атаки:

1) эмоциональный дистресс (как хронический, так и острый) — важно отметить при этом, что приступ возникает не в момент воздействия стрессогенного фактора, а в состоянии релаксации;

2) физическое перенапряжение;

3) нерегулярное питание, особенно большие перерывы между приемами пищи, а также включение в рацион продуктов, богатых тирамином (какао, шоколад, орехи, цитрусовые, сыры, яйца, сельдерей, томаты, жирные, острые, копченые блюда и консервы);

4) алкоголь (особенно сухие красные вина, шампанское, пиво) и курение;

5) длительная езда в транспорте;

6) некоторые лекарственные препараты (например, противозачаточные средства, нитроглицерин);

7) резкий свет, длительный просмотр телевизионных передач, шум, неприятные запахи;

8) изменения погоды; при этом ряд авторов придает важное значение не только изменениям температуры и барометрического давления, но и состоянию магнитного поля Земли, «магнитным бурям», с которыми связывают определенное влияние на сосудистую систему организма и метаболизм мозга;

9) холодная вода, мороженое также могут спровоцировать возникновение головной боли;

10) изменения режима сна: недостаточность, а иногда и избыточность — отсюда «мигрень выходного дня», когда человек, желая «отдохнуть», после длительного сна просыпается с головной болью;

11) другие соматические заболевания или их обострение: болезни органов желудочно-кишечного тракта, лор-органов, зубов, острые инфекции, аллергические состояния и т.п.;

12) у ряда пациентов обнаруживается четкая связь с началом менструального цикла: обострение мигренозных цефалгий в это время отмечают около 60% женщин, а у некоторых мигренозные атаки возникают только в этот период (от 14 до 20%), причем у 25% преобладает мигрень без ауры, а мигрень с аурой наблюдается лишь у 8% больных. При этом необходимо учесть, что менструальной мигренью называется та форма мигрени, при которой мигренозные атаки возникают лишь в период самого цикла (перед началом и во время менструаций) и не бывают вне этого состояния.

Необходимо отметить, что достаточно часто в клинике наблюдается сочетание, констелляция ряда факторов. Важно выявление провоцирующих факторов в каждом конкретном случае, так как это помогает проводить профилактику атак. Ряд зарубежных авторов советует своим пациентам вести запись факторов, провоцирующих приступ (Gubel H., 1992; Gerber W. D., 1992).

Дифференциальный диагноз

Особое значение имеет диагностика симптоматических форм мигренозных цефалгий, которые развиваются при:

1) опухолях, острых воспалительных заболеваниях мозга и его оболочек; проявляющиеся тяжелыми, не стерпимыми приступами головной боли, многократной рвотой, наличием соответствующих неврологических симптомов и данных дополнительных исследований (ЭхоЭГ, компьютерная томография, офтальмоскопия и др.) при отсутствии типичных мигренозных критериев (отсутствие смены сторон боли, возможно «поздний возраст» — первый приступ после 50 лет, гипертензионный характер боли, нарастание боли в течение дней или недель);

2) сосудистой патологии, прежде всего при аневризмах сосудов головного мозга, особенно при мигрени с офтальмоплегической аурой, псевдогемиплегической мигрени, которые могут вначале проявиться болями в типичных для мигренозной цефалгии областях. Наличие стойкой неврологической симптоматики, нейровизуализация, данные о характере ликвора и результаты других параклинических исследований способствуют правильной диагностике. Острые приступы головной боли могут наблюдаться и при других формах нарушения мозгового кровообращения. В ряде случаев пульсирующие приступообразные боли возникают и при гипертонической болезни, для которой свойственны некоторые особенности: наследственная предрасположенность, частые подъемы артериального давления в ответ на любой эмоциональный фактор, соответствующие изменения ЭКГ и глазного дна, локализация боли чаще в области затылка, как правило, стойкое повышение диастолического давления до 100—130 мм рт. ст.;

3) метаболических нарушениях, в частности при эпизодах гипогликемии, способных вызывать приступы пульсирующей головной боли, двусторонние, длительные, купирующиеся приемами пищи.

