Классы антигипертензивных препаратов
Фармакологические аспекты лечения артериальной гипертензии: монотерапия или комбинация
Бернард Леви, врач, PhD, Национальный институт здоровья и медицинских исследований, Институт заболеваний крови и сосудов, больница Ларибуазйер, Париж, Франция
«Повышению артериального давления способствует множество факторов, поэтому воздействие на различные механизмы развития артериальной гипертензии приводит к его более выраженному снижению и повышению успешности терапии. Кроме того, было показано, что применение большинства антигипертензивных препаратов в половинной дозе существенно уменьшает частоту развития побочных эффектов, сокращая при этом эффект снижения артериального давления лишь примерно на 20%. Это подтверждает эффективность использования комбинированных антигипертензивных препаратов в качестве терапии первого ряда».
Молекулярные механизмы, лежащие в основе развития артериальной гипертензии (АГ), так и не были определены за последние 50 лет исследований. Более 90% случаев заболевания по-прежнему относят к «эссенциальной гипертензии», то есть АГ неустановленной этиологии. Факторы, увеличивающие сердечный выброс и (или) общее периферическое сопротивление сосудов, например, сужение артериол или сниженный диурез, способствуют повышению артериального давления (АД), уровень которого напрямую связан с этими параметрами.
В настоящее время доступно множество лекарственных методов снижения АД. К основным широко известным и тщательно изученным классам антигипертензивных препаратов относятся диуретики (тиазидные и тиазидоподобные), ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина и прямые ингибиторы ренина), блокаторы кальциевых каналов (БКК) и β-блокаторы.
|
|
|
Многочисленность фармакологических эффектов этих классов препаратов отражает разнообразие механизмов развития АГ. Преимущества комбинированной антигипертензивной терапии перед монотерапией объясняются важными фармакологическими аспектами: воздействие компонентов на различные механизмы развития АГ может препятствовать контррегуляторному ответу, а уменьшение дозы и (или) дополнительное плейотропное действие одного или обоих компонентов — снизить выраженность побочных эффектов.
Дополнительные преимущества применения комбинированной антигипертензивной терапии включают более быстрое и более выраженное снижение АД. Кроме того, троим из четверых пациентов с АГ в конечном итоге потребуется применение комбинированной терапии для контроля АД. Различные типы сочетаний имеют различный эффект, поэтому правильный выбор «предпочтительной» комбинации, например, ингибитор АПФ / БКК, обеспечивает лечению дополнительные преимущества.
|
|
|
Контроль артериального давления
♦ Теория А. Гайтона
Уровень артериального давления (АД) связан с показателями сердечного выброса (СВ) и общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС) уравнением АД = СВ × ОПСС. Повышение показателей СВ и ОПСС приводит к развитию артериальной гипертензии (АГ). Регулирование АД организмом имеет сложный механизм, в который вовлечены рецепторные нейроны, гормоны, а также почечная регуляция объема жидкости (1). Одним из важнейших факторов контроля АД является удерживание солей натрия почками (рисунок 1, стр. 132). Нарушение выведения Na+ почками приводит к увеличению внутрисосудистого объема и, как следствие, увеличению СВ, повышению АД и развитию АГ. Значимость почечной регуляции объема жидкости для контроля АД признана многими специалистами и широко исследуется.
Рисунок 1. Контроль АД посредством расширения артериол и регулирования диуреза.
Уровень АД определяется общим периферическим сопротивлением сосудов и сердечным выбросом (ОПСС × СВ). Изменения характера реабсорбции ионов Na+ яявлияют на внутрисосудистый объем и приводят к повышению или снижению СВ и, как следствие, АД. Аналогично изменения сосудистого тонуса воздействуют на ОПСС, что приводит к повышению или снижению АД при сужении или расширении сосудов соответственно.
|
|
|
Сокращения: Na — натрий; ОПСС — общее периферическое сопротивление сосудов.
