Оксид азота и ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5
Оксид азота- мощный эндогенный вазодилататор, селективно действующий на сосуды малого круга кровообращения. Оксид азота (NO) образуется из L-аргинина при помощи кальций-зависимой NO–синтазы. Диффундируя через альвеолярную мембрану, NO попадает в гладкомышечные клетки артерий и артериол, повышая уровень циклического гуанозин-фосфата (цГМФ). Последний запускает каскад реакций, приводящих, в конечном счете, к снижению тонуса гладкой мускулатуры сосудов. Затем NO поступает в системный кровоток, где инактивируется путем связывания с оксигемоглобином с образованием метгемоглобина и нитратов.
При ЛГ нарушается синтез NO. В клетках эндотелия больных ИЛГ при иммуногистохимических исследованиях показано снижение экспрессии эндотелиальной NO-синтазы. На образование оксида азота влияют многочисленные факторы. Это экспрессия гена NO-синтазы, активность NO-синтазы и фосфодиэстеразы, обеспечивающих регуляцию продукции цГМФ, постсинтетическое окисление оксида азота. Таким образом, для лечения ЛГ возможно использование ингаляционного NO, субстрата для его синтеза- L-аргинина, а также ингибиторов фосфодиэстеразы.
В 80-е годы ингаляционный NO использовался с целью проведения ОФП для оценки реактивности легочных сосудов и выявления больных с потенциально позитивным эффектом вазодилататоров. Описаны случаи длительного эффективного и безопасного применения ингаляций оксида азота максимально до 1,5 лет у больных ИЛГ. В стационарных условиях больным ЛГ рекомендуются 2-3-х недельные курсы ингаляционного оксида азота 20-40ppm в течение 5-6 часов в сутки.
|
|
Силденафил- мощный селективный ингибитор цГМФ- зависимой фосфодиэстеразы (тип 5), предотвращая деградацию цГМФ, вызывает снижение легочного сосудистого сопротивления и перегрузки правого желудочка. Ингибиторы фосфодистеразы типа 5 (ИФДЭ-5) обладают антипролиферативным эффектом. Три одобренных для лечения эректильной дисфункции препарата – силденафил, тадалафил, варденафил - вызывают выраженную дилатацию легочных сосудов. Максимум действия достигается через 60 мин., 75-90 мин. и 40-45мин соответственно. В нашей стране для лечения больных ЛГ одобрен силденафил. К настоящему времени уже накоплены данные, демонстрирующие его хорошую переносимость и эффективность у больных с ЛГ различной этиологии. В неконтролируемых клинических исследованиях силденафил применялся при ИЛГ, ЛГ, ассоциированной с СЗСТ, ВПС, при ХТЭЛГ в разовых дозах 25-75мг 2-3 раза в сутки и вызывал улучшение гемодинамики, толерантности к физическим нагрузкам. Описаны редкие побочные эффекты препарата- головная боль, заложенность носа, приливы, нарушения зрения, диспепсия.
|
|
В рандомизированном исследовании SUPER-1 у 278 больных с ЛАГ, получавших силденафила цитрат в дозах 20, 40, 80мг 3 раза в сутки, отмечалось улучшение клинической симптоматики, гемодинамики, толерантности к физическим нагрузкам. Одобренная доза составляет 20мг 3 раза в сутки. Однако стабильный эффект лечения отмечался только при применении дозы 80мг 3 раза в сутки. В клинической практике часто требуется повышение дозы до 40-80мг 3 раза в сутки. В исследовании PACES показана эффективность силденафила в сочетании с внутривенным эпопростенолом.
Комбинированная терапия
Комбинированная терапия при ЛАГ- это одновременное использование более чем одного класса специфических лекарственных средств для лечения больных, например, АРЭ в сочетании с простаноидами или ИФДЭ-5. Во многих специализированных центрах по лечению ЛГ комбинированная терапия является стандартом лечения, хотя ее долгосрочная эффективность и безопасность до конца не изучены.
