НАРУШЕНИЕ ТРОМБОЦИТАРНОГО ЗВЕНА ГЕМОСТАЗА, ВНЕШНЕГО ПУТИ СВЕРТЫВАНИЯ КОАГУЛЯЦИОННОГО ГЕМОСТАЗА, ФИБРИНОГЕНА (ПЕТЕХИАЛЬНО-ПЯТНИСТЫЙ ТИП КРОВОТОЧИВОСТИ)
Нарушение тромбоцитарного звена гемостаза, внешнего пути свертывания коагуляционного гемостаза, фибриногена (петехиально-пятнистый тип кровоточивости). При данной патологии характерно снижение резистентности сосудистой стенки к внешним воздействиям, активности первичного (тромбоцитарного) гемостаза и пути тканевого фактора, которые необходимы для остановки кровотечения при травме, что приводит к кровоточивости кожи и слизистых оболочек (маточные, желудочно-кишечные кровотечения, кровохарканье, геморрагический цистит).
Патология тромбоцитарного звена гемостаза может быть связана как с качественным дефектом тромбоцитов (тромбоцитопатии), так и со снижением их количества (тромбоцитопении).
Тромбоцитопатии
Тромбоцитопатии могут быть как наследственные, так и приобретенные (при дефиците витамина В12, цинге, уремии, болезнях печени, ДВС-синдроме, массивных трансфузиях, нарушении образования при миелодиспластическом синдроме, миелопролиферативных заболеваниях, блокаде парапротеинами и др.). Диагноз тромбоцитопатии ставится на основании петехиально-пятнистого типа кровоточивости при нормальных показателях ПТВ, АЧТВ, ТВ, фибриногена, нормальном или незначительно сниженном количестве тромбоцитов (>20х103/мкл) и нарушении агрегации тромбоцитов. Дифференциальный диагноз тромбоцитопатий проводится по разнице в реакции агрегации тромбоцитов с различными активаторами (табл. 4), по наличию или отсутствию второй волны агрегации. Для понимания диагностических возможностей метода агрегатограммы необходимо знать строение мембраны тромбоцита (см. рис. 1).
|
|
|
Лечение тромбоцитопатий в основном симптоматическое: организация режима, диета, местная терапия (тампонада с раствором ε-аминокапроновой кислоты, средства, усиливающие сократительную способность матки, и др.), заместительная терапия донорскими тромбоцитами (при геморрагическом синдроме), назначение препаратов, стабилизирующих сгусток [ингибиторов протеаз (ε-аминокапроновая кислота, гордокс, контрикал), ингибиторов фибринолиза (транексамовая кислота, трансамча), этамзилата (дицинона), который обладает антигиалуронидазной активностью и увеличивает скорость образования первичного тромба].
Тромбоцитопении
Тромбоцитопении - стойкое снижение тромбоцитов ниже нормальных значений. Изолированная тромбоцитопения, не связанная с нарушением плазменного гемостаза, характеризуется удлинением времени кровотечения, нормальными показателями коагулограммы, снижением или отсутствием ретракции сгустка. Единой классификации тромбоцитопений не существует, основные, используемые в онкологии и гематологии, представлены в табл. 5.
|
|
|
В гематологии принято называть тромбоцитопенией состояния, связанные со стойким снижением тромбоцитов ниже 100х103/мкл. При количестве тромбоцитов выше 50х103/мкл имеет место легкая форма, при которой никакой угрозы здоровью нет, однако такое состояние требует обязательной консультации гематолога для исключения системного заболевания крови. Количество тромбоцитов (20-50)х103/мкл не может самостоятельно быть причиной геморрагического синдрома и локальной кровоточивости, однако является грозным симптомом, также требующим обследования у гематолога. Надо помнить, что при средней степени тяжести тромбоцитопении противопоказаны инвазивные манипуляции (хирургическое лечение, эндоскопические методы исследования, трепанобиопсия, раздельное диагностическое выскабливание, экстракция зубов, естественные роды) в связи с высоким риском кровотечений из места повреждения тканей. При необходимости оказания указанной помощи необходима консультация гематолога, после этого трансфузия тромбоцитарной массы (при отсутствии противопоказаний), после чего в стационарных условиях с адекватной трансфузионной поддержкой возможно выполнение необходимого объема лечения.
