ВИЧ появился из-за ошибки ученых
В позапрошлом году мир облетела сенсация: английский исследователь Эдвард Хупеор написал в своей книге «Река» о том, что ВИЧ получил распространение благодаря ошибке американских и бельгийских ученых, которые в начале 50-х годов работали над созданием вакцины от полиомиелита. Для производства вакцины использовались клетки печени шимпанзе, предположительно содержащие вирус SIV (аналог ВИЧ). Вакцину испытывали как раз в тех трех районах Африки, где сегодня самый высокий процент инфицированных вирусом иммунодефицита. И примерно в те годы, когда произошли первые заражения. Если признать эту гипотезу верной, то и сегодня существует высокая вероятность заражения детей ВИЧ при иммунизации против полиомиелита, поскольку приготовление вакцин часто связано с использованием клеток обезьян. Те же, кто привит этой вакциной, а это сотни миллионов человек, которым сейчас от одного года до 45–50 лет, — могут рассматриваться как потенциально пораженные этим вирусом.
ВИЧ был получен в лабораториях Пентагона
Согласно одной из версий, которая не доказана, но и не опровергнута. ВИЧ был получен в 70-х годах в лабораториях Пентагона в результате генно-инженерных манипуляций по скрещиванию вируса, поражающего мозг овцы, и вируса, повреждающего иммунную систему человека. Впервые об этом говорили в период «перестройки» в некоторых СМИ, но на эти публикации не обратили внимания либо посчитали очередной «уткой». Однако некоторые из сообщений опирались на серьезные научные исследования, которые однозначно или с высокой степенью достоверности указывали на то, что вирус СПИДа был создан искусственным путем. В 1987 году швейцарская газета «Вокен цайтунг», ссылаясь на анализ ряда американских документов, опубликовала материал с характерным названием «Следы ведут в генную лабораторию». Документы свидетельствуют, что еще в 1969 году один из сотрудников Министерства обороны США заявил в бюджетной комиссии Конгресса, что его ведомство наметило разработку нового боевого биологического вещества, способного подавить иммунную систему человека. В сенсационном заявлении были названы и конкретные сроки выполнения работ — от 5 до 10 лет.
|
|
|
Биология вич
Попадая в организм человека, ВИЧ заражает CD4+ лимфоциты, макрофаги и некоторые другие типы клеток. Проникнув же в указанные типы клеток, вирус начинает активно в них размножаться. Это в конечном счёте приводит к разрушению и гибели зараженных клеток. Присутствие ВИЧ со временем вызывает нарушение иммунной системы из-за избирательного уничтожения им иммунокомпетентных клеток и подавления их субпопуляции. Вышедшие из клетки вирусы внедряются в новые, и цикл повторяется. Постепенно число CD4+ лимфоцитов снижается настолько, что организм уже не может противостоять возбудителям оппортунистических инфекций, которые не опасны или мало опасны для здоровых людей с нормальной иммунной системой. ВИЧ относится к семейству ретровирусов, роду лентивирусов. Проникая в организм человека, ВИЧ заражает CD4+ лимфоциты, макрофаги и некоторые другие типы клеток. Присутствие ВИЧ со временем вызывает нарушение иммунной системы из-за избирательного уничтожения им иммунокомпетентных клеток CD4+ лимфоцитов и подавления их субпопуляции. Проникая в CD4+ лимфоциты, вирус начинает активно в них размножаться. Размножение вируса внутри клетки в конечном счёте приводит к её разрушению и гибели. Вышедшие из клетки вирусы внедряются в новые, и цикл повторяется. Постепенно число CD4+ лимфоцитов снижается настолько, что организм уже не может противостоять возбудителям оппортунистических инфекций, которые не опасны или мало опасны для здоровых людей с нормальной иммунной системой.
