Кандидаты на генетическое консультирование

При подозрении на наследственный характер злокачественного образования, назначается генетическое консультирование. Обычно оно проводится при наличии у пациента:

- злокачественных новообразований в молодом возрасте;

- редких видов рака (например, детской адренокортикальной карциномы);

- необычной локализации опухоли;

- множественных первичных опухолей (двусторонние опухоли парных органов,  опухоли в органах двух разных систем);

- злокачественных новообразований на фоне врожденных дефектов;

- членов семьи с необычными или множественными злокачественными опухолями (например, саркомы или ретинобластомы);

- нескольких сходных форм рака у близких родственников (например, молочной железы и яичника, кишечника и эндометрия);

- сходных редких форм рака у двух членов семьи.

Сбор семейного анамнеза больных раком

Сбор семейного анамнеза должен включать подробное описание здоровья кровных родственников (родители, братья, сестры, дети больного) и родственников 2-ой линии родства (бабушки, дедушки, тети и дяди, внуки). Следует учитывать, что родственники старшего возраста, возможно, преодолели критический для образования опухоли возраст, поэтому являются более информативными по сравнению с сибсами и детьми больного. Семейный анамнез должен включать все онкологические заболевания и продромальные стигмы, такие как пятна цвета кофе и нейрофибромы при нейрофиброматозе Реклингаузена или множественные атипичные родинки. Очень важно проследить историю заболевания как по материнской, так и по отцовской линии, потому что даже при женских опухолях (раке молочной железы, яичников, эндометрия) мужчины могут быть облигатными носителями заболевания.

Основные признаки наследственных форм рака

Наследственные формы рака имеют специфический раковый фенотип со следующими признаками:

- болезнь развивается в молодом возрасте, хотя возраст заболевших может варьировать;

- специфическое сочетанное поражение органов (например, рак кишечника и эндометрия, рак молочной железы и яичников);

- продромальные физические стигмы и/или биомаркеры генетической предрасположенности (например, упомянутые выше множественные атипические родинки);

- характерные патологические признаки (например, медуллярная карцинома щитовидной железы при полиэндокринной неоплазии);

- менделевские законы наследования заболевания.

Однако надо иметь в виду, что не все эти признаки встречаются одновременно, возможны большие вариации в их проявлении даже среди членов одной семьи. Тем не менее, без учета этих кардинальных признаков невозможна эффективная диагностика наследственного рака.

Возраст больных при наследственных формах рака

Формы рака, которые считаются генетическими, наиболее часто встречаются у пациентов моложе 40 лет. Возраст заболевшего человека особенно важен, если речь идет о раке молочной железы, толстого кишечника, яичников. Было установлено, что у 50% больных раком, имеющим одну из вышеперечисленных локализаций и развившимся в возрасте до 40 лет, заболевание является наследственным.

Семейный и наследственный рак

Термин "семейный рак" означает высокую частоту встречаемости отдельных форм рака среди членов одной семьи. Это понятие возникло в 50-х г. XX века, когда проводились исследования семейных случаев рака молочной железы, желудка и кишечника. Было показано, что у родственника больного раком 1-ой линии родства риск развития опухоли той же локализации повышается в 2-3 раза по сравнению с контролем.

В основе семейных случаев рака лежат герминогенные мутации. В целом, они составляют до 15% случаев всех злокачественных новообразований. Семейный рак наследуется по законам Менделя. Возможны как доминантный, так и рецессивный типы наследования. Как правило, передается склонность к развитию определенного вида опухоли, однако это может быть и предрасположенность к появлению новообразований любой локализации.

Наследственную природу может иметь рак молочной железы, сочетанный рак молочной железы и яичников, рак щитовидной железы, желудочно-кишечного тракта и др.

 

Рак молочной железы является самым распространенным видом онкологических заболеваний среди женщин. Каждая восьмая женщина в мире заболевает раком молочной железы в течение жизни (РМЖ). По данным разных авторов от 5 до 15% всех случаев РМЖ являются результатом наследственной предрасположенности, в которую вовлечены многие сильно пенетрантные (часто встречающиеся в популяции) гены, передающиеся преимущественно по аутосомно-доминантному типу.

