Регуляция обмена кальция и фосфора
ПАРАТГОРМОН (паратирин. паратиреоидный гормон), полипептидный гормон, вырабатываемый специализир. клетками околощитовидных (паращитовидных) желез животных и человека. Молекула паратгормона (мол. м. ок. 9500) содержит 84 аминокислотных остатка, образующих одну полипеп-тидную цепь. Известна первичная структура паратгормона человека и нек-рых видов животных. Видовые различия в строении молекул ограничиваются неск. аминокислотными остатками. Для реализации биол. эффектов, присущих паратгормону, наличие всей его полипептидной цепи необязательно. Осуществлен хим. синтез фрагмента 1-34 паратгормона человека и животных, в значит. степени сохраняющего биол. активность прир. гормона. Небольшую биол. активность паратгормона проявляет его фрагмент 1 -29. Однако фрагмент 1 -20 неактивен. Укорочение фрагмента 1-34 с N-конца всего на один аминокислотный остаток приводит к его инактивации. В полипептидной цепи паратгормон имеется по крайней мере два разл. участка, определяющих антигенные св-ва его молекулы. Один из них совпадает с N-концевым участком - носителем биол. активности (фрагмент 1-29), другой-с С-концевым фрагментом 53-84.
В процессе биосинтеза паратгормона в результате специфич. про-теолиза от N-конца его предшественника отщепляется пеп-тид, состоящий из 25 аминокислотных остатков (сигнальный пептид). Образовавшийся промежут. продукт - пропаратгор-мон - малоактивен. После отщепления N-концевого гекса-пептида он превращается в паратгормон. Секреция паратгормона паращитовид-ными железами регулируется Ca2+, находящимся в плазме крови: повышение концентрации Ca2+ понижает секрецию гормона, понижение - усиливает.
|
|
|
Паратгормон-один из важнейших регуляторов обмена кальция и фосфора в организме высших животных и человека. Введение паратгормона в организм приводит к быстрому повышению уровня Ca2+ и понижению уровня неорг. фосфата в крови. Действие паратгормона направлено гл. обр. на скелет и почки. В костях паратгормон активирует резорбтивные процессы, вызывает деминерали-зацию костной ткани. В почках паратгормон существенно уменьшает реабсорбцию фосфата в почечных канальцах, а также стимулирует образование в этой ткани метаболита витамина
D -1,25-дигидроксихолекальциферола, способного значительно увеличивать всасывание Ca2+ из кишечника.
В механизме действия паратгормона (как и мн. др. пептидно-белко-вых гормонов) на его начальном этапе принимают участие специфич. рецептор плазматич. мембраны клетки-мишени, аденилатциклаза, циклич. аденозинмонофосфат (цАМФ) и протеинкиназа. Активация аденилатциклазы (при воздействии паратгормона на рецептор) приводит к образованию внутри клеток цАМФ, к-рый активирует фермент протеинкиназу, осуществляющую фосфорилирование функционально важ-ных белков, и таким образом "запускает" ряд биохим. р-ций, обусловливающих в конечном счете физиол. эффект гормона.
|
|
|
Препараты паратгормона получают путем выделения из паращитовидных желез животных, а также хим. синтезом биологически активного N-концевого фрагмента. Применяют для лечения заболеваний, связанных с недостаточностью ф-ции паращитовидных желез
Кальцитонин - полипептидный гормон гипокальциемического действия, продуцируемый С-клетками щитовидной железы; гипокальциемическое, ингибирующее костную резорбцию, болеутоляющее средство. Кальцитонин является одним из основных факторов, регулирующих обмен кальция и обменные процессы в костной ткани. По своему действию является антагонистом паратгормона.
Кальцитонин особенно снижает выход кальция из кости при состояниях, характеризующихся повышенной скоростью резорбции костной ткани (в частности, при остеопорозе, болезни Педжета), а также при остеолизе, вызываемом злокачественными новообразованиями.