|
|
|
Структура и геном
ВИЧ имеет сферическую форму, а его капсид — коническую. Диаметр вируса составляет ок. 100 нанометров (приблизительно в 60 раз меньше, чем диаметр эритроцита). Внутри капсида ВИЧ находится белковонуклеиновый комплекс: две нити вирусной РНК, вирусные ферменты (обратная транскриптаза, протеаза, интеграза) и белки (p7, Nef, Vif, Vpr). Сам капсид образован ~2,000 копий вирусного белка p24. Кроме того, с капсидом ВИЧ-1 (но не ВИЧ-2) связываются ~200 копий клеточного циклофилина А, который вирус заимствует у зараженной клетки. Капсид ВИЧ окружен матричной оболочкой, образованной ~2,000 копий матричного белка p17. Матричная оболочка в свою очередь окружена двухслойной липидной мембранной, являющейся наружной оболочкой вируса. Она образована молекулами, захваченными вирусом во время его отпочковывания из клетки, в которой он сформировался. В липидную мембрану встроены 72 гликопротеинных комплекса, каждый из которых образован тремя молекулами трансмембранного гликопротеина (gp41 или TM), служащими «якорем» комплекса, и тремя молекулами поверхностного гликопротеина (gp120 или SU). С помощью gp120 вирус присоединяется к антиген-CD4 рецептору и Co-рецептору, находящихся на поверхности мембране клеток. gp41 и в особенности gp120 интенсивно изучаются как цели для разработки лекарств и вакцины против ВИЧ. В липидной мембране вируса также находятся мембранные белки клеток, в том числе человеческие лейкоцитарные антигены (HLA) классов I, II и молекулы адгезии. Генетический материал ВИЧ представлен двумя не связанными нитями положительной РНК. Геном ВИЧ содержит 9,000 пар нуклеотидов. Концы генома представлены длинными концевыми повторами (LTR), которые управляют продукцией новых вирусов и могут активироваться и белками вируса, и белками инфицированной клетки. 9 генов ВИЧ кодируют, по крайней мере, 15 белков. Гены gag, pol, и env несут информацию о структурных белках вируса.
|
|
|
|
|
|
pol — кодирует ферменты: обратную транскриптазу, интегразу и протеазу.
gag — кодирует полипротеин, расщепляемый протеазой до p6, p7, p17, p24.
Env — кодирует белок gp160, расщепляемый протеазой на gp41 и gp120.
Еще со школы всем нам хорошо известно такое понятие, как круговорот веществ в природе. Так вот у ВИЧ тоже есть свой круговорот, а точнее, его жизненный цикл, который связан только с человеком, с определенными его клетками. В окружающей среде без человека вирус совершенно беспомощен и быстро погибает. Если случилось бы такое, что все человечество исчезло с планеты Земля, то тут же исчез бы и ВИЧ. На сегодняшний день это единственно возможный, хотя, понятно, совершенно нереальный, чисто фантастический способ освобождения нашей планеты от ВИЧ. ВИЧ подобен огню, существующему только, если есть горючий материал, сжигающему этот материал дотла и вместе с ним погибающему. Сейчас уже хорошо известно, как вирус проникает в клетки и как его генетическая программа реализуется в пораженном им организме. Как же ведет себя ВИЧ в своем единственно возможном месте обитания — в человеке? Общая схема поведения вируса в клетках изображена на рисунке. В целом эта схема сходна у всех ретровирусов, отличия здесь только в деталях, но именно эти детали и делают ВИЧ тем, что он есть — смертельно опасным. Все вирусы для того, чтобы поразить организм, в первую очередь прикрепляются к клеткам хозяина, связываясь со специфическими белками, которые называются рецепторами. Однако рецепторы для разных типов вирусов совершенно различны. Этим и предопределяется, какие клетки могут быть заражены (инфицированы) данным вирусом, а какие нет. Так, рецептор для вируса полиомиелита имеется только на нейронах; они-то и инфицируются в первую очередь при попадании вируса в организм. А вот риновирус «любит» соединяться с белком по имени IСАМ-1, который присутствует на мембранах многих типов клеток, в результате все они могут быть заражены этим вирусом. На сегодняшний день далеко не для всех вирусов обнаружены рецепторы, но это не означает, что их нет, И поиск их продолжается. Какова же ситуация в случае ВИЧ? Попав на слизистую оболочку или прямо в кровяное русло человека и циркулируя там, вирус занят только одним: он ищет то место, куда он мог бы проникнуть и где мог бы нормально существовать, чтобы в дальнейшем размножиться. Иначе ВИЧ погибнет. ВИЧ способен проникать далеко не во все виды клеток крови, а только в те, которые несут на своей поверхности специальный белок-рецептор — СD4, к которому вирус легко и охотно присоединяется. Белок вируса под названием gр120 (см. рис. 2), расположенный на его поверхности, как радар, находит белок-рецептор СD4 на поверхности клетки и плотно связывается с ним по принципу «ключ-замок». Этому взаимодействию способствуют и некоторые дополнительные белки, которые поэтому называют корецепторами.