Исследование ДНК в семьях с РМЖ подтвердило генетическую обусловленность его у части этих семей. В настоящее время во всех странах, в том числе и в России, осуществляется идентификация мутаций в BRCA-генах (breast cancer associated gene), предрасполагающих к развитию рака молочной железы и раку яичника. Данные гены являются генами-супрессорами опухолевого роста. Мутации этих генов приводят к возникновению семейных форм РМЖ и рака яичника. В настоящее время известно, что около 80% всех наследственно-обусловленных РМЖ вызваны мутантными формами генов BRCA1 и BRCA2. Первый мутантный ген для рака груди (BRCA1) расположен в хромосоме 17, второй ген (BRCA2) – в хромосоме 13. У всех родственников в семье, имеющих один и тот же патологический вариант гена, риск развития рака молочной железы повышается в 3-7 раз. Этот риск в течение жизни по некоторым данным может приближаться к 85% (см. Табл. 1). Еще более важно, что риск развития заболевания в молодом возрасте у носителей мутаций приблизительно в 10 раз превышает общий риск в популяции. Часто в одной семье обнаруживаются случаи и рака молочной железы, и рака яичника.

Таблица 1. Встречаемость рака молочной железы и рака яичников

Заболевание	Встречаемость
	в общей популяции	у носителей BRCA1 или BRCA2 мутации
Рак молочной железы	13,2%	50-85%
Рак яичников	1,7%	16-60%

Не стоит думать, что все случаи рака обусловлены наследуемыми мутациями, а склонность к заболеванию всегда передается по наследству. Это может определить только врач. Желательно, чтобы решение о целесообразности генетического обследования принималось онкологом после тщательного изучения родословной. Наследственная природа рака молочной железы наиболее вероятна, если в семье:

- было не менее 3-х случаев заболевания раком молочной железы или раком яичника;

- были случаи одновременного наличия РМЖ и рака яичников;

- были случаи двустороннего (билатерального) рака молочной железы;

- один и более кровных родственников имели два первичных рака различных локализаций;

- были случаи рака молочной железы в возрасте до 42 лет.

Мужчины-носители мутантных форм генов BRCA1 или BRCA2 имеют повышенный риск развития РМЖ или простаты.

 

Имеются сообщения о наследственных формах рака щитовидной железы, к которым относят от 20 до 30% случаев медуллярного рака данного органа. Медуллярный рак развивается из парафолликулярных, или С-клеток. В редких случаях встречаются наследственные формы папиллярного и фолликулярного рака щитовидной железы, которые в основном обусловлены спорадическими или радиационно-индуцированными мутациями. 

Наследственный рак щитовидной железы передается по аутосомно-доминантному типу. Его возникновение связывают с наследованием мутации в RET-протоонкогене, расположенном в 10 хромосоме. Встречаются как спорадические, так и семейные случаи заболевания. Семейные формы рака обычно развиваются в структуре множественной эндокринной неоплазии (МЭН) 2 типа, среди которого выделяют:

2А тип: включает медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитому и гиперплазию или аденому паращитовидных желез с развитием гиперпаратиреоза;

2В тип: сочетание медуллярного рака щитовидной железы, феохромоцитомы, ганглионейроматоза, марфаноидных изменений и патологии скелета.

Диагноз должен быть подтвержден генетическим анализом RET-протоонкогена. Тотальная тиреоидэктомия при МЭН-2В рекомендуется уже на первом году жизни ребенка или сразу же на момент установления диагноза.

 

Рак толстой кишки в большинстве случаев (80%) возникает спорадически у тех людей, чьи родственники никогда раком не болели. При тщательном сборе анамнеза удается обнаружить семейные случаи данного заболевания у 20% больных, что указывает на его наследственную природу. В 5% случаев рак толстой кишки возникает на фоне наследственных синдромов – группы заболеваний, при которых у больных членов семьи имеются наследственные генетические дефекты, вызывающие развитие рака и передающиеся от одного или обоих родителей к детям.

Образование полипов толстой кишки, а позднее – и рака, происходит при повреждении хромосом с развитием генетических дефектов. При спорадических случаях заболевания (возникают при отсутствии семейной отягощенности) повреждения хромосом являются приобретенными, поэтому обнаруживаются лишь в полипах и раковой опухоли. Остальные клетки организма являются генетически здоровыми. При наследственных синдромах рака толстой кишки хромосомные дефекты отмечаются уже при рождении и возникают в каждой клетке организма. У таких пациентов имеется высокий риск образования множественных кишечных полипов, причем уже в молодом возрасте. Кроме этого, повышается риск развития рака толстой кишки в раннем возрасте, а также вероятность формирования опухолей в других органах.

