Глава 6. Чрезмерное использование антибиотиков 12 страница
В 1987 году я и мой давний соавтор Гильермо Перес-Перес разработали первый анализ крови, точно определяющий носителей H. pylori по антителам[110]. Как и большинство ученых, мы провели эксперимент на себе. Мой анализ оказался положительным. Признаюсь, я немало удивился. Как и у большинства носителей, симптомов не было. С животом все в порядке, хотя, узнав результаты, я почувствовал небольшую тошноту. Это открыло нам немало возможностей. Можно было получить образцы крови у людей всех возрастов со всего мира, больных и здоровых, с помощью нашего анализа определить, в чьих желудках прячутся бактерии, и попытаться отследить связь с различными заболеваниями.
Я захотел узнать, почему лишь у некоторых носителей развивается язва. Мы показали, что штаммы H. pylori довольно разнообразны, но не знали, как это разнообразие сказывается на вызывании конкретным штаммом язвенной болезни. Например, большинство из нас – носители бактерии E. coli (кишечной палочки), которая в основном безвредна. Лишь очень немногие ее типы опасны, потому что несут гены, кодирующие специальные белки, называемые факторами вирулентности . Именно они и вызывают болезни. Нам было интересно, есть ли у каких-нибудь штаммов эти самые факторы вирулентности. Могла ли разница между ними объяснить, почему одни заболевают, а другие – нет? Было ли отмеченное разнообразие клинически важным?
После двух лет исследований в H. pylori был найден белок, который подходил по всем пунктам[111]. Он практически всегда присутствовал в штаммах, которые находили в желудках людей с язвой. У здоровых присутствовал в 60 % случаев. Условие опять-таки оказалось необходимым, но недостаточным. Тем не менее это было важной уликой. Сможем ли мы найти ген, кодирующий этот белок? В 1989 году была создана «библиотека» генов H. pylori в клетках E. coli . Это означает, что мы использовали E. coli в качестве микроскопических фабрик по производству данных белков. Каждая клетка вырабатывала всего один-два из 1600 (примерно). Затем мы взяли сыворотку крови человека с положительным анализом на эти микробы (опять-таки у меня) и провели скрининг библиотеки, чтобы выяснить, производят ли какие-либо E. coli белки, которые распознают мои антитела. Иными словами, отправились на рыбалку, и добыча попалась крупная. Первый же распознанный клон кодировал тот самый белок, ассоциируемый с язвенной болезнью. Мы назвали его CagA – по аббревиатуре «цитотоксин-ассоциированный ген» (cytotoxin-associated gene)[112].
|
|
|
Позже стало понятно, как хитроумны эти микробы. Вирулентные штаммы содержат скопление генов, которые не только вырабатывают активные белки вроде CagA, но и формируют систему для их впрыскивания из бактериальных клеток в клетки носителя. Это означало, что мои клетки H. pylori вырабатывали белок CagA и постоянно впрыскивали его в клетки стенок желудка. Отсюда и воспаление, что, с моей тогдашней точки зрения, было совсем не хорошо.
|
|
|
Второе открытие – во всех штаммах присутствует H. pylori белок, который, если содержится в достаточном количестве, пробивает отверстия в эпителиальных клетках, устилающих стенки желудка. У некоторых они получаются шире, чем у других. В такой ситуации выделяется белок, который назвали VacA[113].
* * *
Изучив труды Маршалла и Уоррена по связи H. pylori с язвенной болезнью и гастритом, мы решили рассмотреть еще один возможный вариант: связан ли микроб с раком человеческого желудка – главным его бичом. Это ужасная болезнь. После постановки диагноза шансы пациента прожить еще хотя бы пять лет не превышает 10 %. В 1900 году смертность этой болезни была в США на первом месте среди всех раков. Он по-прежнему занимает второе место по раковой смертности в мире, уступая лишь легким.
