Наследственные болезни обмена.



Одним из проявлений беспрецедентного прорыва в накоплении медико-генетической информации во второй половине XX в. явилось открытие большого числа новых наследственных болезней обмена (НБО) с примерной скоростью 100 новых единиц в 10 лет. Скорость их открытия, выраженная генетическая гетерогенность, клинический полиморфизм, низкая частота большинства из них чрезвычайно затрудняют утилизацию этой информации клиницистами в их диагностической практике, клинические проявления НБО столь многообразны, что нет такой медицинской специализации, которая бы не имела дела со своим специфическим спектром НБО. Между тем в отечественной медицине не имеется на сегодняшний день современного руководства по этому обширному классу заболеваний, НБО являются не только заболеваниями (преимущественно очень тяжелыми), требующими решения всего комплекса медицинских проблем – диагностики, лечения, профилактики. Они являются также уникальными биологическими моделями естественных ошибок метаболизма, которые являются бесценным инструментом познания сложнейшего метаболизма человека в норме. Именно на этих моделях в последние десятилетия была уяснена роль - как физиологическая, так и патологическая - огромного числа метаболитов, установлена множественная связь метаболических путей друг с другом, расшифрованы или уточнены многие метаболические пути.

Согласно современным концепциям медицинской генетики к наследственным болезням обмена веществ человека (синоним - "молекулярные болезни") относят обширный класс моногенно наследующихся заболеваний, обусловленных мутациями структурных генов, под контролем которых осуществляется синтез белков, выполняющих различные функции: структурные, транспортные, ферментного катализа, иммунной защиты. Исходя из того, что к 1988 году было известно около 4500 моногенных болезней человека (каталог Маккьюсика), а первичный биохимический дефект для первой НБО (метгемоглобинемия) был расшифрован только в 1946 года и в 1952 году - для второй (недостаточность глюкозо-6-фосфатазы при болезни Гирке) очевидно, что исследование НБО является бурно развивающейся ветвью современной медицинской генетики. На организменном уровне исследований НБО объектом изучения является клинико-биохимический фенотип больного, на клеточном – мутантные белки, на молекулярном – мутантные гены.

Исследования эволюции и полиморфизма на молекулярном уровне в течение последних 20 лет показали, что мутации в популяциях могут накапливаться, если их селективные недостатки невелики, по сравнению с частотой мутации.

На частоту и спектр мутантных аллелей по каждому гену в популяциях оказывают влияние следующие факторы: частота мутаций, естественный отбор, генный дрейф, миграции. По первому из этих факторов межпопуляционных различий не выявлено и трудно предположить их существование. Что же касается трех остальных факторов, то их влияние на генофонд разных популяций крайне неравномерно. Существование географических, языковых, родовых, национальных и других барьеров способствовало подразделенности населения земного шара и формированию региональных особенностей груза наследственной патологии, сказавшихся на частоте и спектре НБО. Для тех НБО. чья распространенность оценена с помощью достаточно достоверных методов, показано, что НБО характеризуются выраженной неравномерностью их этнического распространения, что проявляется и на генном и на аллельном уровне. Следует подчеркнуть, что в настоящее время распространенность большинства НБО либо не оценена, либо оценена приблизительно. Это объясняется рядом причин: свойствами НБО. затрудняющими их клиническую диагностику, отсутствием или дороговизной методических подходов и организационными трудностями, Разработан ряд организационно-методических подходов к оценке распространенности НБО, которые могут быть подразделены на косвенные и прямые.

Точные оценки распространенности НБО (прямые) были получены с помощью массового скрининга, массовый скрининг новорожденных позволил точно определить частоту фенилкетонурии, адреногенитального синдрома (21-гидроксилазной недостаточности), галактоземии. ряда аминоацидопатий и др. в большом числе регионов мира преимущественно с европеоидным населением (исключение составляет Япония). Другим подходом к оценке-распространенности НБО являются программы проспективного скрининга (разновидность массового) на выявление биохимическими методами гетерозиготных носителей некоторых некурабельных летальных или сублетальных НБО. распространенных с высокой частотой в ряде популяций. Таким образом была оценена частота болезни Тея-Сакса у евреев-ашкенази во многих странах мира и ряда гемоглобинопатий в странах средиземноморского региона и выходцев из них в Англии и США. В ряде стран образцы капиллярной крови новорожденных, полученные для массового скрининга, использовались для оценки частот НБО, на которые массовый скрининг не учрежден. Сопоставление частот между популяциями, между регионами одной популяции и между популяциями одной расы выявило большую разницу в распределении частот мутантных генов. Своеобразие генетико-автоматических процессов и особенности исторического развития отдельных популяций, по-видимому, объясняют это интересное явление. В литературе были сделаны попытки объяснить понижающийся градиент частот фенилкетонурии в странах Сев. Европы - от Ирландии до Финляндии -кельтским происхождением мутантного аллеля и связать его распространение с набегами викингов.

Летальные гены

Известны случаи, когда один ген может оказывать влияние на несколько признаков, в том числе на жизнеспособность. У человека и других млекопи­тающих определенный рецессивный ген вызывает образование внутренних спаек легких, что приводит к смерти при рождении. Другим примером служит ген, который влияет на формирование хряща и вызывает врожденные уродства, ведущие к смерти плода или новорожденного.

У кур, гомозиготных по аллелю, вызывающему «курчавость» перьев, неполное развитие перьев влечет за собой несколько фенотипических эффек­тов. У таких кур теплоизоляция недостаточна, и они страдают от охлаждения. Для компенсации потери тепла у них появляется ряд структурных и физиологических адаптаций, но эти адаптации малоэффектны и среди таких кур высока смертность.

Воздействие летального гена ясно видно на примере наследования окраски шерсти у мышей. У диких мышей шерсть обычно серая, типа агути; но у некоторых мышей шерсть желтая. При скрещи­ваниях между желтыми мышами в потомстве по­лучаются как желтые мыши, так и агути в отноше­нии 2:1. Единственное возможное объяснение таких результатов состоит в том, что желтая окраска шерсти доминирует над агути и что все желтые мыши гетерозиготны. Атипичное менделевское от­ношение объясняется гибелью гомозиготных жел­тых мышей до рождения. При вскрытии беременных желтых мышей, скрещенных с желтыми же мышами, в их матках были обнаружены мертвые желтые мышата. Если же скрещивались желтые мыши и агути, то в матках беременных самок не оказывалось мертвых желтых мышат, поскольку при таком скрещивании не может быть потомства, гомозиготного по гену желтой шерсти.


Дата добавления: 2019-01-14; просмотров: 269; Мы поможем в написании вашей работы!

Поделиться с друзьями:






Мы поможем в написании ваших работ!