|
|
|
Тяжелая тромбоцитопения (менее 20х103/мкл) характеризуется высоким риском спонтанных кровотечений, поэтому относится к угрожающим жизни состояниям. При выявлении столь низкого количества тромбоцитов необходима экстренная госпитализация в гематологический стационар. Такие больные нуждаются в строгом постельном режиме, специализированном обследовании с обязательным проведением стернальной пункции.
В зависимости от степени проявления геморрагического синдрома определяются показания к трансфузии тромбоцитарной массы. При наличии даже выраженных петехиальных и синячковых высыпаний на ногах возможна выжидательная тактика. Если же есть любое количество, даже единичных, петехий на верхней половине туловища, кровоизлияния в склеры, слизистую ротовой полости, десневые, носовые кровотечения, требуется немедленная трансфузия тромбоцитарной массы. Аналогичная медицинская помощь, даже при отсутствии геморрагического синдрома, требуется при крайне тяжелой степени тромбоцитопении, когда количество тромбоцитов в крови менее 10х103/мкл. Такая лечебная тактика связана с доказанным высоким риском развития фатальных геморрагических осложнений: профузных кровотечений в желудочно-кишечном тракте, в легких, массивная гематурия, маточное кровотечение и кровоизлияние (головной мозг). Минимальным адекватным количеством, необходимым для профилактики тяжелых кровотечений, являются 4 дозы тромбоцитарной массы или 1 тромбоконцентрат. Причем после трансфузии не следует всегда ожидать прироста количества тромбоцитов, так как они сразу после попадания в сосудистое русло реципиента формируют пристеночный пул, что помогает достигать клинического улучшения геморрагического синдрома.
|
|
|
Дифференциальная диагностика изолированных тромбоцитопений (без выраженного нарушения коагуляционного гемостаза) представлена на рис. 7.
Тромбоцитопения при нарушении продукции тромбоцитов диагностируется при обнаружении патологического костного мозга, в котором снижено количество мегакариоцитов. Дальнейшее обследование в этом случае необходимо проводить под наблюдением гематолога, тактика коррекции тромбоцитопении полностью совпадает с описанными рекомендациями.
Рис. 7. Дифференциальная диагностика тромбоцитопений
Тромбоцитопения вследствие гиперспленизма устанавливается при наличии увеличенной в размерах селезенки, отсутствии поражения костного мозга, сочетается с анемией, часто гемолитического характера, лейкопенией (такое состояние называется панцитопенией). Лечение тромбоцитопении симптоматическое, малоэффективное без устранения причины гиперспленизма, при тяжелой тромбоцитопении требующее проведения спленэктомии (требует взвешенного решения при заболеваниях печени, приводящих к портальной гипертензии, см. главу «Нарушение системы гемостаза при заболеваниях печени»).
Гаптеновая тромбоцитопения может развиваться при приеме многих лекарственных препаратов, как правило, длительно и в больших дозах. Для установления диагноза необходимо исключить другие причины тромбоцитопении.
Лечение связано с устранением причины заболевания, требуется пожизненный отказ от препаратов, связанных с развитием тромбоцитопении (эмпирически).
Гепарин-индуцированная тромбоцитопения связана с применением нефракционированных гепаринов. Выделяют два типа тромбоцитопении: неиммунная (легкой степени, не требующая отмены гепарина, развивается через 3-5 дней после начала терапии); иммунная - антитела к комплексам гепарина (тяжелая тромбоцитопения, развивается через 7-10 дней после начала лечения, характеризуется выраженной гиперкоагуляцией, требует отмены гепарина и обязательного назначения пентасахаридов - аналогов гепарина без полисахаридной цепи).