♦ Взаимосвязь сокращения гладких мышц сосудистой стенки и артериальной гипертензии
Свою эффективность в снижении АД показали несколько классов антигипертензивных препаратов. Изменения сосудистого тонуса приводят к изменениям ОПСС и развитию АГ или артериальной гипотензии, например, вазопрессорные средства повышают АД, а вазодилататоры понижают. Исследования на экспериментальных моделях позволяют выявить эффекты различных путей регулирования сосудистого тонуса. Моделирование отклонений сосудистого тонуса проводится на генетически модифицированных мышах. Были выведены следующие линии мышей: нокаутные по β1-субъединице рецептора, по рецептору эстрогена β, по АТФ-чувствительным калиевым каналам гладкомышечных клеток и по гену эндотелиальной синтазы оксида азота3. У всех мышей отмечались нарушения функций сосудов и АГ, при этом результаты экспериментов подтвердили, что нарушения функций сосудов (в частности, вазоконстрикция) были причиной развития АГ.
|
|
|
Классы антигипертензивных препаратов
♦ Диуретики
В ранних рандомизированных клинических исследованиях в 1960-х гг. было показано, что применение терапии на основе диуретиков при АГ способствует профилактике инсульта и осложнений заболеваний сердца4. У значительной части пациентов с АГ, особенно жителей Африки, можно успешно контролировать АД с помощью простой комбинации двух лекарственных препаратов: диуретика с β-блокатором или ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Для лечения АГ применяют три основных подкласса диуретиков: (1) тиазидные диуретики, (2) петлевые диуретики и (3) калийсберегающие диуретики, которые действуют как антагонисты минералокортикоидных рецепторов или ингибиторы почечных эпителиальных натриевых каналов в клетках собирающего протока и последнего дистального канальца нефрона. Тиазидные диуретики могут быть подразделены на тиазидоподобные диуретики (например, индапамид и хлорталидон) и собственно тиазидные (например, гидрохлоротиазид). Тиазидоподобные диуретики имеют более длительный период полувыведения по сравнению с тиазидными и оказывают дополнительное фармакологическое действие, возможно приводящее к большему снижению выраженности осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) 5,6. На рисунке 2 показаны отделы нефрона, в которых различные подклассы диуретиков оказывают наибольшее влияние на реабсорбцию электролитов и воды после клубочковой фильтрации.
♦ β-блокаторы
β-блокаторы являются конкурентными антагонистами β-адренорецепторов, блокирующими действие эндогенных катехоламинов, адреналина и норадреналина. Некоторые β-блокаторы связываются со всеми типами α-адренорецепторов, тогда как другие проявляют селективное действие на β1-рецепторы (в сердце и почках), β2-рецепторы (в легких, желудочно-кишечном тракте, печени, матке, гладких мышцах сосудов и скелетных мышцах) или β3-рецепторы (в жировых клетках). β-блокаторы препятствуют связыванию адреналина с рецепторами и ослабляют его влияние на сердечно-сосудистую систему. Хотя они больше не являются препаратами первого ряда у большинства пациентов, семь β-блокаторов все еще широко используются, в частности, у больных АГ с сопутствующей ишемической болезнью сердца. Однако можно выделить несколько причин относительной неэффективности β-блокаторов в профилактике осложнений ССЗ у пациентов с АГ8. Данная группа препаратов имеет определенные недостатки по сравнению с другими антигипертензивными средствами:
· недостаточное снижение АД в плечевой артерии;
· большая изменчивость АД между визитами;
· неэквивалентное снижение центрального АД;
· незначительное уменьшение выраженности гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ);
· тенденция к отрицательным метаболическим эффектам;
· менее выраженная защита сосудов;
· нежелательные реакции приводят к недостаточному соблюдению пациентом режима терапии.
Рисунок 2. Участки и механизмы действия тиазидных и калийсберегающих диуретиков. Все процессы, связанные с электролитами, протекают на люминальной поверхности эпителиальной клетки.
Сокращения: ГХТЗ — гидрохлортиазид.