Имена основных корецепторов для ВИЧ — ССR5 и СХСR-4. В нормальных клетках они служат полноценными рецепторами для специфических клеточных белков-регуляторов — хемокинов. А для взаимодействия клеток с ВИЧ они играют всего лишь роль помощников для основного рецептора СD4. Однако без этих белков-корецепторов, так же как без С04-рецептора, вирус проникнуть в клетку не может. Рецепторы и корецепторы для ВИЧ имеются на поверхности нескольких типов клеток иммунной системы. Наличие СD4-рецептора позволяет называть все эти клетки СD4-лимфоцитами. В частности, на мембране уже упоминавшихся Т-лимфоцитов-хелперов имеется СD4-рецептор и СХСR4-корецептор. СD4-рецептор содержится также на поверхности макрофагов и дендритных клеток, которые также одновременно несут и корецептор ССR5 (рис. 3). На ранней стадии ВИЧ-инфекции вирусы обычно имеют большее сродство с макрофагами, поэтому их называют М-троп-ными. Белок оболочки этих вирусов gр120 способен связываться одновременно с СD4-рецептором и ССR5-корецептором. На более поздних стадиях ВИЧ приобретает сродство с Т-клетками, поскольку белок gр120 видоизменяется и становится способным связываться с клетками, содержащими как СD4-рецептор, так и СХСR4-корецептор. По этой причине такие вирусы называют Т-тропными. Понятно, что ключевой для взаимодействия ВИЧ и клетки СD4-белок-рецептор когда-то возник и существует сейчас в некоторых типах клеток совсем не для того, чтобы вирусу было удобно в них проникать. Это очень важный клеточный белок, который обычно участвует на самых первых этапах сложного процесса передачи сигналов при активации Т-клеток. А ВИЧ просто сумел подобрать «ключ» именно к этому «замку». В результате в организме человека атака вируса идет главным образом именно на СD4-содержащие клетки. Основным способом попадания ВИЧ внутрь таких клеток человека является его физическое связывание как с белком-рецептором, так и белком-корецептором, расположенными на клеточной оболочке (рис. 3). Вирус иногда сравнивают с гаечным ключом фиксированного размера: за гайки меньшего размера он не сможет зацепиться, а гайки большего размера вообще не войдут в его паз. Как уже говорилось, взаимодействие вируса и рецептора на поверхности клеток можно также сравнить с ключом и замком. Когда ключ входит в замок — стыковка вируса и клетки произошла, после чего дверь открывается. Происходящее за этим слияние внешней оболочки вируса с мембраной клетки-мишени обеспечивает легкое проникновение (перетекание) вируса внутрь клетки. При этом ВИЧ «раздевается» там: освобождается от своей оболочки. Затем вирусу, чтобы жить и развиваться, необходимо перевести свою генетическую информацию на понятный клетке-хозяину язык, т. е. информацию, записанную в форме полимерной молекулы РНК, превратить в ДНКовую форму. Для этого клетка синтезирует белок-фермент, закодированный в вирусном геноме, под названием «обратная транскриптаза». Этот фермент и осуществляет образование на РНК однонитевой ДНК-копии. Затем с помощью того же фермента достраивается вторая нить ДНК. И, наконец, новоиспеченная двунитевая ДНК-копия вируса с помощью специального вирусного фермента интегразы встраивается внутрь ДНК клетки-хозяина. Такое состояние вируса получило название провируса. ДНК провируса имеет размер около 10 тыс. пар нуклеотидов (п.н.) и окружена с обеих сторон одинаковыми последовательностями нуклеотидов, называемыми длинными концевыми повторами (LTR — сокращенно от англ. Long terminal repeats), размером по 600—700 п.н. каждый. В этих длинных концевых повторах содержатся все необходимые для регуляции работы генов элементы, которые и управляют работой вирусных генов в новом для них месте.Места встраивания вируса в геном человека хотя в целом и случайные, но тем не менее есть определенное предпочтение к тем участкам, которые не «молчат» в клетках, а активно работают. После внедрения в ДНК клетки-хозяина провирус становится для клетки «родным», как и собственные гены, ДНК-провирус, по сути дела, представляет собой небольшой новый текст (программу) в огромном «старом» клеточном ДНКовом тексте. Так вирусная лжепрограмма проникает в главный информационный центр — аппарат клетки. Хотя в человеческой клетке в 100 тыс. раз больше генетической информации, чем в геноме провируса, который влезает в человеческий геном, маленький, но хитрый и проворный ВИЧ в конечном итоге одерживает победу над человеком. Считалось, что вирус, превратившись в провирус, успокаивается; эту форму иногда называют «покоящимся вирусом». Но в действительности в большинстве случаев дело обстоит скорее всего не совсем так. Что же происходит после образования провируса? Завладев «штаб-квартирой» клетки-хозяина, ВИЧ (теперь уже в форме провируса) вскоре начинает отдавать приказы, которым клетка