Кальцитонин оказывает прямое влияние на почки, повышая экскрецию кальция, фосфата и натрия за счет подавления их канальцевой реабсорбции. Кальцитонин обладает анальгетическим действием, особенно при болях костного происхождения.
|
|
|
Кальцитонин участвует в регуляции кальциевого обмена, способствует образованию костной ткани, тормозит всасывание кальция в тонком кишечнике и ускоряет его выведение почками. Определение КТ имеет важное значение для диагностики медуллярного рака щитовидной железы, повышение содержания КТ в крови после удаления опухоли может указывать на нерадикальность операции или метастазы. Повышение уровня КТ может наблюдаться при незлокачественных заболеваниях легких, остром панкреатите, гиперпаратиреозе, злокачественных новообразованиях молочных желез, желудка, печени.
Кальцитриол
Этот гормон образуется из витамина D при последовательном гидроксилировании в печени (25-гидроксилирование) и почках (lct-гидроксилирование). Гидроксилирование в печени не подчинено контролю по механизму обратной связи, тогда как в почке этот процесс строго регулируется. Когда подавляется 1а-гидроксилирование 25-дигидроксихолекальциферола, то усиливается 24-гидроксилирование. Продуктом этой реакции является 24,25-дигидроксихолекальциферол, физиологическая функция которого пока не ясна. Кальциферол и его метаболит претерпевают дальнейшие изменения в почке, физиологически неактивных продуктов. Основные функции кальцитриола представлены на12.4. В кишечнике гормон стимулирует абсорбцию кальция и фосфатов, поступающих с пищей. Этот процесс включает также синтез в энтероцитах кальций-связывающего белка (кальбиндин D) — одного из широко представленной в разных тканях группы белков, взаимодействующих с кальцием.
|
|
|
В костях кальцитриол способствует минерализации главным образом непрямым путем, поддерживая концентрации кальция и фосфата во внеклеточной жидкости. Связывание кальцитриола остеобластами приводит к увеличению продукции щелочной фосфатазы и кальцийсвязывающего белка, остеокальцина, точная функция которого пока не ясна. В высоких концентрациях кальцитриол стимулирует резорбцию костной ткани остеокластами, результатом чего является поступление кальция и фосфатов во внеклеточную жидкость. В почках кальцитриол ингибирует свой собственный синтез. Он дает незначительный стимулирующий эффект на реабсорбцию кальция, действуя вместе с ПТГ. Поскольку во многих тканях имеются рецепторы к кальцитриолу, это предполагает наличие у гормона дополнительных функций, кроме его роли в гомеостазе кальция. Так, было показано его влияние на клеточную дифференцировку в нормальных и опухолевых тканях; он также стимулирует выработку некоторых цитокинов, что предполагает его участие в иммуномодуляции.
Экспериментально доказано, что данный полипептидный гормон, синтезируемый С-клетками щитовидной железы, подавляет активность остеокластов, однако физиологическое значение этого явления пока неизвестно. У больных с тотальной тиреоидэктомией не формируется клинический синдром, который можно было бы приписать недостаточности кальцитонина. Помимо этого, гомеостаз кальция поддерживается у больных с медуллярной карциномой щитовидной железы, опухолевые клетки которой секретируют большие количества кальцитонина. В период беременности и лактации концентрация кальцитонина в плазме, так же как и кальцитриола, возрастает. Кальцитонин может блокировать действие кальцитриола на костную ткань, приводя к увеличению поступления кальция из кишечника без его потери из кости.
Инсулин
Инсулин, получивший свое название от наименования панкреатических островков (лат. insula – островок), был первым белком, первичная структура которого была раскрыта в 1954 г. Ф. Сэнджером (см. главу 1). В чистом виде инсулин был получен в 1922 г. после его обнаружения в экстрактах панкреатических островков Ф. Бантингом и Ч. Бестом. Молекула инсулина, содержащая 51 аминокислотный остаток, состоит из двух полипептидных цепей, соединенных между собой в двух точках дисульфидными мостиками. Строение инсулина и его предшественника проинсулина приведено в главе 1 (см. рис. 1.14). В настоящее время принято обозначать цепью А инсулина 21-членный пептид и цепью В – пептид, содержащий 30 остатков аминокислот. Во многих лабораториях осуществлен, кроме того, химический синтез инсулина. Наиболее близким по своей структуре к инсулину человека является инсулин свиньи, у которого в цепи В вместо треонина в положении 30 содержится аланин.
Существенных различий в аминокислотной последовательности в инсулине от разных животных нет. Инсулины различаются аминокислотным составом цепи А в положениях 8–10.