Более 95% всех колоректальных раков являются карциномами, и около 95% из них - аденокарциномы. Хорошо известно, что предраковым заболеванием в этом случае часто служат аденоматозные полипы, которые по сути являются дорокачественными опухолями, но со временем могут подвергаться малигнизации.

Наследственные формы колоректального рака толстой кишки наиболее часто возникают на фоне семейного аденоматоза толстой кишки (семейный аденоматозный полипоз). Молекулярно-генетические исследования выявили изменения в длинном плече 5-й хромосомы, затрагивающие ген APC (ген аденоматозного полипоза толстой кишки). Полагают, что это приводит к утрате генов-супрессоров опухолевого роста, в норме подавляющих рост опухоли. Данное заболевание характеризуется развитием множественных аденом в толстой кишке и в 95% случаев сопровождается развитием рака, причем в 60% случаев возникает первично-множественный рак толстой кишки. У таких пациентов также повышен риск развития раковых опухолей щитовидной железы, желудка и ампулы 12-перстной кишки.

Сочетание аденоматозного полипоза толстой кишки с опухолями мягких тканей, костей и раком фатерова соска составляют синдром Гарднера, с опухолями головного мозга –синдром Тюрко. При этих синдромах полипы толстой кишки редко обнаруживают до начала полового созревания, но к 25 годам они, как правило, есть уже у большинства больных. Таким пациентам показано полное удаление толстой кишки. Без хирургического лечения почти у всех таких больных к 40 годам развивается рак толстой кишки.

Другим наследуемым вариантом заболевания является синдром Линча – наследственный неполипозный колоректальный рак. Синдром Линча обусловлен мутациями гена MSH2 на 2-й хромосоме и гена MLH1 на 3-й хромосоме, которые в норме восстанавливают структуру ДНК. Возникшие мутации ведут к ошибкам в репликации ДНК, нарушению репарации белковых структур и нестабильности генома.

Характерными признаками синдрома Линча являются:

- рак толстой кишки у трех и более родственников, один из которых – родственник первого порядка для двух других (например, мать и дети);

- наличие в семье одного и более случаев рака толстой кишки в возрасте до 50 лет;

- наличие рака толстой кишки у представителей как минимум двух поколений.

У половины больных рак толстой кишки (обычно ее правых отделов) выявляют в возрасте 30-40 лет, что на 20 лет раньше, чем среди населения в целом. В таких семьях часто развиваются и другие первично-множественные злокачественные опухоли (рак желудка, мочеточников, желчных путей); отмечается предрасположенность женщин к развитию рака яичников и рака тела матки. По достижении 20 лет всем членам семьи рекомендуют каждые два года проходить обследование (колоноскопию, а женщинам также УЗИ малого таза и биопсию эндометрия). Несмотря на наследственный характер заболевания, больные раком толстой кишки, возникшим на фоне синдрома Линча, имеют лучший прогноз, чем при спорадическом раке, и умирают на треть меньше.   

 

Рак легкого сам по себе не является наследственным заболеванием, однако при изучении опухолевых клеток в них удается обнаружить приобретенные генетические нарушения, отражающие спонтанный мутационный процесс. Установлено, что в злокачественных клетках может накапливаться более 10 таких нарушений, провоцирующих активацию онкогенов и инактивацию генов-супрессоров опухолевого роста. Тип и локализация мутаций часто ассоциированы с определенным гистологическим видом опухоли, которая в последующем развивается в легком. Например, точечные мутации в кодирующих областях онкогенов RAS характерны для аденокарциномы легкого, онкогенов семейства MYC – для немелкоклеточного рака легкого, мутации всех онкогенов семейства MYC , MYCN и MYCL1 – для мелкоклеточного раке легкого. Инактивация генов-супрессоров опухолевого роста, большая часть из которых  локализована на длинном плече 3-й хромосомы, отмечается практически во всех случаях рака легкого.

Таким образом, нарушения на молекулярно-генетическом уровне предшествуют гистологическим изменениям, поэтому могут быть использованы в диагностических целях.

