Противопоказания к применению нестероидных противовоспалительных препаратов

Стр 1 из 2Следующая ⇒

ХАРЬКОВСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

КАФЕДРА КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ

Реферат на тему

«П ОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ»

Харьков-2009
План реферата:

1. Классификация и механизмы фармакологического действия нестероидных противовоспалительных препаратов.

2. Побочные эффекты нестероидных противовоспалительных препаратов.

3. Противопоказания к применению нестероидных противовоспалительных препаратов.

4. Условия рационального применения и возможные пути предупреждения побочного действия нестероидных противовоспалительных препаратов.

5. Выводы.

6. Литература.

1. Классификация и механизмы фармакологического действия нестероидных противовоспалительных препаратов

По данным ВОЗ, около 20% населения земного шара регулярно принимает НПВП - препараты с преобладающей противовоспалительной активностью сочетающие анальгетические и жаропонижающие свойства. По выраженности противовоспалительного эффекта НПВП приближаются к таковому стероидных гормональных соединений, а поскольку они не имеют стероидной структуры, их называют нестероидные противовоспалительные препараты. В отличие от ННА обезболивающий эффект НПВП не является ведущим, но во многом эти группы препаратов имеют сходные механизмы действия.

По химической структуре современные НПВП согласно АТС-классификации ВОЗ (январь, 2006 г.) относят к противовоспалительным и противоревматическим средствам и делят на группы:

· Производные уксусной кислоты: препараты индометацина, диклофенака, этодолака, кеторолака и комбинированые препараты диклофенака;

· Оксикамы: препараты пироксикама, мелоксикама, лорноксикама;

· Производные пропионовой кислоты: препараты ибупрофена, напроксена, кетопрофена, флурбипрофена, декскетопрофена и комбинированные препараты с ибупрофеном и напроксеном;

· Фенаматы: препараты мефенамовой кислоты;

· Коксибы: препараты целекоксибов, рофекоксибов, вальдекоксибов, парекоксибов, лумиракоксибов;

Все известные НПВП близки по фармакологическим свойствам и механизмам действия. Ведущий механизм, определяющий эффективность и токсичность НПВП, связан с подавлением активности циклооксигеназы (ЦОГ) — ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты. В настоящее время хорошо изучены две изоформы ЦОГ. В тканях содержится ЦОГ-1, синтезируемая в физиологических условиях и регулирующая синтез простагландинов (ПГ), защищающих от повреждения слизистую оболочку пищеварительного тракта, почки, эндотелий сосудов и тромбоциты. В норме концентрация ЦОГ-2 в тканях очень низкая, однако при воспалительных процессах под влиянием биологически активных веществ (цитокинов, эндотоксинов, митогенов и др.) происходит ее резкое повышение (рис. 1).

Современная концепция механизма действия НПВП заключается в том, что анальгетический и противовоспалительный эффекты препаратов данной группы зависят от ингибиции ЦОГ-2 и, как следствие, подавления синтеза ПГ-Е₂– стимулятора капиллярной проницаемости. Угнетение синтеза ПГ-Е₂, повышающего активность брадикина и гистамина также способствует подавлению выделения этих медиаторов воспаления.

Фосфолипаза А2

Глюкокортикоиды

ЦОГ-2

индуцируемая

Арахидоновая кислота

(-) Классические (-)

ЦОГ-1

конституитивная

ИНДУКЦИЯ: митогены

эндотоксины цитотоксины

Фосфолипиды мембраны

Селективные

ЦОГ-2

ингибиторы

ЖЕЛУДОК ПОЧКИ ЭНДОТЕЛИЙ ТРОМБОЦИТЫ

PGE ₂ / PGI ₁ PGE ₂ / PGI ₁ PGI ₂ TXA

Желудочная цитопротекция

Почечный Гемостаз

кровоток

Воспаление

Физиологические эффекты

Рис. 1. Механизм действия НПВП (циклооксигеназная теория)

Доказано, что развитие побочных реакций НПВП в основном связано с подавлением ЦОГ-1, регулирующего “противоспалительные” и “цитопротективные” простагландины. Данная концепция послужила основой для разработки нового класса НПВП, так называемых селективных ингибиторов ЦОГ-2, позволяющих диссоциировать понятие эффективности и безопасности при избирательном подавлении ЦОГ-2.

Углубление знаний и накопление клинических данных о механизмах действия НПВП позволили разделить все существующие НПВП на четыре группы:

1. Селективные ингибиторы ЦОГ-1 (низкие дозы ацетилсалициловой кислоты)

2. Неселективные ингибиторы ЦОГ (большинство “стандартных” НПВП)

3. Преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид)

4. Специфические (высокоселективные) ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб, парекоксиб и этодолак).