Согласно современным представлениям, биосинтез инсулина осуществляется в β-клетках панкреатических островков из своего предшественника проинсулина, впервые выделенного Д. Стайнером в 1966 г. В настоящее время не только выяснена первичная структура проинсулина, но и осуществлен его химический синтез (см. рис. 1.14). Проинсулин представлен одной полипептидной цепью, содержащей 84 аминокислотных остатка; он лишен биологической, т.е. гормональной, активности. Местом синтеза проинсули-на считается фракция микросом β-клеток панкреатических островков; превращение неактивного проинсулина в активный инсулин (наиболее существенная часть синтеза) происходит при перемещении проинсулина от рибосом к секреторным гранулам путем частичного протеолиза (отщепление с С-конца полипептидной цепи пептида, содержащего 33 аминокислотных остатка и получившего наименование соединяющего пептида, или С-пепти-да). Длина и первичная структура С-пептида подвержена большим изменениям у разных видов животных, чем последовательность цепей А и В инсулина. Установлено, что исходным предшественником инсулина является препроинсулин, содержащий, помимо проинсулина, его так называемую лидерную, или сигнальную, последовательность на N-конце, состоящую из 23 остатков аминокислот; при образовании молекулы проинсулина этот сигнальный пептид отщепляется специальной пептидазой. Далее молекула проинсулина также подвергается частичному протеолизу, и под действием трипсиноподобной протеиназы отщепляются по две основные аминокислоты с N- и С-конца пептида С – соответственно дипептиды Aрг–Aрг и Лиз– –Aрг (см. рис. 1.14). Однако природа ферментов и тонкие механизмы этого важного биологического процесса – образование активной молекулы инсулина окончательно не выяснены.
Синтезированный из проинсулина инсулин может существовать в нескольких формах, различающихся по биологическим, иммунологическим и физико-химическим свойствам. Различают две формы инсулина: 1) свободную, вступающую во взаимодействие с антителами, полученными к кристаллическому инсулину, и стимулирующую усвоение глюкозы мышечной и жировой тканями; 2) связанную, не реагирующую с антителами и активную только в отношении жировой ткани. В настоящее время доказано существование связанной формы инсулина и установлена локализация ее в белковых фракциях сыворотки крови, в частности в области трансферринов и α-глобулинов. Молекулярная масса связанного инсулина от 60000 до 100000. Различают, кроме того, так называемую форму А инсулина, отличающуюся от двух предыдущих рядом физико-химических и биологических свойств, занимающую промежуточное положение и появляющуюся в ответ на быструю, срочную потребность организма в инсулине.
В физиологической регуляции синтеза инсулина доминирующую роль играет концентрация глюкозы в крови. Так, повышение содержания глюкозы в крови вызывает увеличение секреции инсулина в панкреатических островках, а снижение ее содержания, наоборот,– замедление секреции инсулина. Этот феномен контроля по типу обратной связи рассматривается как один из важнейших механизмов регуляции содержания глюкозы в крови. На секрецию инсулина оказывают влияние, кроме того, электролиты (особенно ионы кальция), аминокислоты, глюкагон и секретин. Приводятся доказательства роли циклазной системы в секреции инсулина. Предполагают, что глюкоза действует в качестве сигнала для активирования аденилат-циклазы, а образовавшийся в этой системе цАМФ – в качестве сигнала для секреции инсулина.
При недостаточной секреции (точнее, недостаточном синтезе) инсулина развивается специфическое заболевание – сахарный диабет (см. главу 10). Помимо клинически выявляемых симптомов (полиурия, полидипсия и полифагия), сахарный диабет характеризуется рядом специфических нарушений процессов обмена. Так, у больных развиваются гипергликемия (увеличение уровня глюкозы в крови) и гликозурия (выделение глюкозы с мочой, в которой в норме она отсутствует). К расстройствам обмена относят также усиленный распад гликогена в печени и мышцах, замедление биосинтеза белков и жиров, снижение скорости окисления глюкозы в тканях, развитие отрицательного азотистого баланса, увеличение содержания холестерина и других липидов в крови. При диабете усиливаются мобилизация жиров из депо, синтез углеводов из аминокислот (глюконеогенез) и избыточный синтез кетоновых тел (кетонурия). После введения больным инсулина все перечисленные нарушения, как правило, исчезают, однако действие гормона ограничено во времени, поэтому необходимо вводить его постоянно. Клинические симптомы и метаболические нарушения при сахарном диабете могут быть объяснены не только отсутствием синтеза инсулина. Получены доказательства, что при второй форме сахарного диабета, так называемой инсулинрезистентной, имеют место и молекулярные дефекты: в частности, нарушение структуры инсулина или нарушение ферментативного превращения проинсулина в инсулин. В основе развития этой формы диабета часто лежит потеря рецепторами клеток-мишеней способности соединяться с молекулой инсулина, синтез которого нарушен, или синтез мутантного рецептора (см. далее).