Симптоматическая (вторичная) тромбоцитопения является следствием системных воспалительных заболеваний (системная красная волчанка, ревматоидный артрит и др.). Диагностика связана с обнаружением клинических и лабораторных маркеров коллагенозов, лечение направлено на устранение причины тромбоцитопении (противовоспалительная терапия).
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (болезнь Мошковица) - тромбоцитопения с характерным геморрагическим синдромом в связи с резким повышением агрегации тромбоцитов с образованием тромбоцитарных тромбов, состоящих из тромбоцитов и VWF, в мелких сосудах большинства органов. Патогенез заболевания связан с недостаточностью фермента ADAMTS-13, уменьшающего размеры мультимеров VWF посредством их расщепления, в результате чего массивные молекулы резко активируют адгезию и агрегацию тромбоцитов. Выделяют наследственную и приобретенную форму тромботической тромбоцитопенической пурпуры. При наследственной форме дефицит ADAMTS-13 вызван мутацией гена. Приобретенная форма (идиопатическая, при аутоиммунных заболеваниях, при злокачественных опухолях, связанная с беременностью, лекарственная, после трансплантации костного мозга, другие формы) тромботической тромбоцитопенической пурпуры характеризуется образованием антител к этому ферменту. Во всех случаях характерным признаком заболевания является снижение уровня активности ADAMTS-13 ≤5%.
Диагностика тромботической тромбоцитопенической пурпуры сложна в связи с отсутствием у пациентов специфических клинических симптомов. Заболевание развивается, как правило, внезапно на фоне полного здоровья, часто после гриппоподобного синдрома. Выделяют характерную пентаду признаков:
• тромбоцитопения (100%), часто менее 30х103/мкл с классическим тромбоцитопеническим геморрагическим синдромом;
• микроангиопатическая гемолитическая анемия (100%): ретикулоцитоз, шистоцитоз, непрямая гипербилирубинемия, повышение активности лактатдегидрогеназы, снижение гаптоглобина сыворотки, отрицательная проба Кумбса;
• неврологические нарушения (60-90%): нарушение сознания, головная боль, судороги, психические нарушения, очаговая симптоматика;
• поражение почек (40-95%): микрогематурия, протеинурия, повышение креатинина, цилиндрурия;
• лихорадка (25-60%).
Базисная терапия тромботической тромбоцитопенической пурпуры (необходимо начать лечение в первые сутки болезни):
• плазмаферез в объеме 40-60 мл/кг/в сут (2-4 л);
• плазмаобмен с замещением свежезамороженной плазмой (СЗП) (или криосупернатантной) 25-30 мл/кг/в сут;
• глюкокортикостероиды (преднизолон 1-2 мг/кг 3 нед с постепенной отменой или пульс-терапия метилпреднизолоном по 1 г в/в - 3 дня);
• антитромбоцитарные агенты (дезагреганты) только per os: низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (75-375 мг/сут), дипиридамол (курантил) (25-75 мг 3-6 раз в день), пентоксифилин (трентал) (100-400 мг 2 раза в день), если количество тромбоцитов больше 50х103/мкл.
Лечение резистентного течения заболевания требует назначения иммуносупрессивной или цитостатической терапии [винкристин 1 мг в/в струйно в неделю №4, циклофосфамид 200 мг/сут (per os или в/в) ежедневно длительно до развития цитопении, циклоспорин А (в капсулах по 25 мг) по 3-6 мг/кг/сут длительно, ритуксимаб (мабтера) по 375 мг/м2 в/в медленно инфузоматом за 6-8 ч с премедикацией преднизолоном или антигистаминными препаратами однократно].
Прогноз заболевания зависит от своевременности и адекватности терапии, при отсутствии таковой летальность приближается к 100%. Применение указанного алгоритма лечения позволяет добиться выздоровления у 70-90% больных.