В серии клинических исследований было показана эффективность и безопасность различных комбинаций. В исследовании STEP-1 12-недельная терапия ингаляционным илопростом в сочетании с бозентаном приводила к выраженному увеличению дистанции в Т6МХ. После ингаляции илопроста ее прирост составлял +26м (p=0,051). При проведении Т6МХ до ингаляции увеличение дистанции по сравнению с плацебо составляло +19м, что было недостоверным. Через 12 недель терапии илопростом не отмечалось значимых изменений гемодинамических параметров, однако время до развития клинического ухудшения улучшалось по сравнению с группой плацебо (0 событий против 5- в группе плацебо). Напротив, исследование COMBI, в котором оценивались возможности комбинированной терапии илопростом и бозентаном, было досрочно остановлено из-за отсутствия эффекта на толерантность к нагрузкам и времени до развития клинического ухудшения.
|
|
Важно отметить особенности при совместном применении препаратов специфической ЛАГ-терапии. Так, в рамках исследования EARLY изучались фармакокинетические взаимодействия бозентана и силденафила, которые являются соответственно ингибитором и индуктором изоферментов цитохрома P450. При совместном применении концентрация силденафила снижается, а бозентана - повышается. Но это не сказывается на эффективности терапии. Не описано подобных взаимодействий между силденафилом и двумя другими АРЭ (таблица 6 ).
|
|
Таблица 6. Потенциальные лекарственные взаимодействия при терапии ЛАГ
Лекарственный препарат | Механизм взаимодействия | Взаимодействующее лекарство | Результат взаимодействия и рекомендации |
Амбризентан | ? | Циклоспорин Кетоназол | Соблюдать осторожность при совместном назначении с Кетоназолом и Циклоспорином |
Бозентан | Индуктор CYP3A4 | Силденафил | Концентрация Силденафила снижается на 50%., бозентана- повышается на 50%. Не требуется коррекции доз др. любых лекарств. |
Субстрат CYP3A4 | Циклоспорин | Концентрация Циклоспорина снижается на 50%., концентрация бозентана- увеличивается в 4 раза. | |
Субстрат CYP3A4 | Эритромицин | Увеличивается концентрация Бозентана. При коротком курсе коррекция дозы может не потребоваться | |
Субстрат CYP3A4 | Кетоназол | Концентрация Бозентана увеличивается в 2 раза. | |
Субстрат CYP3A4+ ингибитор помпы желчных солей | Глибенкламид | Увеличивает вероятность повышения трансаминаз. Потенциальный риск снижения гипогликемического эффекта глибенкламида. Сочетание противопоказано. | |
Субстрат CYP2С9 и CYP3A4 | Флуконазол, Амиодарон | Значительно увеличивается концентрация Бозентана. Сочетание потенциально противопоказано. | |
Индукторы CYP2С9 и CYP3A4 | Рифампицин, фенитоин | Концентрация Бозентана уменьшается на 58%. Потребность в коррекции дозы не установлена. | |
Индукторы CYP2С9 | Ингибторы ГМГКоАредуктазы | Концентрация Симвастатина снижается на 50%. Эффект вероятен при назначении Аторвастатина. Необходим контроль уровня холестерина. | |
Индукторы CYP2С9 | Варфарин | Увеличивает метаболизм Варфарина, вызывает потребность в коррекции дозы препарата. В начале терапии контроль МНО, в дальнейшем коррекция дозы, как правило, не требуется. | |
Индукторы CYP2С9 и CYP3A4 | Гормональные контрацептивы | Снижается концентрация гормонов. Надежность контрацепции снижается. | |
Силденафил | Субстрат CYP3A4 | Бозентан | Концентрация Силденафила снижается на 50%, концентрация бозентана повышается на 50%. Коррекции доз препаратов может не потребоваться. |
Субстрат CYP3A4 | Ингибторы ГМГКоАредуктазы | Может увеличиться концентрация Симвастатина/Аторвастатина. Возможно увеличение риска рабдомиолиза. Концентрация Силденафила может повышаться. | |
Субстрат CYP3A4 | Ингибиторы протеаз ВИЧ | Ритонавир,саквинавир значительно повышают концентрацию Силденафила. Требуется коррекция дозы последнего. | |
Индуктор CYP3A4 | Фенитоин | Концентрация Силденафила моежт снижаться. | |
Субстрат CYP3A4 | Эритромицин | Повышается концентрация Силденафила. Часто не требуется коррекции дозы последнего. | |
Субстрат CYP3A4 | Кетоназол | Повышается концентрация Силденафила. Часто не требуется коррекции дозы последнего. | |
Субстрат CYP3A4 | Циметидин | Повышается концентрация Силденафила. Как правило, не требуется коррекции дозы последнего. | |
цГМФ | Нитраты, никорандил | Выраженная системная гипотония, сочетание противопоказано |
Показанием для комбинированной терапии у больных с ЛАГ является отсутствие стабильного клинического эффекта.
