Речовини, що впливають на серотонінерічну систему
ОДЕСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ імені І. І. МЕЧНИКОВА
Біологічний факультет
Кафедра фізіологіїлюдини і тварини
КУРСОВА РОБОТА
ВСТАНОВЛЕННЯ ВПЛИВУ СТРУКТУРИ НА ПРОТИТРИВОЖНІ ВЛАСТИВОСТІ НОВИХ ПОХІДНИХ НАФТАЛІМІДО(АЛКІЛ)ПІПЕРАЗИНУ ПРИ ВНУТРІШНЬООЧЕРЕВНОМУ ВВЕДЕННІ
Студента ІІІ курсу
напряму підготовки
6.040102 Біологія
Никитюк Валерії Олегівни
Керівник:
Оцінка за шкалами:
національною_______
ЕСТS______Кількість балів:______
Члени комісії
_________ __________________
(підпис) (прізвище та ініціали)
|
(підпис) (прізвище та ініціал
_________ __________________
(підпис) (прізвище та ініціали)
Одеса – 2015
СПИСОК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ.
| 5НТ – | 5-гідроксітриптамін (серотонін); |
| 5НТ1А – | серотонінові рецептори підтипу 1А; |
| 5НТ2 – | серотонінові рецептори підтипу 2А; |
| ЦНС – | центральна нервова система. |
ЗМІСТ
| РЕФЕРАТ…………………………………………………..………………… | |
| ВВЕДЕННЯ.......................................................................................………... | |
| Мета і задачідосліду……………………………………………………….… | |
| 1.ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ…………………………………………………… | |
| 2. ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНА ЧАСТИНА…….…………………..……….. | |
| 2.1. Матеріали і методи……………………………………………………. | |
| 2.1.1 Методика “Конфліктної ситуації”…………………………...……… | |
| 2.1.2. Статистична обробка..................................................................... | |
| 3. ВСАНОВЛЕННЯ ВПЛИВУ СТРУКТУРИ НА ПРОТИТРИВОЖНІ ВЛАСТИВОСТІ НОВИХ ПОХІДНИХ НАФТАЛІМІДО(АЛКІЛ)ПІПЕРАЗИНУ ПРИ ВНУТРІШНЬООЧЕРЕВНОМУ ВВЕДЕННІ…………….………………. | |
| 3.1. Встановленняанксіолітичної активностіу ряді похіднихнафталімідо(алкіл)піперазинів на моделі“Конфліктнаситуація”............ | |
| 3.2. Вивченняседативних ефектів, нових похідних нафталімидо(алкіл)піперазинів на моделі“ Відкритого поля”…..……... | |
| 4. ВИСНОВКИ………..….……………………..…………………………… | |
| 5. ЗАКЛЮЧЕННЯ…...…………….…..……………………………….…… | |
| 6. СПИСОК ЦИТОВАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ………..……….…………….. |
РЕФЕРАТ
|
|
|
Кваліфікаційна робота виконана на базі відділу "Медичної хімії" Фізико-хімічного інституту ім. А.В. Богатського НАН України. Дипломна робота складається зі вступу, 3 глав, укладення, висновків і списку літератури. Робота представлена на __ сторінці, містить _ таблиці, _ малюнка і список використаних літературних джерел містить __джерел.
Проведено дослідження по встановленню анксіолітичної активності нових похідних нафталімідо(алкіл)піперазину в дослідах invivo на щурах за методиками “Конфліктної ситуації” та “Відкритого поля”, що дозволило вивчити вплив структури на анксіолітичну активність у ряді нових синтезованих сполук, які володіють буспіроноподібною дією.
|
|
|
Досліджені сполуки у більшій чи меншій мірі проявляють анксіолітичну активність. Одна з сполук за анксіолітичним ефектом не відрізняється від препарату порівняння буспірону.
ВСТУП
Буспірон та його аналоги викликають великий інтерес через наявність у них анксіолітичної дії. Ці препарати широко застосовуються для лікування нервових розладів різної етиології, нав'язливих та депресивних станів.
Механізм дії буспірону та його аналогів опосередкований їх зв’язуванням із серотоніновими рецепторами, підтипу 5-НТ1А.
Серотонін (5-оксітриптамін, 5-НТ) та його рецептори беруть участь у різноманітних фізіологічних й патофізіологічних процесах [1, 2]. У літературі описано сім класів 5-НТ-рецепторів (5-НТ1-7), включаючи принаймні, чотирнадцять їх підтипів (А, В, С,…) [3, 4].
Відомо, що серотонінові рецептори подтипу5-НТ1А приймають участь у розвитку психіатричних розладів, таких як депресія і тривога. Протягом останніх десяти років в плані розробки нових анксіолітичнихпротитревожнихлікарських засобів інтенсивно вивчаються ліганди серотонінових5-НТ1А рецепторів.
|
|
|
Буспірон, являється похідним арилпіперазину, володіє високим афінитетом до 5-НТ1А рецепторів ЦНС та являється першим препаратом із цього ряду, котрий почав застосовуватися в клінічній практиці в якості вибіркового анксіолітика для лікування хворих із синдромом тривоги.