Предполагается, что появление этих мутаций является следствием действия канцерогенных факторов, таких как вдыхание табачного дыма, а также излучение, заболевания респираторной системы и др. Однако у многих курильщиков, в том числе и "злостных", рак легкого все-таки не развивается. В тоже время в ряде случаев прослеживаются признаки наследственной предрасположенности к этому заболеванию:

- наследование мутаций некоторых антионкогенов (гена RB1 у больных ретинобластомой, и гена ТР53 у больных синдромом Ли-Фраумени);

- двукратное и даже трехкратное повышение риска рака легкого и других злокачественных опухолей у родственников первой степени родства, в том числе некурящих;

- частое сочетание рака легкого и хронической обструктивной болезни легких;

- связь между заболеваемостью раком легкого и ломкостью хромосом (повышенной чувствительностью к мутагенам).

Исследование, целью которого было сравнение факторов риска больных раком легкого с факторами риска больных с другими локализациями рака (связанного с курением), не выявило влияния наличия рака легкого у родственников на развитие рака легкого у пробанда, хотя в некоторых случаях было связано с развитием рака вообще.

 

ТЕСТОВЫЙ КОНТРОЛЬ

 

1. К ЧЕМУ ПРИВОДЯТ МУТАЦИИ ГЕНОВ-СУПРЕССОРОВ ОПУХОЛЕВОГО РОСТА

1) замедлению опухолевого процесса

2) прогрессии опухолевого процесса

3) обратному развитию опухолевого процесса

4) не влияют на развитие новообразований

 

2. БИОМАРКЕРАМИ ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К РАЗВИТИЮ РАКА ЯВЛЯЮТСЯ

1) множественные атипичные родинки

2) аневризма аорты

3) удвоение почки

4) ложные хорды в полости левого желудочка

 

3. ГЕНЕТИЧЕСКОЕ КОНСУЛЬТИРОВАНИИЕ НАЗНАЧАЕТСЯ В СЛУЧАЕ РАЗВИТИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ

1) в пожилом возрасте

2) при отсутствии другой патологии данного органа

3) на фоне хронических воспалительных заболеваний

4) на фоне врожденных дефектов

 

4. ПРОТООНКОГЕНЫ ОТВЕТСТВЕННЫ ЗА

1) процессы метаболизма в клетках

2) подавление опухолевого роста

3) пролиферацию и дифференцировку клеток

4) работу иммунных клеток

 

5. СРЕДИ ВСЕХ ГИСТОЛОГИЧЕСКИХ ФОРМ РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ НАИБОЛЕЕ ЧАСТО НАСЛЕДСТВЕННУЮ ПРИРОДУ ИМЕЕТ

1) фолликулярный

2) медуллярный

3) папиллярный

4) анапластический

 

6. У РОДСТВЕННИКОВ БОЛЬНОГО РАКОМ ЛЕГКОГО С НАЧЛЕДСТВЕННОЙ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬЮ ИМЕЕТСЯ ПОВЫШЕННЫЙ РИСК РАЗВИТИЯ 

1) злокачественных опухолей любых локализаций

2) семейного аденоматозного полипоза

3) папиллярного рака щитовидной железы

4) множественной эндокринной неоплазии

 

7. НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ФОРМЫ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ НАИБОЛЕЕ ЧАСТО ОБУСЛОВЛЕНЫ МУТАЦИЕЙ В

1) RET-протоонкогене

2) BRCA-генах

3) онкогенах RAS

4) гене APC

 

8. НАИБОЛЕЕ ЧАСТО НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ФОРМЫ РАКА ТОЛСТОЙ КИШКИ ОБУСЛОВЛЕНЫ НАЛИЧИЕМ

1) неспецифического язвенного колита

2) болезни Крона

3) Lynch-синдрома

4) семейного аденоматоза толстой кишки

 

9. НАСЛЕДСТВЕННАЯ ПРИРОДА РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ НАИБОЛЕЕ ВЕРОЯТНА ПРИ ЕГО СОЧЕТАНИИ С

1) раком шейки матки

2) раком эндометрия

3) раком яичников

4) раком щитовидной железы

 

10. НАИБОЛЕЕ БЛАГОПРИЯТНЫЙ ПРОГНОЗ НАБЛЮДАЕТСЯ У ПАЦИЕНТОВ С РАКОМ ТОЛСТОЙ КИШКИ НА ФОНЕ

1) синдрома Гарднера

2) синдрома Линча

3) синдрома Тюрко

4) семейного аденоматоза толстой кишки

 

 

СИТУАЦИОННЫЕ ЗАДАЧИ

 