В 1987 году мы попытались убедить Национальный институт рака провести совместное исследование, посвященное связи H. pylori с раком желудка, но нам отказали. А через два года[114] со мной связался доктор Абрахам Номура, глава Японо-гавайского центра изучения рака, расположенного в Гонолулу. Он и его коллеги стали первопроходцами в исследовании рисков болезней, подстерегающих японо-американцев, живущих на Гавайях. Ученый попросил разрешения воспользоваться нашим анализом, чтобы изучить риск рака желудка в присутствии H. pylori . Я ухватился за этот шанс.
|
|
|
В 1965–1968 году более 7400 японо-американских мужчин, родившихся в 1900–1919 годах, записались в Кардиологический исследовательский центр Гонолулу. Ветераны 442-го полка, доблестно сражавшегося на стороне США во Второй мировой войне, были для меня героями с тех самых пор, как в детстве я прочитал о них книгу Джеймса Миченера «Гавайи». Когда служащих, живших на Западном побережье США, поместили в исправительные лагеря, эти люди рисковали жизнью и здоровьем (некоторые потеряли или то, или другое), чтобы защитить страну. Одним из них был покойный сенатор Дэниэл Иноуи.
К 1989 году удалось собрать и заморозить образцы крови почти 6000 из этих ветеранов. К этому времени как минимум у 137 развился рак желудка; 109 были доступны для исследования. Мы сопоставили их со 109 мужчинами, у которых не было рака желудка, и проверили кровь на антитела к H. pylori . Одним из достижений стало то, что образцы крови в среднем были собраны более чем за двенадцать лет до постановки диагноза «рак». Такой временной промежуток мог служить доказательством причинно-следственной связи.
|
|
|
Нас интересовали два простых вопроса: у кого в желудке жили H. pylori уже в 60-х годах, и у кого этот организм повлиял на последующее развитие рака?
Результаты оказались ошеломляющими. Мы обнаружили, что у давнишних обладателей H. pylori рак желудка в течение 21 года развивался в шесть раз чаще. Я презентовал это открытие как «запоздалый прорыв» на той же конференции, на которой за восемь лет до этого Маршалл представлял свои данные о язвенной болезни. Параллельные исследования, проведенные в Калифорнии и Англии, дали тот же результат. Позже мы узнали, что у носителей штаммов с белком cagA риск выше еще в два раза[115].
Вскоре стало ясно, что H. pylori находится в желудке не просто так. Его присутствие оказалось предпосылкой к развитию рака. В 1994 году, основываясь, в том числе, на нашей работе, Всемирная организация здравоохранения объявила H. pylori канцерогеном класса I из-за ее связи с болезнью. Вышло как с курением и раком легких: в наличии причинно-следственной связи не осталось никаких сомнений.
Неудивительно, что по всему миру поверили: «хорошая Helicobacter pylori – мертвая Helicobacter pylori »[116]. От язвенной болезни до рака – все указывало на то, что бактерия вредна для человека. Медики начали искать ее у пациентов с любыми симптомами болезней желудочно-кишечного тракта, и, если находили, уничтожали курсами антибиотиков. Отчасти это обосновывалось боязнью рака, отчасти – необходимостью вылечить симптомы. Но за исключением язвенной болезни клинические испытания не показывали улучшения, кроме случайного. Тем не менее все с радостью уничтожали H. pylori , едва найдя ее.
* * *
Несмотря ни на что многие годы меня продолжал занимать вопрос: как Уоррену удалось обнаружить связь H. pylori с гастритом, ведь ее долго никто не замечал? В конце концов, я вспомнил, что патологи XIX века находили эти изогнутые и спиральные организмы в желудках буквально у всех. Через сто лет, в конце 70-х, в регионе Австралии, где работал Уоррен, они были лишь у половины взрослого населения. В других развитых странах наблюдалась та же картина: H. pylori и связанное с ним заболевание было только у определенной доли населения.
В то же время после исследований, проведенных в Африке, Азии и Латинской Америке, стало понятно, что H. pylori носят в себе почти все взрослые. У них словно остались желудки XIX века, а у нас, «развитых народов» – XX-го.