На відміну від анксіолітиків 1,4-бензадіазепинового ряду у цього
препарату відсутня протисудомна, гіпноседативна та міорелаксуюча
дія. Однак цей препарат володіє відносно низькою селективністю до
5-НТ1А- рецепторів та за своїми фармакологічними властивостями не в
повній мірі задовольняє потреби клініки через свій повільний розвиток ефекту (протягом однієї двохтижнів) [5].
В представленій роботі вивчались анксіолітичні властивості трьох нових похідних нафталімідо(алкіл)піперазину із різноманітною довжиною метиленовоголінкеру (n = 4-5) та різноманітними положеннями атома
хлору уарилпіперазиновій частині молекули.
Мета і задачі дослідження.
Мета кваліфікаційної роботи – встановлення впливу структура на анксіолітичну активність у ряді нових похідних арилперазину з нафталімідним термінальним фрагментом
|
|
|
У зв'язку з метою роботи було поставлено наступні задачі:
1. Встановитианксіолітичну активність у ряді нових похідних нафталімідо(алкіл)піперазину залежно від положення атома хлору арилпіперазинової частини молекули в дослідах invivo на щурах на моделі “Конфліктної ситуації” у порівнянні з буспіроном.
2. Вивчитизагальнурухову активності нових синтезованих сполук похідних нафталімідо(алкіл)піперазину на моделі “Відкритого поля” в дослідах invivo на щурах.
ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ
Питання, пов’язані з вибором терапії при тривозі, залишаються вельми актуальними, оскільки відома нозоологічна гетерогенність тривожних
станів, що припускає різні механізми патогенезу, а отже, і різну ефективність анксіолитичних препаратів. Згідно классифікаціїМКБ-10 до тривожних порушень крім генералізованої тривоги відносять фобічні, панічні та обсесивно-компульсивні розлади. Реакції на стрес, дисоціативні (конверсійні) та соматоморфні розлади, зараховують також по
названій класифікації до групи тривожних станів, мають більш складний патогенез та синдромоутворюючу структуру, часто являючись наслідком гострої тривоги. Тому їх терапія не може бути вирішена лише шляхом призначення засобів із протитривожною дією. Як відомо, прорив у лікуванні тривоги пов'язаний з основним "протитривожним класом" – похідними бензодіазепіну. Однак ці препарати не рекомендовано призначати людям,
які ведуть активне соціальне життя, що пов’язано з їх побічними
ефектами, такими як снодійна, миорелаксантна, седативна дія, зниження уваги, навчаємості, відтворення пам’яті, а також винекнення толерантності та синдром відміни. До останнього часу, взаємодіючі з цією системою, похідні бензодіазепіну рекомендували для лікування будь-яких тривожних розладів. Вони полегшують пре- тапостсинаптичний хлорний ток, який
приводить відповідно до розвитку пре- тапостсинаптичного гальмування нейронів. З цим механізмом пов'язана як терапевтична дія, так й розвиток побічних ефектів, які обмежують застосування цих засобів (седація, зниження мнестичних властивостей, уваги та навчаємості, залежність, міорелаксаціята ін.). Варто відмітити, що дані препарати доцільніше використовувати в диспансерних умовах через супроводжуючі побічні ефекти. Застосування бенздіазепиновіханксіолітиків передбачає їх анксіолітичну терапевтичну дію, порядзрозвитком вищезазначених побічних ефектів, які обмежують застосування цих засобів. В патогенезі тривожних порушень важливу роль відводять активності моноамінергичнихсистем: катехоламінам та серотоніну [13, 14]. Їх участь в розвитку тривожних станів не викликає сумнівів не тільки у зв’язку з відомими експериментальними розробками[15], але також і тому, що деякі препарати
з успіхом застосовуються у клінічній практиці при лікуванні тривожних розладів (буспірон, гепірон). В даний час ведуться розробки нових анксіолітичних препаратів,пов’язаних із створенням неповних агоністівбензодіазепінових рецепторів, які здатні відтворювати не всі ефекти стандартних агоністів, а тілько ті, з дією яких пов’язують розвиток протитривожної дії. Передбачається, що подібні засоби не будуть викликати таких побічних ефектів, як зниження когнітивних здібностей, пам’яті, навчаємості, формування залежності і т.д. Перспективний пошук нових препаратів, у яких зведено до мінімуму побічні ефекти, середречовин, які впливають на активність серототонінергічних процесів. Ці фармакологічні групи можуть розглядатися як основа для створення нових протитривожних препаратів. Вкрай важливим при виборі терапевтичної стратегії є розуміння основних патогенетичних ланок, що приймають участь у формуванні тривожного розладу. Якщо нормальна тривожна реакція, граючи захисну, охоронну роль, може зустрічатися в структурі будь-якої патології,
не вимагаючи фармакологічної корекції або потребує її мінімально (доречна аналогія з ноцицептивною системою і застосуванням анальгетичних
засобів), то патологічна тривога завжди вимагає застосування анксіолітичних засобів [16].