Следует отметить, что во многих случаях возникает необходимость проведения дифференциального диагноза со следующими формами патологии: болезненная офтальмоплегия (синдром Толосы—Ханта), височный артериит (болезнь Хортона), лицевые боли: кластерная или пучковая головная боль, хроническая пароксизмальная гемикрания (ХПГ), боли, обусловленные патологией глаз, носа и околоносовых пазух, синдром Костена, миофасциальные боли в лице и т.п. Эти состояния описаны в главе 4.

Патогенез мигрени

Патогенез мигрени весьма сложен и многие аспекты его до сих пор недостаточно изучены. Однако мнения различных исследователей и результаты проведенных работ свидетельствуют о том, что местом, реализующим приступ, является кровеносный сосуд. Максимум изменений во время приступа происходит в сосудах головы, причем не только в экстракраниальных (как считалось ранее), но и в интракраниальных. В настоящее время установлено, что при мигрени происходит генерализованное нарушение вазомоторной иннервации в виде неустойчивости тонуса не только церебральных, но и периферических сосудов.

Нет сомнений в наличии фазности течения самого приступа мигрени. Под воздействием описанных выше провоцирующих факторов у субъекта вначале (I фаза) возникает вазоспазм (констрикция), чаще экстракраниального (нередко интракраниального) отрезка какой-либо из ветвей наружной или внутренней сонной артерий. При этом страдает кровоснабжение самих сосудов, которые становятся особо чувствительными к растяжению. Затем наступает II фаза — дилатация артерий, артериол, вен и венул, приводящая к увеличению амплитуды пульсовых колебаний стенок сосуда, расширению сосудистого просвета, вплоть до полной атонии, что сопровождается выраженным перивазальным «отеком» (HI фаза).

Вследствие нарушения нейрогенных регуляторных механизмов расширяются артериовенозные шунты и происходит «обкрадывание» капиллярной сети, что усиливает ишемическую гипоксию. Кровь при этом «сбрасывается» в систему венозных сосудов, которые избыточно растягиваются, обусловливая давящий, ломящий, а не только пульсирующий (фазы вазоконстрикции, атонии) характер боли. В FV фазе процесса наступает обратное развитие указанных изменений.

Описанные фазы сопровождаются явлениями экстравазации, т.е. поступлением в стенку сосуда и окружающие его ткани определенных вазоактивных и алгогенных веществ, в результате чего развивается асептическое нейрогенное воспаление сосуда (дилатация, отек, экстравазация).

В последние годы широко обсуждается роль системы тройничного нерва, имеющей существенное значение в регуляции сосудистого тонуса мозговых оболочек (твердой и мягкой). Восприятие болевой информации от этих чувствительных к боли мозговых структур осуществляется тройничным нервом, который признан основным афферентным путем, передающим болевые импульсы от твердой мозговой оболочки. Кроме того, известно, что тригеминальные волокна иннервируют пиальные сосуды и сосуды виллизиева круга соответственно с каждой стороны, что, возможно, является одним из объяснений характера гемикраниальной боли. Периваскулярные нервные тригеминальные волокна содержат вазоактивные нейропептиды (субстанция Р), которые, выделяясь в стенку сосуда (при активации тригеминальной системы в период приступа), увеличивают его проницаемость и кровоток. Наряду с субстанцией Р, высвобождаются и другие медиаторы воспаления: calcitonin- gene- related- peptide (CGRP), а также нейрокинины (особенно нейрокинин А), гистамин, простагландины и другие вазоактивные вещества (в первую очередь биогенные амины — серотонин, катехоламины). Кроме того, в каудальной пластинке ядра тройничного нерва обнаружено повышение уровня специфического иммунореактивного нейропептида C- FOS, носителя патологической «болевой» памяти, участвующего в медиации болевых ощущений и также обусловливающего активацию системы тройничного нерва. В последние годы активно изучается роль окиси азота (NO) в патофизиологии мигрени. В экспериментах показано, что NO, образующаяся в эндотелии сосудов является мощным дилататором церебральных сосудов, а также содержится и в периваскулярных нервных сплетениях, окружающих мозговые сосуды. Следовательно, NO, как и CGRP, также представляет собой медиатор нейрогенного воспаления: во-первых, активирует окончания тригеминальных волокон, что приводит к высвобождению болевых нейропептидов и, во-вторых, оказывает непосредственно вазодилятаторное воздействие. Показано также, что NO играет важную роль в центральном проведении болевых стимулов и гипералгезии (Stephen D. et al., 1998; Olesen J., 1998).

