Клиническое применение агонистов Гн–РГ при эндометриозе
В I960 г. McCann и соавт. выявили синтез лютеинизирующего рилизинг-гормона в гипоталамусе крыс. Гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ) синтезируется в области переднего медиобазального гипоталамуса и выделяется в импульсном режиме.
Блестящими работами Knobil показано, что ГнРГ выделяется каждые 90 мин. При поражении гипоталамуса импульсное введение ГнРГ способствует восстановлению импульсного выделения гонадотропных гормонов (ФСГ, ЛГ) гипофизом. При непрерывном введении ГнРГ наблюдается сначала стимуляция, затем длительная блокада секреции и выделения гонадотропных гормонов.
ГнРГ — декапептид, состоящий из 10 аминокислот. В 1971 г. группа A. Schelly изолировала ГнРГ и синтезировала его.
Большая скорость разрушения ГнРГ (2—8 мин) не позволяла использовать его в клинической практике для длительного применения.
Установлено, что аминокислоты в положении 2 и 3 ответственны за биологическую активность ГнРГ. Аминокислоты в положении 1, 6, 10 имеют структурную конфигурацию, необходимую для связывания с рецепторами гипофиза.
Изменение молекулы ГнРГ позволило создать аналоги (агонисты и антагонисты) люлиберинов. Замещение молекулы ГнРГ в положении 6 и 10 позволило создать агонисты лютеинизирующего рилизинг-гормона. Замещение молекулы ГнРГ в положении 6 позволяет защитить ее от ферментного распада и дает свойства агонистов. Замещение молекулы ГнРГ в положении 10 повышает активность аналогов ГнРГ, а также снижает протеолиз. Замещение молекул в положении 6 и 10 способствует синергизму воздействия.
|
|
|
В настоящее время синтезировано более 2000 агонистов ГнРГ и имеется более 12 коммерческих препаратов. Агонисты ГнРГ в 18—200 раз активнее натуральных субстанций ГнРГ.
После связывания Гн–РГ с гипофизарными рецепторами происходит интенсивное высвобождение лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормонов гипофиза, а затем и эстрогенов яичника. Этот процесс носит название фазы активации. Продолжительное воздействие агониста Гн–РГ на гипофиз в течение нескольких дней приводит к истощению рецепторного аппарата, утрате чувствительности гонадотропных клеток. Наступает фаза десенситизации, характеризующаяся быстрым уменьшением секреции гонадотропных гормонов и эстрадиола. В этом состоянии гонадотропные клетки могут оставаться до тех пор, пока продолжается непрерывное воздействие агониста Гн–РГ на гипофиз. Таким образом, агонисты гонадолиберина позволяют осуществить достаточно быстрое и эффективное воздействие на гипоталамо–гипофизарно–яичниковую ось на наиболее высоком уровне ее регуляции. Кроме того, двухфазность механизма их действия позволяет использовать два противоположных терапевтических эффекта на репродуктивную систему – стимулирующий при кратковременном режиме введения и подавляющий – при длительном.
|
|
|
Стимулирующее воздействие гонадолиберина, вызывающее выброс гонадотропинов, а также краткосрочная блокада гипоталамо–гипофизарной системы в течение 1–2 менструальных циклов нашли широкое применение при таких гормонально–зависимых заболеваниях, как миома матки и эндометриоз.
В нашей стране зарегистрированы следующие агонисты ГнРГ: золадекс (гозерелина ацетат), декапептил (трипторелин), нафарелин, бусерелин.
Агонисты ГнРГ значительно активнее нативного ГнРГ: золадекс — в 100 раз, декапептил — в 36, бусерелин — в 50 раз.
Агонисты ГнРГ выпускаются в форме эндоназального аэрозоля, в ампулах для ежедневных подкожных инъекций и в виде препаратов-депо (1 инъекция в 1 или 3 мес).