Бозентан является индуктором изоферментов CYP3A4, CYP2C9 цитохрома Р450. Плазменные концентрации лекарственных препаратов, метаболизируемых указанными изоферментами, уменьшаются при совместном применении с бозентаном. Концентрация бозентана при этом возрастает (таблица 6).
Концентрация бозентана возрастает при совместном применении с ингибиторами CYP3A4 (кетоназол, ритонавир) и/или ингибиторами CYP2C9 (амиодарон, флуконазол). Поэтому бозентан потенциально противопоказан при приеме этих препаратов.
Считается противопоказанным назначение бозентана при приеме следующих препаратов: итраконазол, такролимус, сиролимус, карбамазепин, фенобарбитал, дапсон.
Основной путь метаболизма силденафила - это CYP3А4 и, в меньшей степени, CYP2С9. Индукторы CYP3А4 (карбамазепины, фенитоин, фенобарбитал, рифампицин) уменьшают концентрацию силденафила. Несколько повышается концентрация препарата при употреблении грейпфрутового сока – слабого ингибитора CYP3А4/5.
Из-за риска системной гипотонии требуется особая предосторожность при совместном применении специфической терапии ЛАГ с антигипертензивными препаратами, такими как b-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ и др.
Лечение аритмий
У больных ЛГ по сравнению с пациентами, страдающими левожелудочковой сердечной недостаточностью, злокачественные нарушения ритма, такие как желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков отмечаются более редко. У 132 больных с ЛАГ только у 8% остановка сердца была вызвана фибрилляцией желудочков. В 6-летнем наблюдении у 231 больных с ЛАГ или ХТЭЛГ наблюдался только 1 случай злокачественной желудочковой аритмии. Наджелудочковые аритмии возникают при ЛГ с частотой 2,8% в год. Трепетание или мерцание предсердий встречаются в одинаковой степени и приводят к клиническому ухудшению и развитию явлений правожелудочковой сердечной недостаточности. Лечение трепетания предсердий более эффективно, чем лечение мерцательной аритмии. Восстановлениесинусового ритма у больных с ЛГ приводило к улучшению выживаемости по сравнению с больными, имевшими постоянную форму мерцательной аритмии, 80% из которых погибали в течение 2 лет.Хотя отсутствуют данные контролируемых исследований или проспективных наблюдений целью терапии должно быть удержание стабильного синусового ритма. При выборе антиаритмических препаратов предпочтение отдается тем, которые не обладают отрицательным инотропным действием, в частност, амиодарону.