вынуждена подчиняться. Этот момент называют активацией провируса. Насколько неизбежно он наступает? Провирус, имеющий и «рожки» и «ножки», без долгих сомнений и размышлений вступает на тропу войны и «бодается» и «пляшет». Не осознавая еще опасности, клетка сама предоставляет вирусу все необходимы химические компоненты, все свои внутренние резервы для его развития и размножения. Сначала происходит транскрипция провируса, в результате которой образуются новые вирусные РНК, т. е. новые геномы. Подчиняясь генетической программе ВИЧ, которая теперь стала для клетки ее собственной, клетка начинает синтезировать на вирусной РНК вирусные белки. Поскольку первоначально синтезируются большие молекулы-предшественники, другой вирусный белок — протеаза — разрезает их на строго определенные блоки. Так клетка активно производит различные компоненты вируса, истощая этим себя. Затем на поверхности клеточной мембраны из этих компонентов происходит предварительная грубая «сборка» новых вирусных частиц из синтезированных клеткой блоков. Новые вирусы готовы! Они «отпочковываются» от клетки, после чего вирусы становятся «зрелыми», способными инфицировать новые клетки, т. е. готовыми к штурму новых линий обороны. Таков жизненный цикл вируса, который неизбежно заканчивается гибелью инфицированного Т-хелпера. По времени этот цикл (от связывания вируса с клеткой и до выхода первых вирусных частиц из инфицированной клетки) составляет менее суток (обычно от 15 до 20 часов). Скорость размножения ВИЧ очень высока — в организме инфицированного человека образуется порой до 10 млрд новых вирионов в день. Хотя некоторые из них погибают под действием иммунной системы, остающиеся инфицируют новые лимфоциты, и цикл репликации вируса повторяется. Общее число инфицированных лимфоцитов в организме ВИЧ-позитивных пациентов составляет обычно величину от 107до 109 клеток.
Классификация ВИЧ
В I стадии (инкубация) диагноз может носить только предположительный характер, так как основывается исключительно на эпидемиологических данных: половой контакт с инфицированным ВИЧ партнером, переливание крови серопозитивного к ВИЧ донора, использование нестерильных шприцев при групповом введении наркотиков и т.п.
Инкубационный период при инфицировании ВИЧ продолжается от 2-3 недель до нескольких месяцев или даже лет. Клинических проявлений болезни нет, сохраняется нормальная активность, антитела к ВИЧ не определяются. Но уже в этот период возможно выявление вируса методом полимеразной цепной реакции.
Клиническая классификация ВИЧ-инфекции
I. Стадия инкубации.
II. Стадия первичных проявлений:
А - острая лихорадочная фаза
Б - бессимптомная фаза
В - персистирующая генерализованная лимфаденопатия
III. Стадия вторичных заболеваний:
А - потеря массы тела менее 10%, поверхностные грибковые, бактериальные, вирусные поражения кожи и слизистых оболочек, опоясывающий герпес, повторные фарингиты, синуситы;
Б - прогрессирующая потеря массы тела более 10%, необъяснимая диарея или лихорадка более 1 мес., повторные или стойкие бактериальные, грибковые, протозойные поражения внутренних органов (без диссеминации) или глубокие поражения кожи и слизистых оболочек, повторный или диссеминированный опоясывающий лишай, локализованная саркома Капоши;
В - генерализованные бактериальные, грибковые, вирусные, протозойные, паразитарные заболевания, пневмоцистная пневмония, кандидоз пищевода, атипичный микобактериоз, внелегочный туберкулез, кахексия, диссеминированная саркома Капоши, поражения центральной нервной системы различной этиологии.
IV. Терминальная стадия
II стадия (первичных проявлений): IIA стадия - острая лихорадочная. Она же начальная (острая) ВИЧ-инфекция. У части зараженных спустя 2-5 мес. после проникновения вируса в организм может развиться острое заболевание, протекащее нередко с повышением температуры тела, выраженной интоксикации, тонзиллитом и мононуклеозоподобным синдромом. Помимо лихорадки в этой фазе болезни часто встречаются кореподобная или краснухоподобная сыпь на коже, миалгия, артралгия, язвы в горле, реже в ротовой полости. Иногда заболевание протекает по типу острой респираторной инфекции, в этих случаях больных беспокоит кашель. У части больных развивается полиаденопатия с увеличением 2-3 групп лимфатических узлов. Увеличение поверхностных лимфатических узлов чаще начинается с затылочных и заднешейных, затем уже увеличиваются подчелюстные, подмышечные и паховые. При пальпации лимфатические узлы эластичные, безболезненные, подвижные, не спаяны между собой и окружающей тканью, размерами от 1 до 5 см, чаще 2-3 см в диаметре. Иногда этим явлениям сопутствуют немотивированные утомляемость, слабость. Кроме того, регистрируются переходящие нарушения деятельности ЦНС - от головных болей до энцефалита.