Агонисты ГнРГ вызывают обратимое состояние глубокой гипоэстрогении и аменореи. Их введение совместно с препаратами железа эффективно для коррекции железодефицитной анемии, связанной с меноррагией. Нормализация сывороточного гемоглобина и гематокрита уменьшает необходимость переливания крови и хирургического вмешательства. Длительное лечение одновременно с комбинированной стероидной и нестероидной заместительной терапией облегчает состояние, но может не помочь радикально с высоким хирургическим риском и фиксированными показаниями к гистерэктомии. Роль агонистов ГнРГ перед абдоминальной миомэктомией неясна. В 6 рандомизированных контролируемых исследованиях не было найдено достоверных интраоперационных или постоперационных преимуществ – ни при лапаротомии, ни при лапароскопии. Похожие заключения сделаны относительно применения агонистов ГнРГ перед гистерэктомией, за исключением двух положительных последствий, связанных с уменьшением объема матки: возможности проведения поперечного разреза передней брюшной стенки вместо продольного и возможности влагалищного доступа вместо брюшного. Согласно статистике, для проведения одного поперечного разреза вместо продольного, агонисты ГнРГ надо давать 5 женщинам, а для проведения одной гистерэктомии вагинальным доступом при объеме матки соответствующем 12-18 неделям гестации – 2 женщинам. У женщин с большим объемом матки медикаментозное уменьшение объема вряд ли позволит провести операцию влагалищным доступом. На основании выводов 9 рандомизированных контролируемых исследований, разница в длительности операции и уменьшение кровопотери статистически недостоверны. Агонисты ГнРГ могут облегчить проведение гистероскопической миомэктомии, особенно при наличии множественных интрамуральных узлов, однако на эту тему доступны только нерандомизированные исследования, и их качество не позволяет рекомендовать систематическое использование агонистов ГнРГ перед гистероскопической резекцией мубмукозной миомы. (по материалам Infertility and reproductive medicine clinics of North America, 2001, Jan, Vol. 12, No 1, pp. 195-211.)
|
|
|
|
|
|
В нашей стране чаще всего используется препарат Бусерелин-депо. Данное лекарственное средство имеет особенное значение в медикаментозном лечении эндометриоза. Как известно, агонисты ГнРГ оказывают свой эффект не только за счет супрессии гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, но и локальных эффектов на ткань. Связываясь со своими собственными рецепторами, они способны снижать продукцию ароматазы, синтез соединительной ткани, блокировать выработку различных факторов роста и цитокинов, а также влиять на процессы индукции апоптоза.
Он используются в качестве первого (индукционного) этапа лечения средних миоматозных узлов (от 3 до 4,5 см), за которым следует второй (стабилизационный) этап, заключающийся в назначении КОК, что предотвращает рецидивирование роста миоматозных узлов после отмены агонистов. Кроме этого, Бусерелин-депо используется после консервативной миомэктомии с целью подавления оставшихся зачатков роста миоматозных узлов. Курс терапии агонистами и в этом случае сменяется назначением КОК, если не планируется беременность. В качестве монотерапии агонисты применяются только в отдельных случаях у женщин в пременопаузе для перевода их из искусственной менопаузы в естественную. Здесь важно отметить еще одну важную роль Бусерелина-депо в лечении больных миомой матки в пременопаузе. Как известно, в этом периоде жизни женщины наиболее часто встречаются гиперпластические процессы эндометрия. Нередко при сочетании миомы матки с такой патологией эндометрия применяется радикальный метод лечения – гистерэктомия. Однако использование Бусерелина-депо и в этом случае может помочь пациентке избежать хирургического лечения. Если выявляется простая гиперплазия эндометрия в сочетании с миомой матки, то назначение Бусерелина-депо позволит не только уменьшить размеры миоматозного узла, но и окажет лечебное воздействие на эндометрий за счет индукции атрофических процессов в последнем.