1. Пациентка К. 25 лет поступила с жалобами на общую слабость, выраженные головные боли, чувство дрожи и учащенного сердцебиения, тошноту, сухость во рту в течение двух часов. Из анамнеза известно, что указанные симптомы периодически возникали в течение года приступообразно, купировались самостоятельно. Со временем отмечает учащение и утяжеление симптоматики. Также около года отмечает повышенную утомляемость, похудание, периодически боли в стопах. 6 месяцев назад перенесла перелом лучевой кости (упала ночью с постели). Мать и бабушка пациентки страдали раком щитовидной железы. Пациентка пониженного питания, при осмотре тревожна. Отмечается бледность, повышенная влажность кожного покрова. При пальпации на передней поверхности шеи определяется плотное безболезненное образование диаметром около 1 см. Регионарные лимфоузлы не пальпируются. Температура тела 37,2°С. В легких дыхание везикулярное. Тоны сердца ясные, ритмичные, акцент 2 тона над аортой. АД 180 и 100 мм.рт.ст. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Стул 2-3 раза в сутки.

1) Наличие каких заболеваний можно предположить у пациентки?

2) Какие методы обследования стоит применить для точной постановки диагноза?

3) Имеет ли данная патология наследственный характер? Если да, какой наследственный синдром наиболее вероятен?

4) Каков тип наследования данной патологии?

5) Мутация в каком из генов может вызвать данное заболевание?

6) Какова вероятность передачи данного заболевания потомству?

 

2. Пациент Е. 19 лет обратился к врачу-генетику для проведения генетического консультирования. Дед пробанда по отцовской линии умер в возрасте 55 лет от желудочного кровотечения, страдал запорами. Отец пробанда 45 лет, в 41 год был прооперирован по поводу рака слепой кишки. Мать пробанда 43 лет, здорова. У тети пробанда (50 лет) по отцовской линии в 38 лет был диагностирован рак яичников.

1) Какая наследственная патология наиболее вероятна в данной семье? Обоснуйте ваш ответ.             

2) Какова вероятность наличия генетического дефекта у пробанда?

3) Предрасположенность к развитию каких злокачественных новообразований может быть у пробанда?

4) Какие профилактические методы обследования стоит рекомендовать пациенту для ранней диагностики заболевания?

 

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ОСНОВЫ И КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

НЕДОСТАТОЧНОСТИ α₁- АНТИТРИПСИНА

 

Определение

 

Недостаточность α₁-антитрипсина — распростра­ненное наследственное заболевание, обусловленное сниженной концентрацией α₁-антитрипсина в сыво­ротке крови вследствие различных мутаций в гене Pi, проявляющееся чаще всего в виде хронических не­специфических заболеваний легких с развитием эм­физемы, а также поражением печени и сосудов.

α₁-антитрипсин

 

α₁-антитрипсин представляет собой гликопротеин, синтезирующийся главным образом в печени и в меньших количествах в мононуклеарных фагоцитах, нейтрофилах, клетках кишечного эпителия, паренхи­мы почек. Главной его функцией является инактива­ция разнообразных протеаз, высвобождающихся из лейкоцитов при реакциях неспецифической защиты организма. Название "антитрипсин" — не совсем точно: хотя α₁-антитрипсин и оказывает слабое ингибирующее действие на трипсин, основным его суб­стратом является эластаза нейтрофилов. Доказательством этого является быстрая потеря эла­стических свойств легочной ткани и развитие эмфи­земы при недостаточности α₁-антитрипсина. Он так­же относится к маркерам острофазового воспаления и его уровень в плазме крови может возрастать в 3 раза.

α₁-антитрипсин относится к семейству сериновых протеаз — серпинам (serpin — serin protease inhi­bitors). Серпины отличаются сложной структурой и свойствами, обусловливающими быстрое изменение конформации молекулы и формирование захлопываю­щейся "ловушки" при встрече с эластазой или другой протеазой. Серпины являются главными антипротеазами человеческой плазмы. Яркими представителя­ми семейства, помимо α₁-антитрипсина, являются антитромбин, контролирующий свертывание крови, С1-ингибитор, регулирующий реакции каскада системы комплемента, различные ингибиторы плазминогена, активация которых ингибирует процесс фибринолиза. Патологические состояния, связанные с α₁-антитрипсином и его дефицитом, наследуются рецессивно, в ряде случаев — кодоминантно.