В крови больных в этот период выявляется лимфопения, но количество CD4+ лимфоцитов более 500 в 1 мкл. К исходу второй недели в сыворотке крови могут быть обнаружены специфические антитела к антигенам ВИЧ. Продолжительность этого лихорадочного состояния - от нескольких дней до 1-2 мес., после чего лимфаденопатия может исчезнуть и болезнь переходит в бессимптомную фазу (IIБ).
Длительность IIБ фазы от 1-2 мес. до нескольких лет, но в среднем около 6 мес. Никаких клинических проявлений заболевания не отмечается, хотя вирус остается в организме и размножается. Иммунный статус при этом сохраняется в пределах нормы, количество лимфоцитов, в том числе CD4+, нормальное. Результаты исследований в ИФА и иммуноблоттинге положительны.
IIВ фаза - персистирующая генерализованная лимфаденопатия. Единственным клиническим проявлением болезни в этой стадии может быть только увеличение лимфатических узлов, сохраняющееся месяцы и даже годы. Увеличиваются почти все периферические лимфатические узлы, но наиболее характерно увеличение заднешейных, надключичных, подмышечных и локтевых лимфатических узлов. Особенно характерным и настораживающим врача следует считать увеличение подчелюстных лимфатических узлов при отсутствии патологии полости рта. Нередко увеличиваются мезентериальные лимфатические узлы, которые при пальпации болезненны, иногда симулируя картину “острого” живота. Но лимфатические узлы, увеличенные размером до 5 см в диаметре, могут оставаться безболезненными, с тенденцией к слиянию. В 20% у больных выявляются увеличенными печень и селезенка.
В этой фазе болезнь необходимо дифференцировать с острым токсоплазмозом, инфекционным мононуклеозом, сифилисом, ревматоидным артритом, системной красной волчанкой, лимфогранулематозом, саркоидозом.
При иммунологическом обследовании в этой стадии болезни общее количество лимфоцитов выше 50% региональной и возрастной нормы, количество CD4+ лимфоцитов более 500 в 1 мкл. Трудовая и половая активность больных сохранена.
III стадия (вторичных заболеваний) характеризуется развитием бактериальных, вирусных и протозойных заболеваний и/или опухолевого процесса, чаще лимфомы или саркомы Капоши. IIIA фаза является переходной от персистирующей генерализованной лимфаденопатии к СПИД-ассоциированному комплексу. В этот период иммуносупрессия выражена стойкой и глубоко: в сыворотке крови нарастает содержание гаммаглобулинов (до 20-27%), растет уровень иммуноглобулинов, преимущественно за счет класса IgG, снижена фагоцитарная активность лейкоцитов, снижается РБТЛ на митогены. Количество CD4+ лимфоцитов падает ниже 500 и на протяжении этой и следующей фаз до 200 клеток в 1 мкл. Клинически выявляются признаки вирусной интоксикации, лихорадка с повышением температуры тела до 38о С носит постоянный или перемежающий характер, сопровождается ночными потами, слабостью и быстрой утомляемостью, диареей. Потеря массы тела до 10%. В этой фазе еще нет присоединения выраженной оппортунистической инфекции или инвазии, не развиваются еще и саркома Капоши или друге злокачественные опухоли. Но тем не менее СПИД-маркерные инфекции уже налицо в виде инфекции, вызванной вирусом простого герпеса, токсоплазмоза, кандидозного эзофагита. На коже процесс в виде кандидоза, лейкоплакии, кондилом. Так как фаза IIIA по сути неосложненная генерализованной инфекцией или злокачественным опухолевым процессом форма, некоторые клиницисты полагают, что она может под влиянием адекватной терапии завершиться выздоровлением и считают целесообразным выделение ее в самостоятельную форму. Некоторые клиницисты обозначают эту фазу как продромальный период СПИД.
IIIБ фаза по клиническим проявлениям близка к понятию СПИД-ассоциированный комплекс. Именно в этой фазе появляются симптомы выраженного нарушения клеточного иммунитета: отсутствие реакции ГЗТ на три из четырех кожных проб (внутрикожное введение туберкулина, кандидина, трихофитина и др.). Клиника характеризуется лихорадкой длительностью более 1 мес., упорной необъяснимой диареей, ночными потами, сопровождается интоксикацией, снижением массы тела свыше 10%. Персистирующая лимфаденопатия приобретает генерализованный характер. Лабораторно выявляется снижение коэффициента CD4/CD8, нарастает лейкопения, тромбоцитопения, анемия, в крови растут циркулирующие иммунные комплексы, идет дальнейшее снижение показателей РБТЛ, угнетение ГЗТ. В этой фазе наличие двух из характерных клинических проявлений и двух лабораторных показателей, особенно с учетом эпидемиологии позволяет с высокой степенью достоверности диагностировать ВИЧ-инфекцию.