Из всего вышесказанного можно сделать вывод, что для лечения таких распространенных и часто сочетающихся заболеваний, как миома матки, эндометриоз, существует эффективный и патогенетически обусловленный препарат – Бусерелин-депо. Дополнительным преимуществом этого препарата является его способность вызывать атрофические процессы в эндометрии, что позволяет использовать его в сочетании миомы матки с простой гиперплазией эндометрия, тем самым уводить больных от радикального хирургического лечения. В целом использование пациенткой одного препарата для лечения нескольких часто сочетающихся заболеваний является не только экономически выгодным, но и удобным.
Активной молекулой препарата Декапептил является трипторелин – полипептид, по своей структуре очень схожий с природным гонадолиберином.
Единственное отличие – замена в трипторелине аминокислоты L–глицина в шестой позиции на D–триптофан. Связывание Гн–РГ–рецепторов происходит в течение 24 часов после введения препарата Декапептил. В первые 4 часа после одной инъекции препарата наблюдается повышение концентрации гонадотропинов и эстрадиола в плазме крови, десеситизация гипофиза начинается к концу первых суток, полная блокада гипофиза достигается к концу второй недели введения препарата. Параллельно снижению концентрации ЛГ происходит уменьшение уровней андрогенов и пролактина. Концентрация эстрадиола падает ниже менопаузального уровня в течение 1–3 недель, что, с одной стороны, обеспечивает терапевтический эффект, а с другой – спектр побочных действий, одинаковый для всех агонистов Гн–РГ. Декапептил производится в виде 2–х инъекционных форм для в/м и подкожного введения: ежедневная и депо формы.
Инъекционные формы имеют преимущество перед интраназальными, так как при применении последних всасываемость препарата более низкая, введение их затруднительно при простудных заболеваниях.
Депо–форма в концентрации 3,75 мг вводится однократно каждые 4 недели и обеспечивает постепенное непрерывное поступление необходимой концентрации препарата. Выпускается в виде готового к применению набора. Она очень удобна для проведения длительной терапии (например, при лечении эндометриоза и миомы матки). Кроме того, Декапептил в отличие от некоторых других агонистов Гн–РГ выпускается также в виде форм для ежедневного введения (дейли–формы) в концентрациях 0,1 мг и 0,5 мг, что позволяет использовать его не только в режиме длительной терапии, но и в циклах индукции овуляции и программах ЭКО, где применение пролонгированных форм нежелательно из–за невозможности прекращения действия препарата послезавершения стимуляции.
Золадекс (гозерелина ацетат) выпускается в капсулах депо для подкожного введения по 3,6 мг и в капсулах депо продленного действия по 10,8 мг. Вводится - подкожно по 3,6 мг, начиная со 2 - 4-го дня менструального цикла, 1 инъекция каждые 28 дней в течение 4 - 6 мес.
Бусерелин используется в виде эндоназального спрея в дозе 400 - 800 мг/день.
Клиническое применение агонистов Гн–РГ при эндометриозе
Эндометриоз встречается у 10–15% женщин репродуктивного возраста и является одной из наиболее частых причин бесплодия (25–40%). Патогенез бесплодия при эндометриозе до конца не изучен, однако многие исследователи отмечают нарушения овуляции, неполноценность функции желтого тела, ЛЮФ–синдром, нарушения имплантации. Наряду с бесплодием для эндометриоза характерны такие симптомы, как абдоминальные боли, дисменорея, менометроррагия, в тяжелых случаях – нарушение функции кишечника и мочевого пузыря.