Иммунная тромбоцитопения (идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, болезнь Верльгофа) - иммуноопосредованное заболевание, характеризующееся повышенным разрушением и нарушением продукции тромбоцитов, сопровождающееся транзиторным или персистирующим снижением количества тромбоцитов менее 100х103/мкл. Термин «идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура» рекомендовано исключить из употребления, а аббревиатуру ИТП следует применять для обозначения иммунной тромбоцитопении.
Клинические формы иммунной тромбоцитопении: острая (<3 мес), подострая (3-12 мес), хроническая (>12 мес).
Степени тяжести иммунной тромбоцитопении:
• легкая форма: тромбоцитопения более 20х103/мкл, отсутствие кровоточивости;
• средней тяжести: тромбоцитопения более 20х103/мкл, петехиальные высыпания (нижняя половина тела);
• тяжелая форма (рис. 2, см. цветную вклейку): тромбоцитопения менее 20х103/мкл, петехиальные высыпания (верхняя половина тела), кровоизлияния в жизненно важные органы или кровотечения (хронические персистирующие, острые массивные).
Диагностика иммунной тромбоцитопении: тромбоцитопения менее 100х103/мкл; нормальные размеры селезенки; исключение системных заболеваний крови; исключение вирусных инфекций (гепатиты В, С, вирус иммунодефицита человека), системных заболеваний соединительной ткани; наличие мегакариоцитоза в костном мозге (рис. 3, см. цветную вклейку), реже мегакариоцитопении, наличие мелких, одноядерных форм мегакариоцитов с нарушением отшнуровки тромбоцитов (рис. 4, см. цветную вклейку); исследование антитромбоцитарных антител (>200%).
Лечение иммунной тромбоцитопении симптоматическое (при легкой форме); при стойком снижении тромбоцитов ниже 50х10з/мкл, при наличии клинических проявлений заболевания последовательно применяют следующие методы:
• гормонотерапия (преднизолон): длительная терапия (3 нед) 1 мг/кг в день per os с постепенной отменой на 5 мг раз в 3 дня; пульс-терапия (метипред, солумедрол) 5-10 мг/кг в день 3-5 дней в/в кап;
• спленэктомия или ритуксимаб (мабтера) 375 мг/м2 в/в медленно инфузоматом за 6-8 ч с премедикацией преднизолоном или антигистаминными препаратами раз в неделю №4;
• иммуноглобулин человеческий 400-1000 мг/кг 3-5 дней в/в капельно с последующей спленэктомией (при тяжелой тромбоцитопении и геморрагическом синдроме);
• синтетические аналоги тромбопоэтина (длительно, мониторинг тромбоцитов раз в неделю с коррекцией дозы, отмена при тромбоцитах более 400х103/мкл): ромиплостим (энплейт) 1 мкг/кг п/к раз в неделю; элтромбопаг (револейд) 50 мг/сут per os ежедневно (25-100 мг/сут).
Прогноз заболевания при острой форме хороший (длительная полная ремиссия), хронические формы нуждаются в пожизненной симптоматической терапии, профилактике снижения количества тромбоцитов менее 50х103/мкл.
Нарушение внешнего пути свертывания коагуляционного гемостаза
Нарушение внешнего пути свертывания коагуляционного гемостаза - дефицит II, V, VII, X факторов свертывания. Выделяют врожденные и приобретенные [дефицит витамина K (энтеропатии, нарушение поступления с пищей), нарушение функции печени, передозировка непрямых антикоагулянтов] формы заболевания.
Диагностика связана с наличием характерного геморрагического синдрома (кожный петехиально-пятнистый тип кровоточивости, кровотечения из слизистых оболочек, такие как носовые, десневые, желудочно-кишечные, маточные, легочные кровотечения, макрогематурия), резкого изолированного удлинения параметров внешнего пути свертывания в коагулограмме (увеличение ПТВ, МНО, снижение протромбинового индекса) количественного снижения одного или нескольких факторов в плазме, при отсутствии тромбоцитопении и тромбоцитопатии.