Я совершил логический прыжок: Уоррен сумел обнаружить связь с гастритом, потому что H. pylori встречалась уже не у всех – древний организм[117] вымирал. Другие ученые обратили внимание, что у молодых людей бактерия встречалась реже, и это считалось признаком прогресса – в какой-то мере так и было.
Наши недавние исследования показывают, что у большинства американцев, родившихся в начале XX века, бактерия в желудке присутствовала. А сейчас обнаруживается лишь у 6 % детей, появившихся на свет после 1995 года. Похожие тенденции отмечены в Германии и Скандинавии. Собственно, куда ни посмотри, H. pylori исчезает, быстрее всего – в развитых странах. Различия основаны не на географии, а, скорее, на общественном и экономическом положении. У бедных людей она присутствует чаще, чем у богатых. Тенденция наблюдается во всем мире. Считается, что жить без H. pylori так же хорошо, как например, иметь много денег.
Но почему микроб исчезает? Почему организм, который так долго жил практически во всех наших предках в качестве доминирующей желудочной бактерии, пропадает? Ответ можно уместить в два слова: современная жизнь. Упорный колонизатор сталкивается с двумя крупными биологическими проблемами: как передаваться новому носителю и как удержаться в нем до следующей передачи.
Самый главный сдерживающий фактор – передача. H. pylori живет только в людях. Как уже говорилось ранее, мы не можем получить ее от домашних или сельскохозяйственных животных и из животной пищи, как другие мигрирующие организмы вроде Salmonella ; нет ее и в почве. Главный резервуар – человеческий желудок. Микроб перебирается из одного в другой, а единственный способ сделать это – пробраться выше или ниже по пищеварительному тракту.
H. pylori может легко попасть из желудка в рот посредством отрыжки или рефлюкса. Она может обосноваться в зубном налете. Во многих странах мира матери разжевывают еду, а затем кладут ее в рот ребенку, передавая тем самым микроб. Когда людей тошнит, H. pylori присутствует в рвотных массах и может перенестись по воздуху на несколько футов, заражая окружающую среду – согласитесь, не очень успокаивающая новость.
Вниз перебраться еще легче. Все, что находится в желудочно-кишечном тракте, имеет шанс выйти наружу через кал – в нем находили и ДНК, и живые особи H. pylori . Обычно бактерии выходят через экскременты в малом количестве, но их становится больше, если в желудке микробы процветают. Когда с гигиеной плохо – как было на протяжении почти всего существования людей на планете, – частички фекалий загрязняют еду и воду.
Наиболее уязвимы маленькие дети. В первый год жизни они сопротивляются, но позже в странах, где санитария и гигиена на низком уровне, ее получают 20–30 % детей ежегодно. К 5–10 годам большинство оказываются колонизироваными, причем иногда сразу несколькими штаммами. После этого частота передачи резко уменьшается.
Почему H. pylori переживает спад в последние сто лет? Одна из очевидных причин – санитарные меры безопасности. В конце XIX века в городах появилась чистая вода из водосборов, не загрязненных фекалиями, и – что еще важно – она была хлорированной. Подобные меры предотвратили распространение холеры, брюшного тифа, гепатита и детских диарейных болезней. Это стало несомненным успехом здравоохранения. Во многом благодаря санитарии улучшились здоровье и продолжительность жизни в первой половине XX века. Но предотвращение распространения патогена помешало нашим древним микробам-колонизаторам вроде H. pylori . Польза чистой воды настолько огромна, что ни в коем случае нельзя умалять ее важности. Но не стоит забывать и о скрытых последствиях, которые ограничивают состав нашего микробиома.
Ребенок может заразиться от кого угодно, в том числе выпив грязной воды, но чаще всего передача происходит неподалеку от дома. Мы не знаем обо всех способах передачи H. pylori от матери к ребенку, но исследования показали, что главный фактор для прогнозирования наличия у носителя этой бактерии – наличие его у матери[118].