Етіологія тривожних станів
Роль анксіогенного фактора може виконувати практично будь-яка збудлива дія, від хімічної або фізичної (наприклад, аналептики, адреноміметики, гіпертермія, інфразвук і т.п.) до психологічної (медіаторна продукція і зовнішнє емоційно значущий вербальний вплив). Якщо подібний характер розвитку анксіогенної реакції єсправедливий, то, ймовірно, ендогенне "нейрохімічний початок" тривоги, так само як і первинно
значуща "анксіогенна структура", буде різним при різних анксіогеннихфакторах. Тому початковий, найбільш низький рівень впливу на тривогу буде пов'язаний з тими нейрохімічними системами, які найбільш сильно прив'язані до обробки конкретного "анксіогенного" сенсорного входу [17].
Речовини, що впливають на серотонінерічну систему
Поки важко уявити розробку і створення таких високовибіркових по анксіогенному входу препаратів, особливо зараз, коли з цією метою використовуються засоби з досить широким спектром психотропної активності - похідні бензодіазепіну. Відомо, що клофелін більшою мірою пригнічує соматичні прояви тривоги, ніж її суб'єктивно емоційну оцінку.
Це визначає його переважне використання в якості анксіолітика в наркологічній практиці. Подібну анксіолітичну дію створюють також препарати з групи бета-блокаторів [18]. Стимулятори викиду моноамінів (йохімбін, адреналін, амфетамін, кофеїн), надають анксіогенний ефект. Кофеїн і йохімбін здатні, як і молочна кислота, провокувати розвиток панічних нападів. Припускають, що в першій фазі формування панічного стану важливу роль може грати порушення викиду катехоламінів
внаслідок розладу пресинаптичної регуляції на рівні адренорецепторів, ймовірно, з цієї причини активність клофеліну як антипанічного засобу мінімальна [19]. Відомо, що зниження вивільнення моноамінів шляхом посилення пресинаптичного гальмування може бути досягнуто за рахунок збудження пресинаптичнихауторецепторів в структурах, які контролюють рівень збудливості ЦНС (голубуватій плямі, ретикулярній формації)[20]. Подібну пресинаптичну дію мають, по всій верогідності, антидепресанти, але на відміну від клофеліну їх використовують для лікування саме панічних станів. Спектр їх психотропної активності істотно відрізняється від такого як уклофеліну. Відмінності викликані тим, що крім катехоламінових рецепторів мішенню для антидепресантів служать інші рецептори, чутливі до інших медіаторів. Відомо, що початкове лікування панічних атак іміпраміном, інгібіторами МАО, а також блокаторами зворотньогонейронального захоплення серотоніну, в перший момент супроводжується загальним підвищенням тривоги, проявляється активна дія і може бути навіть провокація панічних нападів. Власне антипанічний ефект розвивається
через 2-3 тижні від початку прийому цих препаратів і є досить стійким. Останнім часом свою "анксіолітичну нішу" захопили блокатори зворотного захоплення серотоніну, крім панічних розладів їх застосовують при терапії обсесивно-компульсивних і змішаних тривожно-депресивних станів, а також фобічних і соматоморфних розладів [19]. Власне такий оригінальний спектр анксіолітичної активності обумовлений тим, що ці препарати в більшій мірі ефективно здатні надавати терапевтичну дію при довгостроково поточних, хронічних тривожних розладах, що тягнуть за собою нейрохімічну перебудову ЦНС за тривожним типом. Постсинаптичні5НТ1А-рецептори,
не десенситизуються, замикають пресинаптичне закінчення за механізмом негативного зворотного зв'язку. Нормалізується імпульсна активність нейронута вивільнення серотоніну. Вдруге підвищується кількість знижених пресинаптичних рецепторів, що лежать в основі "анксіогенногонейрохімічного статусу" [19]. Проте слід розуміти, що подібні препарати можуть бути малоактивні або зовсім неактивні, якщо є ферментативні порушення на рівні синтезу і деградації серотоніну, а також патології
білків-транспортерів серотоніну.
Рисунок 1. Структура серотоніну.
Безпосередньо з тим же 5НТ1А-підтипсеротонінових рецепторів взаємодіє йбуспірон, анксіолітик, що не володіє седативною дією. Він більшою мірою рекомендований для терапії обсесивно-компульсивних станів, так як здатний надавати модулюючу дію на дофаминергічну передачу. Вважається, що порушення останньої при супутній неспроможності серотонінових процесів можуть лежати в основі формування обсесивно-компульсивних розладів. Відомо, що близько 40% таких хворих не реагують на терапію інгібіторами зворотного захоплення серотоніну, але при цьому ефективно піддаються лікуванню нейролептичними засобами, а апоморфін і бромкриптин (агоністидофамінових рецепторів) здатні провокувати компульсивні дії. Ці факти добре узгоджуються з тим, що контроль вивільнення дофаміну (грає роль в розвитку мотивацій і компульсій) в базальних гангліях здійснюється серотоніном [21].
Дата добавления: 2018-06-27; просмотров: 165; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!