2. Побочные эффекты нестероидных противовоспалительных препаратов

Одним из наиболее серьезных побочных эффектов НПВП является поражение ЖКТ. Именно с подавлением ЦОГ-1-зависимого синтеза ПГ связывают развитие основных побочных эффектов НПВС: поражение ЖКТ, нарушение агрегации тромбоцитов, функции почек, негативное влияние на систему кровообращения.

Наиболее широко распространенные НПВС («традиционные», неселективные) — диклофенак, индометацин, ибупрофен, напроксен в одинаковой степени подавляют активность обеих изоформ ЦОГ, т. е. не обладают селективностью. Открытие двух изоферментов ЦОГ и последующее внедрение в практику селективных ингибиторов ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид, рофекоксиб, целекоксиб, вальдекоксиб, парекоксиб и этодолак) открыло новые перспективы в плане высокой безопасности лечения НПВС. Однако эти препараты также нельзя считать абсолютно безопасными.

Второй по значимости группой нежелательных реакций НПВП является нефротоксичность. Механизм отрицательного влияния НПВП на почки осуществляется:

- во-первых, сужением сосудов и ухудшением почечного кровотока в результате блокады синтеза ПГ-Е2 и простациклина в почках, что приводит к развитию ишемических изменений в почках, снижению клубочковой фильтрации и объема диуреза. В результате могут происходить нарушения водно-электролитного обмена: задержка воды, отеки, гипернатриемия, гиперкалиемия, рост уровня креатинина в сыворотке, повышение артериального давления. Наиболее опасны в этом отношении индометацин, фенилбутазон, бутадион (в отношении 2-х последних препаратов введено ограничение их к медицинскому применению);

- во-вторых, прямым воздействием на паренхиму почек, вызывая интерстициальный нефрит. Наиболее опасными являются фенилбутазон, метамизол, индометацин, ибупрофен.

Факторами риска нефротоксичности являются: возраст старше 65 лет, цирроз печени, предшествующая почечная патология, снижение объема циркулирующей крови, длительный прием НПВП, сопутствующий прием диуретиков, сердечная недостаточность, артериальная гипертензия.

К серьезным побочным эффектам НПВП относятся также:

гематотоксичность, проявляющаяся апластической анемией, тромбоцитопенией, агранулоцитозом (чаще всего возникает на фоне применения производных пиразолона, индометацина);
коагулопатия, проявляющаяся в виде желудочно-кишечных кровотечений (почти все НПВС тормозят агрегацию тромбоцитов и оказывают умеренный антикоагулянтный эффект за счет торможения образования протромбина в печени);
гепатотоксичность (возможны изменения трансаминаз, в тяжелых случаях — желтуха, гепатит, чаще всего при применении фенилбутазона, диклофенака);
пролонгация беременности и замедление родов, связанное с влиянием на миометрий простагландинов;
тератогенность (у некоторых НПВС, например ацетилсалициловой кислоты, индометацина), в частности, преждевременное закрытие баталового протока у плода;
ретинопатии и кератопатии, в результате отложения индометацина в сетчатке и роговице.

Поскольку НПВП — липофильные вещества и проникают через гематоэнцефалический барьер, большинство из них способно вызвать побочные эффекты со стороны ЦНС. Отмечаются головная боль, головокружение, лабильность настроения, депрессия, бессонница, деперсонализация, тремор, психозы (при лечении индометацином, толметином), сонливость, нарушения зрения, поражение периферической нервной системы (при лечении мелоксикамом).

Осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы чаще всего развиваются у людей пожилого возраста. У данной категории пациентов существенно повышается риск декомпенсации кровообращения, что обусловлено задержкой натрия и увеличением объема циркулирующей крови. Риск обострения застойной сердечной недостаточности у лиц, принимавших НПВП, в 10 раз выше, чем у не принимавших эти препараты. У больных с артериальной гипертензией лечение НПВП ассоциируется с повышением диастолического АД.

Превосходя другие НПВП по безопасности для желудочно-кишечного тракта ингибиторы ЦОГ-2, в частности рофекоксиб, как доказано еще пять лет назад при длительном клиническом применении значительно повышает частоту развития инфаркта миокарда у пациентов с ревматоидным артритом по сравнению с напроксеном. В качестве причины этих осложнений рассматривается угнетение синтеза простациклина в эндотелии, тогда как продукция тромбоксана не снижается и возникает дисбаланс в системе простациклин-тромбоксан: преобладают тромбоксанзависимые процессы, ведущие к повышенному тромбообразованию. Имеются также данные о том, что он повышает риск цереброваскулярных тромбозов, что является обоснованием для ограничения приема рофекоксиба у пациентов, склонных к тромбозам.