Хирургическое лечение
7.3.1. Предсердная септостомия
Обоснованием для проведения предсердной септостомии явились наблюдения, показавшие, что выживаемость больных с синдромом Эйзенменгера и ИЛГ с открытым овальным окном лучше, чем в случае неизмененной межпредсердной перегородки. Создание шунта справо-налево позволяет снизить среднее давление в правом предсердии и перегрузку правого желудочка, а также увеличить преднагрузку левого желудочка и, таким образом, сердечный выброс. В этих условиях улучшается транспорт кислорода, несмотря на десатурацию артериальной крови, уменьшается симпатическая гиперактивация. Процедура противопоказана при среднем ДПП выше 20 мм рт.ст., сатурации О2 менее 80% в покое. В результате вмешательства наблюдается уменьшение синкопе, повышение толерантности к нагрузке. Проведение предсердной септостомии рекомендовано только больным с IV ФК (ранее также III ФК) с частыми синкопе и/или рефрактерной правожелудочковой сердечной недостаточностью, несмотря на проводимую медикаментозную терапию, в том числе перед трансплантацией, не только при ИЛГ, но и ассоциированной ЛГ при СЗСТ, оперированных ВПС, дистальных тромбозов в легочной артерии, легочной веноокклюзионной болезни, легочном капиллярном гемангиоматозе. Проведенные рандомизированные исследования доказали эффективность процедуры в отношении улучшения гемодинамического и функционального статуса больных, а также их прогноза.
Предсердная септостомия рекомендована больным ЛГ с III и IV ФК (ВОЗ) с частыми синкопе или рефрактерной к терапии правожелудочковой сердечной недостаточности. Смертность больных при проведении предсердной септостомии составляет 5-15%.
Тромбэндартерэктомия
Этот вид хирургического лечения больных ЛГ с тромботической обтурацией проксимальных отделов легочных артерий позволяет уменьшить ОЛСС, улучшить систолическую функцию правого желудочка, толерантность к физическим нагрузкам, увеличить продолжительность жизни больных.
Показаниями к тромбэндартерэктомии являются: ФК III – IV, ЛСС ≥ 300 дин/сек/cm5, наличие центральных тромбов (до сегментарного уровня) ( ≥ 50% обструкция в проксимальных артериях по данным ангиопульмонографии), сохранение тромбозов на фоне адекватной 3 мес. антикоагулянтной терапии. Противопоказания:тяжелые хронические заболевания легких (обструктивные, рестриктивные)
, тяжелая сопутствующая патология, дистальные поражения легочных сосудов, тяжелая левожелудочковая недостаточность.
Тромбэндартерэктомия показана пациентам с ХТЭЛГ, ИБС, клапанными пороками.
7.3.3. Трансплантация легких или комплекса сердце-легкие
Совершенствование лекарственной терапии ЛАГ существенно уменьшило потребность в трансплантации. Примерно у 25% больных ИЛГ не отмечается существенного улучшения при назначении специфической терапии. Прогноз больных с ФК III-IV остается крайне неблагоприятным и зависит от этиологии. Так, у больных с ЛАГ на фоне СЗСТ он значительно хуже, чем при ИЛГ. Наилучшая выживаемость отмечается у больных с ЛАГ на фоне ВПС, наихудший прогноз - при легочной веноокклюзионной болезни, легочном капиллярном гемангиоматозе, когда медикаментозная терапия малоперспективна..
Больные с худшим прогнозом должны включаться в лист ожидания трансплантации комплекса сердце-легкие или билатеральной трансплантации легких. Точная статистика осложнений в виде развития систолической дисфункции правого желудочка и/или диастолической дисфункции левого желудочка неизвестна. Из-за дефицита донорских органов чаще выполняется билатеральная трансплантация легких. При резком снижении постнагрузки правого желудочка в результате проведения билатеральной трансплантации легких часто в раннем послеоперационном периоде отмечается нестабильность гемодинамики. Выживаемость после проведения трансплантации одного или двух легких примерно одинакова. После трансплантации одного легкого отмечается более тяжелая гипоксемия. В настоящее время в большинстве центров операцией выбора является билатеральная трансплантация легких. Согласно данным регистра Международного общества трансплантации сердца и легких при синдроме Эйзенменгера вследствие простых пороков выбором может быть изолированная трансплантация легкого с одновременной коррекцией порока. При желудочковых дефектах лучшие исходы наблюдаются при трансплантации комплекса сердце- легкие. 5-летняя выживаемость у больных с ЛАГ составляет примерно 45-50%.