IIIВ фаза клинически представляет развернутую картину СПИДа. За счет глубокого поражения иммунной системы (количество СД4+ лимфоцитов менее 200 в 1 мм ) оппортунистическая инфекция приобретает генерализованный характер, развиваются или наслаиваются на инфекционный процесс новообразования в виде диссеминированной саркомы и злокачественной лимфомы. Из инфекционных возбудителей чаще всего встречаются пневмоцисты, кандида, вирусы герпетической группы (вирус простого герпеса, герпес зостер, цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр). Инфекционный процесс также вызывают микобактерии, легионеллы, кандида, сальмонеллы, микоплазмы, а также в южном регионе токсоплазмы, криптоспоридии, стронгилоидии, гистоплазмы, криптококки и ряд других возбудителей. В зависимости от преимущественной локализации очага выделяют ряд клинических форм: а) с преимущественным поражением легких (до 60% случаев), б) с поражением желудочно-кишечного тракта, в) с церебральными поражениями и/или психоневрологическими проявлениями, г) с поражением кожи и слизистых оболочек, д) генерализованные и/или септические формы, е) недифференцированные формы, в основном с астеновегетативным синдромом, длительной лихорадкой и потерей массы тела. В целом заболевание характеризуется развитием гнойных осложнений, астенией, больной более половины времени вынужден находиться в постели. В процессе болезни этиологические факторы могут меняться.
IV (терминальная) стадия протекает с максимальным развертыванием клиники, развивается кахексия, держится лихорадка, выражена интоксикация, больной все время проводит в кровати. Развивается деменция. Нарастает вирусемия, содержание лимфоцитов достигает критических величин. Болезнь прогрессирует и больной погибает.
Последняя классификация вобрала все лучшее, что было накоплено клинической мыслью за десятилетие работы с больными и наиболее адекватно отражает связь патогенеза болезни с клиникой.
В категорию А входят бессимптомная ВИЧ-инфекция, острая ВИЧ-инфекция и персистирующая генерализованная лимфаденопатия (ГЛАП) в случаях подтвержденного диагноза лабораторно. Категория В включает все те клинические варианты ВИЧ-инфекции, которые нельзя включить в категории А и С, в классификации В.И.Покровского она соответствует IIIA - стадии болезни, т.е. переходной от ГЛАП к СПИД-ассоциируемому комплексу, не отяжеленному генерализованной инфекцией или опухолевым процессом. Сюда относятся ротоглоточный кандидоз, бациллярный ангиоматоз, диарея или лихорадка длительностью свыше месяца, волосатая лейкоплакия языка, опоясывающий или простой герпес. К категории С подпадают все те случаи, когда хотя бы однократно выявлялось одно из 12 СПИД-индикаторных заболеваний, включенных в официальный перечень.
Из существующих классификаций нетрудно убедиться, что ВИЧ-инфекция не имеет своего собственного, клинически очерченного статуса, ее клиника в развернутой фазе болезни - это клиника тех, преимущественно оппортунистических инфекций или опухолей, которые наслаиваются на иммунологически дефицитный организм. Поэтому сформировалось понятие “СПИД-ассоциируемые заболевания”, куда входят те наиболее часто развивающиеся инфекционные, паразитарные, грибковые или неопластические процессы, которые чаще всего являются клиническим проявлением ВИЧ индуцированного вторичного иммунодефицита.
Разработка клинической классификации позволила с одной стороны унифицировать подходы к клинической оценке болезни, она же определила тот спектр болезней, которые наиболее часто и наиболее характерно отражают манифестную форму ВИЧ-инфекции, представить в едином целом схему фаз течения болезни, классифицировать состояния, наблюдаемые наиболее закономерно
Разновидности ВИЧ
Для вируса иммунодефицита человека характерна высокая частота генетических изменений, возникающих в процессе самовоспроизведения. Частота возникновения ошибок у ВИЧ составляет 10-3 — 10-4 ошибок / (геном * цикл репликации), что на несколько порядков больше аналогичной величины у эукариот. Длина генома ВИЧ составляет примерно 104 нуклеотидов. Из этого следует, что практически каждый вирус хотя бы на один нуклеотид отличается от своего предшественника. В природе ВИЧ существует в виде множества квази-видов, являясь при этом одной таксономической единицей. В процессе исследования ВИЧ все-таки были обнаружены разновидности, которые значительно отличались друг от друга по нескольким признакам, в частности различной структурой генома. Разновидности ВИЧ обозначаются арабскими цифрами. На сегоднешний день известы ВИЧ-1, ВИЧ-2, ВИЧ-3, ВИЧ-4.
ВИЧ-1 — первый представитель группы, открытый в 1983 году. Является наиболее распространенной формой.