Поскольку НПВП имеют широкий спектр применения, в том числе и при патологии суставов, большое значение при лечении суставного синдрома уделяют влиянию препарата на метаболизм суставного хряща. Угнетающее влияние на метаболизм суставного хряща оказывают ацетилсалициловая кислота, индометацин, ибупрофен, в отличие от парацетамола, который проявляют хондропротекторное действие. Механизм хондротоксичности некоторых НПВП связывают с дозой, химической структурой, механизмом действия препарата и степенью проникновения и накопления в синовиальной жидкости.

В таблице приведена сравнительная характеристика возможных проявлений побочного действия селективных ингибиторов ЦОГ-2: мелоксикама, нимесулида, целекоксиба, рофекоксиба (Штриголь С.Ю., 2005), которые на сегодняшний день превосходят по степени безопасности неселективные ингибиторы ЦОГ.

Анализируя данные таблицы можно сделать вывод, что утверждение об отсутствии абсолютно безопасных НПВП, даже среди селективных, является справедливым. Но верно и то, что современные селективные ингибиторы ЦОГ-2 не менее эффективны, чем «стандартные» неселективные НПВП, а по безопасности даже превосходят их.

Таблица

Побочное действие селективных ингибиторов ЦОГ-2 по системному принципу

Система, орган	Проявления побочного действия	Препараты
Система, орган	Проявления побочного действия	Мело- ксикам	Ниме- сулид	Целе- коксиб	Рофе- коксиб
1	2	3	4	5	6
Желудочно-кишечный тракт	Тошнота	+	+	+	+
	Рвота	+	+	+	+
	Отрыжка	+		+
	Боль в животе	+	+	+	+
	Диарея	+	+	+	+
	Запор	+		+
	Метеоризм	+	+	+
	Изжога, эзофагит	+	+	+	+
	Язва желудка, ДПК*	+	+	+
	Кровотечения	+	+	+
	Перфорация кишечника	+	+	+
	Стоматит	+		+	+
	Повышение уровня АсАТ, АлАТ	+	+	+	+
Органы дыхания	Бронхообструкция	+		+
Органы дыхания	Отек легких			+
Нервная система и органы чувств	Депрессия		+	+
	Рассеянность	+
	Головокружение	+	+	+	+
	Нарушения сна	+	+	+	+
	Головная боль	+	+	+
	Шум в ушах	+		+
Сердечно-сосудистая система	Повышение АД	+	+	+	+
	Тахикардия	+		+
	Брадикардия			+
	Приливы крови	+
	Отеки	+	+	+	+
	Коронарный тромбоз	+ 0,16%^*		+ 0,16%^*	+ 0,14%^*
	Тромбоз сосудов головного мозга	+ 0,27%^*		+ 0,39%^*	+ 0,48%^*
	Тромбоз периферических вен	+ 0,10%^*		+ 0,10%^*	+ 0,05%^*
	Тромбоцитопения	+	+	+
Кроветворная система	Лейкопения	+	+	+
	Анемия	+	+	+
	Повышение уровня креатинина и/или мочевины крови	+		+
Почки, мочевыводящие пути	Острая почечная недостаточность		+	+	+
	Олигурия		+
	Гематурия		+
	Задержка жидкости в организме		+	+
	Учащенное мочеиспускание			+
	Инфекции мочевыводящих путей			+
	Фотосенсибилизация	+		+
Кожа	Эритематозная сыпь		+	+
	Алопеция			+
	Анафилактоидные реакции			+
Аллергические реакции	Кожный зуд	+	+	+	+
	Сосудистый отек			+	+
	Сосудистый отек			+	+
Примечание: * - % выявленных побочных эффектов

Противопоказания к применению нестероидных противовоспалительных препаратов

Общими противопоказаниями для применения НПВП являются:

§ Повышенная чувствительность к препарату.

§ Беременность и период лактации.

§ Детский возраст (диклофенак – до 6 лет, нифлумовая кислота – до 13 лет, пироксикам, индометацин, этодолак – до 14 лет, мелоксикам – до 15 лет, целекоксиб – до 18 лет)

§ Тяжелые нарушения функции печени и почек.

§ Язвенно-эрозивные поражения желудка и кишечника.

§ Нарушение кроветворения.

Дата добавления: 2019-01-14; просмотров: 1083; Мы поможем в написании вашей работы!

Поделиться с друзьями:

12 Следующая ⇒

Мы поможем в написании ваших работ!