Еще одна причина ограничения использования β-блокаторов при лечении АГ обусловлена фармакологическими аспектами: блокирование β-адренорецепторов способствует конкурентному связыванию катехоламинов с α-адренорецепторами, что приводит к опосредованному α-адренорецепторами сужению периферических сосудов (9,10).
♦ Блокаторы кальциевых каналов
Внеклеточная концентрация ионов кальция (Ca2+) обычно примерно в 10 000 раз выше, чем концентрация внутри клеток. Повышение концентрации кальция в клетках гладких мышц сосудистых стенок за счет поступления через кальциевые каналы мембраны вызывает сужение сосудов. Блокаторы кальциевых каналов (БКК) предотвращают открытие этих каналов или снижают поступление кальция, тем самым устраняя сосудосуживающее действие и повышение АД.
Существует несколько подклассов БКК, однако почти все БКК преимущественно блокируют потенциал-зависимые кальциевые каналы L-типа. Эти каналы отвечают за механизм электромеханического сопряжения и сокращение гладких мышц и сердечной мышцы. Они также принимают участие в обеспечении функции водителя ритма сердца. Три основных эффекта БКК включают:
· уменьшение тонуса гладких мышц сосудистых стенок, вазодилатацию и снижение АД;
· отрицательные инотропный и хронотропный эффекты;
· снижение выработки альдостерона, приводящее к снижению АД.
При использовании дигидропиридинов потребность сердца в кислороде снижается, потому что они способствуют снижению АД и постнагрузки желудочков сердца; дигидропиридины в терапевтической дозе не уменьшают силу и частоту сердечных сокращений и не оказывают модулирующего действия на сердечный ритм.
Сосудорасширяющее действие БКК объясняет наиболее распространенные побочные эффекты, такие как покраснение кожи лица, головная боль, головокружение и артериальная гипотензия. Эти побочные эффекты, хотя и нежелательны, возможно, менее критичны, чем другие, к которым можно отнести периферический отек и отечность лодыжек и которые часто препятствуют применению дигидропиридинов (11).
♦ Ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы
Ренин-ангиотензиновая система (РАС) участвует в регуляции концентрации натрия в плазме и АД. При выраженном снижении концентрации натрия в плазме и (или) почечного кровотока, и (или) АД в проксимальной клубочковой артериоле, юкстагломерулярные клетки почек преобразуют проренин в ренин, который затем секретируется непосредственно в системный кровоток. Содержащийся в плазме ренин расщепляет белок ангиотензиноген с образованием ангиотензина I. Последний затем превращается с помощью АПФ в ангиотензин II, мощный вазоактивный пептид, который стимулирует сокращение артериол, что приводит к увеличению АД. Секреция альдостерона корой надпочечников регулируется ангиотензином II. Альдостерон усиливает перенос ионов в эпителиальных клетках почечных канальцев двумя способами: путем увеличения реабсорбции ионов натрия (из канальцевой жидкости обратно в кровь) и экскреции ионов калия (в канальцевую жидкость) (рис. 2). Увеличение концентрации натрия в крови приводит к увеличению внутрисосудистого объема и играет роль в повышении АД.
Блокировать действие РАС способны три семейства препаратов: прямые ингибиторы ренина, ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА). Несмотря на захватывающие перспективы и потенциал, клинические исследования прямых ингибиторов ренина не обеспечили убедительных доказательств их эффективности. Таким образом, мы сосредоточимся на ингибиторах АПФ и БРА.
♦ Ингибиторы АПФ
Ангиотензиноген и брадикинин являются важными субстратами. Эти субстраты участвуют в контроле АД, гематопоэзе, почечной функции и иммунном ответе. Для выявления различий между физиологическими эффектами ангиотензина II и других субстратов АПФ были использованы два экспериментальных подхода. В первом случае мышей с нулевыми мутациями в гене ACE сравнивали с мышами, у которых отсутствовали другие компоненты РАС, такие как ангиотензиноген или рецептор ангиотензина 1 (AT1). Во втором случае действие ингибиторов АПФ сравнивали с действием БРА у животных и людей. Оба подхода показали, что опосредованный АПФ синтез ангиотензина II играет важную роль в физиологической регуляции АД12. Ингибиторы АПФ и БРА оказывают сопоставимое долгосрочное воздействие на повышенное АД при АГ. Однако, поскольку БРА II не влияют на кинин-калликреиновую систему, клинический эффект ингибиторов АПФ и БРА может существенно различаться. Уровень брадикинина в тканях и плазме при блокировании АПФ повышается. Брадикинин связывается с рецепторами брадикина B1 и B2. Экспрессия рецептора B1 индуцируется повреждениями ткани, такими как ишемия и воспаление, а экспрессия рецептора B2 происходит в нормальных условиях (14).