ВИЧ-2 — вид вируса иммунодефицита человека, идентифицированный в 1986 году [30]. По сравнению с ВИЧ-1, ВИЧ-2 изучен в значительно меньшей степени. ВИЧ-2 отличается от ВИЧ-1 в структуре генома. Известно, что ВИЧ-2 менее патогенен и передается с меньшей вероятностью, чем ВИЧ-1. Отмечено, что люди, инфицированные ВИЧ-2, обладают слабым иммунитетом к ВИЧ-1.
ВИЧ-3 — редкая разновидность, об открытии которой было сообщено в 1988[31]. Обнаруженный вирус не реагировал с антителами других известных групп, а также обладал значительными отличиями в структуре генома.
ВИЧ-4 — редкая разновидность вируса, обнаруженная в 1986 году[32].
Глобальная эпидемия ВИЧ-инфекции главным образом обусловлена распространением ВИЧ-1. ВИЧ-2 распространен преимущественно в Западной Африке. ВИЧ-3 и ВИЧ-4 не играют заметной роли в распространении эпидемии.
В подавляющем большинстве случаев, если не оговорено иначе, под ВИЧ подразумевается ВИЧ-1.
Строение вириона
В настоящее время известны 7 видов лентивирусов, из которых 6 являются патогенными для животных и лишь один (ВИЧ) вызывает заболевание человека. Вирус иммунодефицита человека (Human immunodeficiency virus - HIV) был выделен в 1983 г группой профессора Люка Монтанье (Montagnier L.) из лимфатического узла больного СПИДом в Парижском институте Пастера. В том же году в США группа профессора Роберта Галло (R. Gallo) выделила вирус из лимфоцитов периферической крови больных СПИДом. Оба вируса оказались идентичными и ВОЗ в 1987 г приняла единое название - "вирус иммунодефицита человека" (ВИЧ, английская аббревиатура - HIV).
Вирусная частица представляет собой ядро (cor), окруженное оболочкой. Ядро содержит двойную вирусную РНК, обратную транскриптазу (ревертазу), интегразу, протеазу. Различают два основных белка оболочки - трансмембранный гликопротеин с молекулярной массой 41кд (gр41) и внешний гликопротеин - 120кд (gр120) (табл. 1).
Таблица 1. Группы белков ВИЧ-1 и ВИЧ-2
Группа белков ВИЧ -1 ВИЧ -2
Белки оболочки вируса gр160 кд, 120кд, 41кд gp140 кд, 105кд, 36кд
Белки сердцевины p55 кд, 24кд, 17кд p56 кд, 26кд, 18кд
Ферменты вируса p66 кд, 51кд, 31 кд p68 кд
Примечание. Молекулярная масса белков выражена в килодальтонах- кд; gp- гликопротеины; р- протеины.
Нуклеоид вируса имеет округлую форму, но принимает продолговатую после отпочковывания вирусной частицы от клетки. Оболочка нуклеотида содержит протеин с молекулярной массой 24кд (р24). Между наружной оболочкой вириона и нуклеоидом существует каркас, состоящий из матриксного белка 17кд (р17).
В геноме ВИЧ выделены гены: env, pol, gag, отвечающие соответственно за продукцию белков оболочки, ферментов, ядерных структур и некоторые другие гены: tat, rev, vif, vpr, vpu, nef. В зависимости от строения отдельного фрагмента гена env в последнее время стали выделять "субтипы", обозначаемые заглавными буквами латинского алфавита А-Н, О и т.д.
Схематично структура ВИЧ представлена на рисунке 1, а гены, белки и их функции приведены в таблице 2.
Строение ВИЧ (схема)
1 - мембрана вируса - это мембрана клетки человека;
2 - оболочечный белок gp120;
3 - трансмембранный компонент оболочечного белка gp41;
4 - матриксный белок (р17);
5 - оболочка нуклеоида (р24);
6 - геном ВИЧ - две молекулы одноцепочечной РНК
Ферменты ВИЧ:
7 - обратная транскриптаза (RT);
8 - интеграза и РНКаза Н;
9 - протеаза
В естественных условиях ВИЧ может сохраняться в высушенном биосубстрате в течение нескольких часов в жидкостях, содержащих большое количество вирусных частиц, таких как кровь и эякулят - в течение нескольких дней, а в замороженной сыворотке крови активность вируса сохраняется до нескольких лет.
Нагревание до температуры 56°С в течение 30 мин приводит к снижению инфекционного титра вируса в 100 раз, при 70°- 80°С вирус гибнет через 10 мин; через 1 мин инактивируется 70% этиловым спиртом, 0,5% раствором гипохлорита натрия, 1% глутаральдегидом, 6% перекисью водорода. ВИЧ относительно мало чувствителен к УФ-облучению, ионизирующей радиации.