Кроме того, дети получают микробы от старших братьев и сестер. В каком-то смысле они служат усилителем передачи от матери, давая микроорганизмам больше возможностей для распространения. Большие семьи – важный резервуар для организма. В семье с пятью детьми у 80 % детей есть старший брат или сестра. В семье с двумя детьми – у 50 %. До того как уровень жизни улучшился, дети часто спали в одной постели, иногда даже с родителями. Подобный близкий контакт способствовал передаче микробов, особенно в критические периоды вроде младенчества.
Что интересно, при совместном проживании взрослых, как мы показали в двух исследованиях, риск передачи H. pylori был крайне низок. Изучению подверглись семейные пары, лечившиеся от бесплодия, то есть группа, которая предположительно чаще вступает в физический контакт друг с другом – положительный анализ одного супруга не имел никакой связи с результатами другого, связь оказалась чисто случайной. Кроме того, изучали пары, лечившиеся от венерических заболеваний. В случае со многими организмами, например теми, которые вызывают гонорею и сифилис, вероятность подхватить болезнь растет с увеличением количества половых партнеров. А вот с H. pylori такой номер не проходит.
Если колонизация этой бактерии действительно случается в детском возрасте, то ей нужно поддерживать себя, чтобы «захватывать» на следующее поколение. Мы знаем из экспериментов на людях и обезьянах, что организму нужно время для приспособления к новому носителю. Некоторые не выживают – как, например, посев Барри Маршалла. Если условия жизни организма тяжелые, то вероятность передачи уменьшается.
Учитывая, сколько доз антибиотиков сегодня получают дети, вполне можно предположить, что огромное число колоний H. pylori погибает при лечении больного горла и воспаления уха. Даже один курс лекарств убивает от 20 до 50 % микробов. Я считаю, что в данной ситуации кто-то из нашего будущего поколения навсегда теряет свои H. pylori . В масштабе всей популяции тенденция накапливается. Практика лечения антибиотиками – это парадигма для исчезновения и других наших древних организмов-спутников. Возможность приспособления больше никто не гарантирует. Тысячелетиями обитая в надежно защищенном желудке, эта бактерия оказалась совершенно не готова к 70-летнему штурму с использованием такого количества лекарств.
Исследования показывают, что если мать потеряла свои H. pylori , то и шансы ребенка получить эту бактерию крайне малы. Так продолжается поколение за поколением. Началось все с сульфаниламидов в 30-е годы и пенициллина в 40-е, а сейчас в США и Западной Европе уже живет четвертое или пятое поколение пользователей антибиотиков. Из недавних исследований: молодые люди к двадцати годам получают в среднем семнадцать курсов антибиотиков – по сути, в то время, когда у женщин начинается детородный возраст. Потеря H. pylori у старших братьев и сестер – еще одна упущенная возможность для передачи. Чистая вода, небольшие семьи, множество антибиотиков – тройной удар.
И еще одна, последняя причина исчезновения: H. pylori очень любит «секс» с другими H. pylori . Это неотъемлемая часть ее биологии. Некоторые бактерии ведут практически отшельнический образ жизни, например те, которые вызывают сибирскую язву или туберкулез. Но вот для H. pylori свободная любовь – это смысл жизни. В старину у среднего человека, скорее всего, в желудке обитало сразу несколько штаммов – сейчас это видно по развивающимся странам. Опять-таки, одна из причин – загрязненная вода. Смеси разных штаммов представляют собой крепкое сообщество, участники которого постоянно обмениваются генами, популяция меняется в зависимости от ситуации в желудке. Подобный обмен делает сообщество легко приспосабливающимся практически к любым условиям, и оно способно воспользоваться всеми ресурсами желудка. Так может продолжаться годами или даже десятилетиями. Именно такую стратегию выработала H. pylori за многие века и эпохи: организмы, как обычно, конкурируют между собой, но при этом сотрудничают, чтобы гарантировать передачу новому носителю. Но сейчас, когда передача и поддержание жизни становятся все сложнее, количество отдельных штаммов, способных колонизировать желудок, постепенно сокращается.