Известна при мигрени особая роль серотонина, чрезмерное высвобождение которого из тромбоцитов приводит к сужению крупных артерий и вен и расширению капилляров (что является важнейшим фактором развития I фазы приступа). В дальнейшем, вследствие интенсивного выведения серотонина почками, содержание его в крови снижается, что обусловливает, вместе с другими факторами, атонию и дилатацию сосудов. Наряду с ееротонином, благодаря избытку тирамина, обмен которого нарушен у больных мигренью, происходит также и высвобождение норадреналина из нервных окончаний, что вносит дополнительную лепту в период фазы констрикции. В последующем, вследствие угнетения функций симпатической нервной системы, чрезмерно расширяются экстракраниальные сосуды. Все описанные процессы обусловливают в конечном итоге нейрогенное воспаление стенок сосудов.

Следовательно, боль при мигрени возникает не только в результате вазодилатации, которая, по всей видимости, вторична, а является еще и следствием возбуждения афферентных волокон тройничного нерва, сопровождающегося нарушением обмена ряда биологически активных веществ, участвующих в формировании нейрогенного воспаления. Не вызывает сомнений, что в генезе этих изменений ведущая роль принадлежит церебральным механизмам.

Результаты современных исследований (вызванные потенциалы, изучение параметров экстероцептивной супрессии, данные КНО и результаты психологических исследований) делают возможным предположение о наличии у больных мигренью в межприступном периоде повышенной активации церебральных интегративных систем (лимбических и стволовых). В ряде работ было также показано, что у больных мигренью нарушено функционирование ноци- и антиноцицептивных систем со снижением влияния последней.

Так, в межприступном периоде у больных мигренью наступает снижение болевого порога, что обусловлено, по-видимому, врожденной недостаточностью метаболизма моноаминов мозга и эндогенной опиоидной системы. Есть основание полагать, что у таких больных имеется генетически обусловленный дефект обмена серотонина, в основе которого могут лежать многие факторы, в том числе нарушение метаболизма тромбоцитов, дефицит фермента, разрушающего тирамин в желудочно-кишечном тракте.

Ряд исследователей (Вейн А.М. и др., 1994; Gobel H., 1992) считают, что мигрень является первичной нейрогенной церебральной дисфункцией с наличием генетически детерминированной стволовой недостаточности (особенно в функционировании ноцицептивных систем), выраженной кортикальной гиперактивности с периодически наступающими нарушениями функции гипоталамуса. Влияние различных дистрессовых воздействий меняет пороговую величину возбуждения лимбико-гипоталамической системы. При этом снижается степень активации интегративных церебральных механизмов во время приступа (нормализация КНО), приводящая к снижению эндогенного болевого контроля и обусловливающая под воздействием различных триггеров возникновение мигренозной атаки. Во время последней, вероятно, снижается влияние антиноцицептивной системы, что подтверждает низкий уровень энкефалинов в крови и ликворе больных во время приступа с последующей его нормализацией в межприступном периоде. Этому соответствуют данные о повышении возбудимости системы тройничного нерва, персистирующей между атаками, что при наличии возникающих периодически разрядов возбуждения приводит к гиперактивации тригемино-васкулярной системы и к развитию приступа мигрени. Этот факт подтверждается приведенными выше данными о характере изменений при лонгитудинальном исследовании ВП тройничного нерва и ноцицептивного флексорного рефлекса (R III). Существенное значение придается распространяющейся депрессии (РД), описанной А.Р.Лео еще в 1944 г. Феномен РД провоцируется различными стимулами (электрическими, механическими, гипоксическими) и возникает в затылочной коре головного мозга, где формируется фокус деполяризации нейронов, который прогрессивно распространяется по поверхности коры вперед со скоростью несколько миллиметров в минуту. Кортикальная РД не пересекает среднюю линию головного мозга и не захватывает глубокие структуры, но может независимо возникать и в этих зонах. Деполяризация возникает как В нейронах, так и в глиальных клетках и сопровождается повышением уровня внеклеточного калия, снижением уровня натрия, кальция и хлорида. Из нервных терминалий при этом высвобождаются некоторые нейротрансмиттеры, в том числе глутамат-возбуждающий агент, ответственный за расширение границ РД. Изменения Церебрального кровотока во время мигренозного приступа сходны со стадиями РД. J. Olesen считает, что первопричина приступа является нейрогенной, вследствие изменений (снижения) метаболизма и функции коры. Показано, что скорость олигемии приблизительно равна скорости РД во время мигренозной атаки.