Гены и белки ВИЧ-1 env gp120 Самый наружный белок обеспечивает связывание с клетками-мишенями. Лиганды - молекула CD4; галактозилцерамиды; рецепторы для цитокинов
gp41 Обеспечивает интернализацию вириона в клетку
gag р24 Составляет оболочку ядра вируса (нуклеокапсида)
р17 Составляет матриксное вещество вируса
р9 Связан с геномной РНК
р7 То же
pol р66 Обратная транскриптаза (синтез ДНК на матрице РНК)
р31 Интеграза (встраивает ДНК вируса в клеточный геном)
р10 Протеаза (расщепляет большие белковые трансляты на дифинитивные белки вируса)
tat p14 Активирует транскрипцию с вирусных генов, стабилизирует вирусную мРНК, усиливает трансляцию с вирусной мРНК)
rev p19 Существенен для экспрессии белков оболочки (Env)
nef p27 (?) Может усиливать и ингибировать репликацию ВИЧ
vif p23 Необходим для выхода новорожденных вирусов из клетки-мишени (вероятно, участвует в фолдинге белков Env)
vpu p16 Необязателен для жизненного цикла вируса; усиливает отпочковывание вируса из клетки-мишени
vpr p15 ?
vpx p16 ?
Гликопротеин gр120 обусловливает присоединение ВИЧ к рецепторам СD4 клеток человека. При попадании ВИЧ в клетку под действием обратной транскриптазы синтезируется ДНК ВИЧ, встраиваемая в ДНК клетки-хозяина, которая в дальнейшем начинает продуцировать вирусные частицы. Основа естественного иммунитета - это действие неспецифических механизмов, в большинстве своем реагирующих на повреждение тканей воспалительными реакциями. Некоторые клетки (макрофаги - МФ) и гуморальные факторы (комплемент, лизоцим) направлены на уничтожение бактерий. Другие клетки могут секретировать интерферон, действие которого в основном направлено против вирусов.
Адаптивный иммунитет основан на свойствах Т- и В-лимфоцитов избирательно отвечать на чужеродные вещества (антигены) с образованием специфической памяти и продукцией антител. Попадая в организм человека, ВИЧ поражает различные органы и ткани, но, в первую очередь, клетки, несущие маркер СD4+ . В таблице 3 приведены основные типы клеток, поражаемых ВИЧ. В цитоплазме пораженных клеток освобождается вирусная РНК, и с помощью фермента обратной транскриптазы на основе вирусной РНК синтезируется ДНК - копия, которая встраивается в ДНК клетки хозяина (провирус). При каждом новом делении клетки все ее потомство содержит ретровирусную ДНК. В пораженной клетке начинают создаваться структурные элементы ВИЧ, из которых при помощи другого фермента - протеазы, собираются новые полноценные вирусы, в свою очередь поражающие новые клетки-мишени. С течением времени большинство зараженных клеток погибает.
Уменьшение клеток, несущих рецептор СD4+, приводит к ослаблению цитотоксической активности CD8+ Т-лимфоцитов, уничтожающих инфицированные вирусом клетки. В результате теряется контроль за проникающими в организм возбудителями бактериальных, вирусных, грибковых, протозойных и других инфекций (оппортунистических), а также за клетками злокачественных опухолей. Одновременно происходит нарушение функции В-лимфоцитов, поликлональная активация которых приводит, с одной стороны, к гипергаммаглобулинемии, а с другой - к ослаблению их способности продуцировать вируснейтрализующие антитела. Повышается количество циркулирующих иммунных комплексов, появляются антитела к лимфоцитам, что еще больше снижает число CD4+ Т-лимфоцитов. Возникают аутоиммунные процессы.
В начальных стадиях болезни в организме вырабатываются вируснейтрализующие антитела, которые подавляют свободно циркулирующие вирусы, но не действуют на вирусы, находящиеся в клетках (провирусы). С течением времени (обычно после 5-6 лет) защитные возможности иммунной системы истощаются, происходит накопление свободных вирусов в крови (возрастает т.н. "вирусная нагрузка").
Оппортунистические инфекции, как правило, имеют эндогенное происхождение и возникают за счет активации собственной микрофлоры человека вследствие снижения напряженности иммунитета (например, эндогенная активация микобактерий туберкулеза из очагов Гона). Цитопатическое действие ВИЧ приводит к поражению клеток крови, нервной, сердечно-сосудистой, костно-мышечной, эндокринной и других систем, что определяет развитие полиорганной недостаточности, характеризующейся разнообразием клинических проявлений и неуклонным прогрессированием ВИЧ-инфекции.
Дата добавления: 2019-07-15; просмотров: 85; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!