Ген Pi и его аллели

Ген α₁-антитрипсина - Pi картирован на длинном плече хромосомы 14. Известна его полная нуклеотидная последовательность. Многочисленные аллели гена можно подразделить на нормальные, де­фицитные, нулевые и аллели с измененными свойст­вами. Ген имеет 5 экзонов. Участки экзона I содер­жат фрагменты, ответственные за транскрипцию в макрофагах и гепатоцитах. Экзон V - это месторасполо­жение наиболее частой мутации, связанной с α₁-ан-титрипсиновой недостаточностью (Z-вариант). Вследствие транс­ляции мРНК α₁-антитрипсина образуется 418-аминокислотный белок, включающий сигнальный пептид. Внутри эндоплазматического ретикулума сигналь­ный пептид отсекается от белковой молекулы, начи­нается гликозилирование олигосахаридами. В это же время белок начинает принимать свойственную про­странственную структуру в присутствии шаперонов. Затем молекула подвергается процессингу в ком­плексе Гольджи и полученный гликопротеин секретируется в кровь. Весь процесс от трансляции до се­креции занимает менее 90 мин.

Номенклатура аллелей гена Pi основана на электрофоретической подвижности продуктов этих алле­лей. Варианты α₁-антитрипсина, двигающиеся наиболее быстро к аноду, названы первыми буквами ла­тинского алфавита. Нормальные аллели обычно про­двигаются к середине геля и попадают в М-область, поэтому называются чаще всего М-аллелями. Насчитывается более 75 вариантов гена, продукты которого обладают нормальной функцией и пред­ставлены в сыворотке крови в нормальных концент­рациях. Дефицитными называют аллели, наличие которых обусловливает снижение концентрации α₁-антитрипсина в сыворотке крови. Наибо­лее частый дефицитный вариант - Z-аллель - дви­гается медленно и расположен очень близко к като­ду, в Z-области. Многие из дефицитных аллелей в гомозиготном или в гетерозиготном с Z-аллелем со­стоянии приводят к развитию хронических неспеци­фических заболеваний легких. Часть дефицитных аллелей вследствие полимеризации в гепатоцитах вызывают повреждение паренхимы печени.

Наиболее частым аллелем гена Pi, обусловливаю­щим дефицит α₁-антитрипсина в крови, является PiZ. Он встречается в гомозиготном состоянии у 95% пациентов с недостаточностью α₁-антитрипсина. Как правило, Z-аллель встречается только у ев­ропеоидов и исключительно редко среди негров и монголоидов. Замена глутаминовой кислотына лизин, обусловившая наличие PiZ-аллеля, произошла около 6000 лет назад на севере Евро­пы. В связи со значительной корреляцией PiZZ- и других Pi?Z-фенотипов с эмфиземой, заболеваниями печени и со­судов, ведется интенсивное изучение этого аллеля и его продукта.

PiS-аллель более распространен в европеоидных популяциях. С частотой до 10% он встречается в Южной Европе и 5% — в Северной. Большая часть продукта этого аллеля полностью деградирует в гепатоцитах, но не накапливается в них, что объясняет среднепопуляционные показатели заболеваемости пе­чени у гомо- и гетерозигот по S-аллелю. Остаточное, недеградировавшее количество α_1-антитрипсина, ко­торое покидает гепатоциты, обладает достаточным антипротеазным эффектом, чтобы защитить от эмфи­земы даже гомозигот. Однако гомозиготы-курильщи­ки могут все же иметь несколько повышенный риск заболеваний легких. Ощутимое патологическое дей­ствие аллель оказывает лишь в гетерозиготном состо­янии с PiZ- или null-аллелями.

В среднем каждый десятый житель Европы являет­ся гетерозиготным по PiZ- или PiS-аллелю. Предпола­гается, что одним из преимуществ распространенных дефицитных аллелей гена Pi является повышенная частота многоплодных беременностей и высокая фертильная способность матерей — гетерозиготных носительниц.

Нулевыми называются аллели, продукты которых невозможно определить в сыворотке крови. Общая концентрация α₁-антитрипсина при этом значитель­но снижена у гетерозигот или равна нулю в гомози­готном состоянии. Причинами такой неполноценно­сти гена могут быть однонуклеотидные мутации, формирующие преждевременный стоп-кодон, инсерции и делеции одного или нескольких нуклеотидов (вплоть до целых экзонов или всей кодирующей области гена), сдвигающие рамку считывания. При этом не наблюдается накопления патологических продуктов аллелей в гепатоцитах и, как правило, риск заболеваний печени не повышается.