Врожденная форма комбинированного дефицита К-зависимых факторов связана с мутацией гена VKORC1, расположенного на коротком плече 16-й хромосомы, в результате чего снижается возможность метаболизма неактивной (окисленной) формы витамина K в активную (редуцированную) форму, участвующую в пространственной модификации белков. Диагностика этого заболевания, помимо общих клинических и лабораторных критериев недостаточности витамин K-зависимых факторов, требует генетического исследования.
Лечение: витамин K - викасол (menadione) по 10-15 мг 2-3 раза в день per os или в/м или в/в медленно до нормализации ПТВ; симптоматическая, патогенетическая терапия (в зависимости от причины развития заболевания), введение препаратов протромбинового комплекса (при гемаррогическом синдроме).
Концентраты протромбинового комплекса являются наиболее перспективными гемостатическими средствами из-за близости их состава к плазме крови - они содержат в своем составе комплекс витамин K-зависимых факторов свертывания (II, VII, IX, X). По составу они подразделяются на четырех- и трехкомпонентные, последние не содержат в своем составе VII фактора свертывания. Учитывая высокую тромбогенность указанного комплекса факторов в чистом виде, в большинство препаратов введены антикоагулянтные компоненты (в зависимости от конкретного препарата это может быть гепарин, АТIII или протеин С).
Препарат активированного протромбинового комплекса представляет собой антиингибиторный коагулянтный комплекс, который содержит факторы II, IX и X преимущественно в неактивированной форме и активированный фактор VII. Ведущая роль в механизме его действия отводится специфичным компонентам активированного протромбинового комплекса - протромбину (фактор II) и активированному фактору X (фактор Xa).
Патология фибриногена
Патология фибриногена: врожденные (фибриногенопатии); приобретенные (потребление (ДВС-синдром), заболевания печени), повышенный фибринолиз.
Диагностика связана с клиническими проявлениями в виде кровоточивости при нормальном количестве тромбоцитов, удлинением всех тестов коагулограммы (ПТВ, АЧТВ, ТВ), резким снижением фибриногена по Клаусу (менее 1 г/л).
Лечение: препараты фибриногена (донорский лиофилизат для приготовления раствора для инфузий различного количества), трансфузии криопреципитата (при продолжающихся кровотечениях), который является источником фибриногена и содержит, кроме того, комплекс VIII фактора свертывания и XIII фактор, симптоматическая, патогенетическая терапия (в зависимости от причины развития заболевания).
Повышенный фибринолиз требует назначения ингибиторов фибринолиза.
В настоящее время в клинической практике используются два основных типа ингибиторов фибринолиза:
• апротинин и его аналоги;
• ε-аминокапроновая кислота, транексамовая кислота и аминометилбензойная кислота.
Апротинин является поливалентным ингибитором протеиназ плазмы и помимо торможения фибринолиза снижает активность коагуляционного каскада, системы комплемента, ингибирует плазмин, понижает фибринолитическую активность крови. Существенный недостаток апротинина - его высокая аллергогенность. Применяется при вторичном гиперфибринолизе в высоких дозах (до 1 млн единиц).
Гемостатический эффект ε-аминокапроновой кислоты связан с ингибированием активаторов профибринолизина и торможением его превращения в фибринолизин. В меньшей степени препарат оказывает прямое угнетающее действие на фибринолизин, тормозит активирующее действие стрептокиназы, урокиназы и тканевых киназ на фибринолиз, нейтрализует эффекты калликреина, трипсина и гиалуронидазы, уменьшает проницаемость капилляров, стимулирует образование тромбоцитов, сенсибилизирует тромбоцитарные рецепторы к тромбину, тромбоксану А2 и другим эндогенным агрегантам.
Транексамовая кислота конкурентно ингибирует активатор плазминогена, а в более высоких концентрациях связывает плазмин.
Аминометилбензойная кислота ингибирует активаторы плазминогена и плазмина, тормозит фибринолиз. Способствует стабилизации фибрина и его отложению в сосудистом русле, опосредованно индуцирует агрегацию и адгезию тромбоцитов и эритроцитов.
Дата добавления: 2018-05-02; просмотров: 1519; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!