Алгоритм лечения больных ЛАГ
Различные виды специфической лекарственной терапии оценивались у больных с ИЛГ, наследуемой ЛАГ, ЛАГ на фоне приема аноректиков, СЗСТ, ВПС (в том числе после коррекции), поэтому алгоритм лечения относится исключительно к больным с ЛАГ.
· После установления диагноза начальные мероприятия связаны с соблюдением общих рекомендаций и назначением поддерживающей терапии. Больных с ЛАГ необходимо направлять в экспертный центр.
· Всем больным с ЛАГ (группа 1) показано проведение острых фармакологических проб (ОФП) для оценки вазореактивности. Вероятность положительной ОФП особенно высока при ИЛГ, наследуемой ЛАГ, ЛАГ на фоне приема аноректиков. У этой категории больных наиболее вероятен успех при назначении АК в высоких дозах. Обязательно подтверждение стабильности эффекта терапии через 3-4 месяца.
· При отрицательной ОФП у больных ЛАГ с ФК I-II необходимо назначение специфической терапии ингаляционным оксидом азота (курсовая терапия при стабильном течении заболевания), простагландином Е1 (курсовая терапия при стабильном течении заболевания), АРЭ (бозентан или амбризентан) или ИФДЭ типа 5 силденафилом.
· При отрицательной ОФП у больных с ЛАГ ФК III показано лечение АРЭ или ИФДЭ типа 5 или простаноидами.
· Отсутствуют прямые сравнительные исследования эффективности различных видов специфической терапии ЛАГ. Выбор препарата зависит от формы ЛАГ, ФК, наличия противопоказаний, доступности препарата, пути введения, профиля побочных эффектов, опыта врача и предпочтений больного.
· Больным с ФК IV показана стартовая комбинированная специфическая ЛАГ-терапия. включающая два лекарственных препарата: сочетание АРЭ (бозентан или амбризентан) и илопроста или силденафила. При неэффективности двойной специфической терапии рекомендуется назначение трех лекарственных препаратов- АРЭ+илопрост+силденафил.
· Предсердная септостомия (атриосептостомия) и/или трансплантация показана больным с ЛАГ при неадекватном клиническом эффекте медикаментозной терапии и должна проводиться только в экспертных центрах.
Алгоритм лечебной тактики для селективного выбора терапии представлен на рисунке1.
Глава 8. Требования к экспертному центру легочной гипертензии
Для оптимизации медицинской помощи больным с ЛГ в нашей стране целесообразно формирование структуры экспертных центров. В соответствии с международными рекомендациями экспертным может считаться центр, в котором осуществляется наблюдение за не менее 50 больными с ЛАГ или ХТЭЛГ, ежемесячно появляется не менее 2 новых случаев ЛАГ или ХТЭЛГ, ежегодно проводится как минимум 20 тестов на вазореактивность во время катетеризации правых отделов сердца.
Экспертный центр должен:
1) располагать высококвалифицированным персоналом:
• как минимум два консультанта (кардиологи и/или пульмонологи) (специализация в области ЛГ)
• врач- радиолог (эксперт в области ЛГ)
• врач- кардиолог со специализацией ЭхоКГ
• квалифицированная м/с
• специалист по психологической помощи и социальной адаптации пациентов
• обмен информацией (телефон, интернет)
2) иметь палаты для больных с ЛАГ, отделение интенсивной терапии, поликлиническое отделение, диагностическую службу (ЭхоКГ, КТ, радионуклидная лаборатория, МРТ, УЗИ, нагрузочные пробы, оценка легочной функции, оценка гемодинамики с ОФП)
3) располагать установленными связями с другими диагностическими и лечебными службами:
• генетическая лаборатория
• ревматологический центр
• центр планирования семьи
• хирургический стационар (тромбэндартерэктомия, трансплантация )
4) осуществлять анализ клинических исходов (в том числе анализ выживаемости больных)
5) участвовать в клинических исследованиях в области ЛАГ, включая фазы II и III
6) осуществлять образовательные программы
7) взаимодействовать с ассоциациями пациентов
Приложения
Дата добавления: 2019-01-14; просмотров: 363; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!