* * *
Поняв, что всего за несколько поколений микробная экология человеческого желудка заметно изменилась[119], я начал сомневаться, что H. pylori всегда вредна. Тот факт, что бактерия вызывает воспаления, неоспорим. Но в то же время она жила в нас тысячелетиями, а большинство людей, которые из-за нее заболевали, особенно раком желудка, были пожилыми. Возраст среднего пациента превышал семьдесят лет, а среди тех, кому за восемьдесят, заболеваемость еще выше. С точки зрения безопасности населения H. pylori наносила не такой большой вред, как, скажем, малярия или дифтерия, которые убивали детей.
Я начал думать, что, возможно, при каких-то условиях воспаление может быть и полезно. Мои исходные идеи были расплывчатыми; даже предположить не мог, что же там полезного. Было понятно главное: если исчезают древние доминирующие организмы, это обязательно приведет к каким-то последствиям. Большинство коллег посчитали это ересью: раз H. pylori открыли как патоген, значит, изучать нужно в первую очередь наносимый ею вред и способы поскорее стереть ее с лица земли. Никто не думал об амфибиозе, только об уничтожении.
Позже все-таки удалось найти пользу. Сейчас, когда мы оглядываемся назад, она кажется очевидной, но на поиск ответов я потратил годы, и все это время большинство со мной не соглашалось. Переубедить так и не удалось: до сих пор многие врачи считают гастрит патологическим состоянием. По их мнению, нормальный желудок не может воспаляться. Главный вопрос, который поможет разрешить эту дилемму: а какой желудок нормальный?
Когда медики видят слизистую оболочку, заполненную лимфоцитами и макрофагами, они называют это состояние хроническим гастритом. Но ему можно дать и другое определение: это физиологическая реакция на наши «аборигенные» организмы. В толстой кишке и во рту есть воспалительные клетки, взаимодействующие с дружественными бактериями; точно так же и воспалительные клетки желудка взаимодействуют со своими бактериями. Возникает тот же самый вопрос: хорош или плох для вас гастрит, вызываемый H. pylori ? Патологи, называющие его заболеванием, относят микроорганизм к патогенам, а вот экологи смотрят в совершенно другом свете.
Взаимодействие H. pylori с нашими предками развивалось в ключе обеспечения выживания организма. Поскольку в детстве и юности ее присутствие практически никак не вредит, естественный отбор «против» не ведется. Наоборот, малярия, например, настолько смертоносна для детей, что в течение тысячелетий собрался целый набор генов, который помогает сопротивляться.
Мы и наши древние, спокойные микробы, вроде H. pylori , постоянно адаптируемся друг к другу, держа равновесие, словно канатоходцы, расставляющие руки в стороны – если они не споткнутся, то спокойно перейдут на другую сторону[120]. Микроорганизмы поселяются в определенных нишах и посылают сигналы человеческим клеткам, которые «отвечают» в виде давления, температуры и химических посланий – в том числе защитных молекул. То есть вырабатывается своеобразный язык. В рамках равновесия происходит динамическое регулирование воспалительных процессов в определенных местах. Это похоже на жизнь в браке: мы договариваемся, кто моет посуду, кто гуляет с собакой и т. д. Поведение одного партнера определяет поведение другого.
Например, количество воспалительных процессов в желудке определяет иммунный ответ. Возможно, взаимодействия в начальном периоде жизни, когда ребенок развивается, тоже определяют иммунный тон. Защитная система может быть «нервной» – человек чихает, едва по нему проползет какое-нибудь насекомое. Или «ленивой», особо не реагируя даже на патогены. Не существует чего-то универсального, подходящего всем. Тем не менее мы за тысячелетия развили определенные тона, они не случайны. С изменением кишечного микробиома иммунитет становится все более нервным.
Дата добавления: 2019-02-26; просмотров: 89; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!