Когда брадикинин связывается с рецептором B2, образуется оксид азота и высвобождается простациклин, что приводит к расширению сосудов и увеличению их проницаемости. Действие брадикинина на уровне почек способствует натрийурезу. Стимулирование выработки брадикинина на экспериментальных моделях артериальной гипертензии снижает АД; таким образом, помимо снижения продукции ангиотензина II, ингибиторы АПФ способствуют контролю АД за счет увеличения концентрации брадикинина. Влияние ингибиторов АПФ на выработку брадикинина вызывает развитие определенных побочных эффектов (например, кашля), но, несмотря на это, отмечены некоторые положительные эффекты, особенно купирование неспецифичного воспаления и обратное ремоделирование сердца и сосудов.
♦ Блокаторы рецепторов ангиотензина
Непосредственными молекулярными мишенями для ангиотензина II являются рецепторы AT1 и AT2. Семейство рецепторов ангиотензина также включает рецептор AT4, лиганд которого, ангиотензин IV, не идентичен ангиотензину II, а скорее является продуктом его расщепления15.
Несмотря на то что БРА и ингибиторы АПФ используются по одним показаниям (артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, постинфарктный синдром), механизмы их действия существенно различаются. БРА представляют собой антагонисты рецепторов, которые блокируют действие рецепторов AT1 в кровеносных сосудах и других тканях, например, в сердце. Блокада рецепторов AT1 ингибирует активность ангиотензина II в клетках, опосредованную рецептором АТ1, включая митогенную активность, образование активных форм кислорода, а также выработку цитокинов и альдостерона. Общие эффекты БРА и ингибиторы АПФ включают:
· уменьшение АД, преднагрузки и постнагрузки желудочков, обусловленное расширением артерий и вен;
· подавление симпатической (адренергической) активности путем предотвращения воздействия ангиотензина II на симпатические нервы, а также обратного захвата норадреналина;
· повышение экскреции натрия и воды почками, нарушив действие ангиотензина II и секрецию альдостерона.
Некоторые фармакологические эффекты БРА, возможно, не связаны с ингибированием активации рецептора АТ1 с последующим снижением АД16,17, а объясняются стимулированием БРА связывания ангиотензина II с рецепторами АТ2 за счет блокады рецепторов АТ1. Несмотря на невозможность разработки клинического исследования, которое могло бы однозначно идентифицировать фармакологический эффект БРА, независимый от рецептора AT1, было показано, что активация рецептора АТ2 у нормотензивных молодых крыс приводит к расширению сосудов.
При этом воздействие рецептора АТ2 зависит от фенотипа и переключается с расслабления на сокращение у спонтанно гипертензивных крыс18 и у старых нормотензивных животных (19). Трофическое действие стимуляции рецептора АТ2 на сердечно-сосудистую систему по-прежнему вызывает споры, в то время как антифибротический эффект стимуляции рецептора АТ2 описан в большинстве публикаций (20). У экспериментальных моделей также отмечалось стимулирующее действие рецептора АТ2 при гипертрофии артерий и желудочков (21), фиброзе сердца и сердечной недостаточности (22). Было обнаружено, что у мышей с избыточной экспрессией рецептора АТ2 развивается тяжелый фиброз сердца, сердечная недостаточность и физиологическое нарушение сократительной функции миокарда (23).
Дата добавления: 2018-11-24; просмотров: 168; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!