У экспериментальных животных введение инсулина вызывает гипогликемию (снижение уровня глюкозы в крови), увеличение запасов гликогена в мышцах, усиление анаболических процессов, повышение скорости утилизации глюкозы в тканях. Кроме того, инсулин оказывает опосредованное влияние на водный и минеральный обмен.
Механизм действия инсулина окончательно не расшифрован, несмотря на огромное количество фактических данных, свидетельствующих о существовании тесной и прямой зависимости между инсулином и процессами обмена веществ в организме. В соответствии с «унитарной» теорией все эффекты инсулина вызваны его влиянием на обмен глюкозы через фермент гексокиназу. Новые экспериментальные данные свидетельствуют, что усиление и стимуляция инсулином таких процессов, как транспорт ионов и аминокислот, трансляция и синтез белка, экспрессия генов и др., являются независимыми. Это послужило основанием для предположения о множественных механизмах действия инсулина.
Наиболее вероятной в настоящее время представляется мембранная локализация первичного действия почти всех белковых гормонов, включая инсулин. Получены доказательства существования специфического рецептора инсулина на внешней плазматической мембране почти всех клеток организма, а также образования инсулинрецепторного комплекса. Рецептор синтезируется в виде предшественника – полипептида (1382 аминокислотных остатка, мол. масса 190000), который далее расщепляется на α-и β-субъединицы, т.е. на гетеродимер (в формуле α2–β2), связанные дисульфидными связями. Оказалось, что если α-субъединицы (мол. масса 135000) почти целиком располагаются на внешней стороне биомембраны, выполняя функцию связывания инсулина клетки, то β-субъединицы (мол. масса 95000) представляют собой трансмембранный белок, выполняющий функцию преобразования сигнала (рис. 8.1). Концентрация рецепторов инсулина на поверхности достигает 20000 на клетку, и период их полужизни составляет 7–12 ч.
Самым интересным свойством рецептора инсулина, отличным от всех других рецепторов гормонов белковой и пептидной природы, является его способность аутофосфорилирования, т.е. когда рецептор наделен сам протеинкиназной (тирозинкиназной) активностью. При связывании инсулина с α-цепями рецептора происходит активирование тирозинкиназной активности β-цепей путем фосфорилирования их тирозиновых остатков. В свою очередь активная тирозинкиназа β-цепей запускает каскад фосфо-рилирования–дефосфорилирования протеинкиназ, в частности мембранных или цитозольных серин- или треонинкиназ, т.е. протеинкиназ и белков-мишеней, фосфорилирование в которых осуществляется за счет ОН-групп серина и треонина. Соответственно имеют место изменения клеточной активности, в частности активация и ингибирование ферментов, транспорт глюкозы, синтез полимерных молекул нуклеиновых кислот и белков и т.д. Следует подчеркнуть, однако, что тонкие молекулярные механизмы путей передачи сигнала от инсулинрецепторного комплекса на множество внутриклеточных процессов пока не раскрыты. Вполне возможно участие в подобных процессах ряда внутриклеточных вторичных мессенджеров, в частности циклических нуклеотидов, производных фосфатидилинозитолов и др. Нельзя исключить, кроме того, возможности существования внутриклеточного посредника или медиатора действия инсулина (особого внутриклеточного рецептора), контролирующего транскрипцию генов и соответственно синтез мРНК. Предполагают, что действием инсулина и участием в регуляции экспрессии генов или в транскрипции специфических мРНК может быть объяснена его роль в таких фундаментальных процессах жизнедеятельности, как эмбриогенез и дифференцировка клеток высших организмов.
Дата добавления: 2016-01-05; просмотров: 23; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!