Выявлено также значительное изменение клеточного обмена кальция — избыточное поступление в клетку из кальциевых канальцев Са++ понижает нейрональную активность мозговых клеток. Снижается обмен магния, фосфора. При этом имеющуюся у больных мигренью гипервозбудимость центральной нервной системы связывают также и с дефицитом внутриклеточного магния в межприступном периоде, что возможно обусловлено генной мутацией. Наследование мигренозной цефалгии подтверждается обнаружением в последние годы особой роли 19-й хромосомы у этих пациентов, обусловливающей изменение метаболизма нейронов с нарушением превращения магния, что также играет определенную роль в изменении функционирования церебральных систем (Olesen J., 1998).

Наряду с названными факторами, существенное значение имеет и состояние вегетативной нервной системы. А.М.Вейн, О.А.Колосова, В.В.Осипова (1991) установили участие как сегментарных отделов (выявлена их дисфункция с преобладанием симпатической гипофункции), так и наличие избыточной церебральной адренергической активации. Авторами высказано предположение, что при мигрени нарушена норадренергическая иннервация церебральных и экстрацеребральных сосудов, а следовательно, имеет место феномен симпатической денервационной гиперчувствительности рецепторов сосудов. В межприступном периоде у больных мигренью обнаружена гиперреакция сосудов на ингаляцию СО2, что подтверждает гипотезу об адренергической денервации сосудистых рецепторов (Goton J., 1984). Результаты магнитно-резонансной спектроскопии выявили у 25% больных мигренью наличие генной мутации митохондрий, отсутствующей у здоровых и больных головной болью напряжения. Следствием этого являются генерализованные нарушения митохондриального окислительного фосфорилирования. Предполагают, что мутация митохондриального гена играет важную роль в патогенезе мигрени, определяя триггерные механизмы мигренозной атаки (Stephen D. et al., 1998; Olesen J., 1998).

Активно обсуждается роль аутоиммунных механизмов (Палаяну Н., 1993): доказано, что на поверхности эндотелия мозговых сосудов имеются рецепторы, обладающие способностью при мигренозном приступе связывать иммунные лимфоциты, что способствует повышению проницаемости, отеку и набуханию стенок сосудов, а также вещества мозга, и приводит в конечном итоге к развитию неврологических симптомов.

Описанные механизмы в разной степени участвуют в изменении регионарного церебрального кровотока: снижении его перед приступом и нарастании в фазе боли не только в системе экстракраниальных сосудов, но и в сосудах мозга. При этом остается неясным, не развивается ли симптом «обкрадывания» в результате резкой дилатации экстракраниальных сосудов и оттока крови в бассейн наружной сонной артерии.

При измерении у больных мигренью с аурой регионарного церебрального кровотока (РЦК) выявлено максимальное его изменение, сопровождающееся избыточной активностью анаэробного гликолиза, что подтверждает наличие ишемии.

Таким образом, мигрень сопровождается нарушением функционирования церебральных лимбико-стволовых интегративных механизмов, приводящим к изменению взаимодействия ноци- и антиноцицептивных систем (со снижением влияния последней) и сочетающимся с расстройствами обмена биологически активных веществ, гипервозбудимостью тригемино-васкулярной системы, нарушением РЦК, что в совокупности обусловливает возникновение мигренозной атаки.

Дата добавления: 2019-09-13; просмотров: 135; Мы поможем в написании вашей работы!

Поделиться с друзьями:

⇐ Предыдущая 14 15 16 17 181920 21 22 23 Следующая ⇒

Мы поможем в написании ваших работ!