Поэтому необходимо проводить эффективное лечение эндометриоза даже при легкой или умеренной степени его распространения и при бессимптомном течении. Эндометриоз является гормонально–зависимым заболеванием, одним из возможных механизмов его возникновения является рефлюкс менструальной крови в брюшную полость. Как и ткань эндометрия, эндометриоидные гетеротопии реагируют на колебания овариальных гормонов в течение менструального цикла. Поэтому патогенетической основой гормональной терапии эндометриоза является временное угнетение циклической функции яичников, уменьшение секреции эстрадиола, что приводит к регрессу очагов эндометриоза. С целью консервативного лечения эндометриоза применялись различные группы гормональных препаратов – комбинированные оральные контрацептивы, гестагены, антигонадотропные препараты. Наибольшая клиническая эффективность была достигнута при использовании антигонадотропинов: даназола и гестринона в непрерывном режиме в течение 6 месяцев. Однако указанные препараты, являясь производными андрогенов, наряду с гипоэстрогеновым эффектом (приливы, сухость слизистых, эмоциональная лабильность) имеют ряд выраженных побочных «андрогенных» действий – увеличение массы тела, задержка жидкости, появление акне, рост волос на лице, изменение тембра голоса, уменьшение молочных желез. Этот факт ограничивает применение указанных препаратов в клинической практике. Поэтому в настоящее время наиболее оптимальным для гормональной терапии эндометриозаявляется применение агонистов гонадолиберина .
Декапептил–депо в дозе 3,75 мг назначают обычно с 1–5 день цикла в/м или подкожно каждые 28 дней в течение 3–6 месяцев. Подавление менструальной функции у всех больных происходит на 2–м месяце лечения. Субъективное улучшение: уменьшение болей, дисменореи отмечается у большинства женщин уже к концу 1–го месяца лечения. У 56% пациенток ремиссия сохраняется в течение 7–37 месяцев после последней инъекции препарата. Побочные действия в виде приливов, сухости влагалища, раздражительности, снижении либидо наблюдаются у 6–11% больных и проходят после отмены препарата. Менструальная функция восстанавливается у 97% больных через месяц после окончания 3–х месячного курса лечения и в течение 1–3 месяцев после 6 месяцев введения препарата. При распространенных формах эндометриоза, наличии эндометриоидных кист в яичниках более 1 см проводится поэтапное сочетанное оперативного и консервативного лечения.
На первом этапе производится лапароскопия, коагуляция эндометриоидных гетеротопий, энуклеация кист яичников. На втором этапе применяется указанная гормональная терапия агонистами Гн–РГ. Отношение к гормональной терапии, предваряющей хирургическое лечение, неоднозначно. С одной стороны, атрофические изменения в очагах эндометриоза уменьшают их размеры и облегчают удаление. Однако при этом затрудняется визуализация мелких очагов, что часто приводит к неполному удалению субстрата и рецидиву заболевания. Поэтому оптимальным является проведение гормональной терапии в послеоперационном периоде .
Контрольная лапароскопия, произведенная по окончании введения депо–препарата Декапептил, показывает улучшение объективной симптоматики – уменьшение распространенности эндометриоза и спаечного процесса. Так, отмечено уменьшение на 50% эндометриоидных очагов после 3–х месяцев лечения депо–Декапептилом. У 44% женщин, страдавших бесплодием на фоне эндометриоза, наступила беременность. Результаты многих исследований свидетельствуют, что эффективность сочетанной терапии эндометриоза определяется степенью распространения эндометриоза. Кроме того, лучшие результаты были получены в тех случаях, когда гормональная терапия начиналась в раннем послеоперационом периоде. Курс консервативного лечения не должен быть меньше 3 месяцев; более длительное использование препарата определяется степенью распространения эндометриоза, возрастом женщины, конкретной клинической ситуацией. Таким образом, преимуществами применения агонистов Гн–РГ при лечении эндометриоза являются: – ослабление болевого синдрома, уменьшение дисменореи, меноррагии; – уменьшение распространенности гетеротопий и спаечного процесса; – эффективность, сравнимая с даназолом при значительно лучшей переносимости; – нормализация функции репродуктивной системы и возможность наступления беременности после отмены терапии; – профилактика послеоперационных рецидивов.
Дата добавления: 2018-11-24; просмотров: 164; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!