Кроме того, существует группа аллелей с измененными свойствами. Например Pi (Pittsburg) от­носится к группе аллелей с особыми свойствами, появление которого обусловлено заменой в 358 позиции экзона V метионина на аргинин. Указанная мутация в гене Pi изменяет его функцию таким образом, что продукт гена приобретает свой­ства антитромбина (другого представителя серпинов), что ведет к манифестации геморрагических нарушений. α₁-антитрипсин и анти­тромбин III имеют похожую структу­ру, что объясняется родственным происхождением белков около 500 млн лет назад. Оба являются инги­биторами протеолитических энзимов, но имеют свои особенности. В то время как концентрация α₁-антитрипсина изменяется под воздействием экзогенных факторов, таких как инфекция, травма, концентра­ция антитромбина остается постоянной. В ответ на травму происходит усиленный синтез продукта Pi (Pittsburg), обладающего антитромбиновыми свой­ствами. У таких пациентов утяжеляются проявления геморрагического шока, повышается риск смерти при нетяжелом травматизме. Pi (Pittsburg) сохраня­ет свои антиэластазные свойства и поэтому у паци­ентов нет повышенного риска развития эмфиземы.

Эпидемиология α₁-антитрипсиновой недостаточности

Предположи­тельно 60000-100000 американцев имеют α₁-антитрипсиновую недостаточность. Основываясь на данных National Health Interview исследований, ус­тановлено, что из 14 млн американцев с хроническими неспецифическими обструктивными заболевания­ми легких 2 млн имеют эмфизему. При обследо­вании 965 пациентов с эмфиземой показано, что тяжелая α₁-антитрипсиновая недостаточность обна­руживается у 2-3%. Сопоставив эти цифры, можно прогнозировать, что примерно 63 000 амери­канцев страдают эмфиземой, обусловленной α₁-антитрипсиновой недостаточностью. Многие исследования показывают, что в настоящее время диагностировано лишь небольшое число больных с α₁-антитрипсиновой недостаточностью (4-4,5%). В основном в группу диагностированных пациентов попадают больные с яркими клиническими проявлениями бо­лезни. В среднем с момента появления симптомати­ки со стороны легких до установления диагноза про­ходит 7 лет. Остается непонятным, почему в клинической практике это состояние до сих пор оп­ределяется как "редкое" и не требующее особого внимания врачей. Так как это заболевание обуслов­лено генетически и риску подвержены родственники больного, а также ввиду возможности заместитель­ной терапии больных, профилактики пагубных эффектов курения и вдыхания других поллютантов, следует проводить массовое скринирование на гено­типы Pi и оказывать услуги медицинского и генети­ческого консультирования в группе пациентов с пол­ным (гомозиготы) или частичным (гетерозиготы) дефицитом α₁-антитрипсина. В России проводился целый ряд эпизодических исследований, направленных на изучение распространенностиα₁-антитрипсиновой недостаточности. В Москве, по данным А.В. Шурхала , частота редких аллелей α₁-антитрипсина состав­ляет: Z - 0,57%; S - 0,42%.

Проявления недостаточности α₁-антитрипсина со стороны легких

При дефиците α₁-антитрипсина эмфизема может возникать первично или же на фоне хронического бронхита или другого хронического неспецифичес­кого заболевания легких. Чаще всего расширяет­ся весь ацинус и эмфизема характеризуется как панацинарная. Буллезные изменения наиболее вы­ражены в основании легких, а не на верхушках, что больше характерно для эмфиземы, не связанной с α₁-антитрипсиновой недостаточностью. Около 85% всех гомозигот по PiZ имеют рентгенологичес­кие признаки эмфиземы, из них практически в 100% случаев отмечаются эмфизематозные измене­ния в базальных отделах легких. Как правило, в клинике у таких пациентов отмечается одышка (67-98%), которая значительно снижает качество жизни и иногда заставляет их впервые обратиться к врачу. Пациенты также жалуются на кашель (37%), отхождение мокроты (38%), хрипы в грудной клет­ки без признаков простуды (44%), сенную лихорад­ку (18%).

Одной из причин быстрого развития эмфиземы у пациентов с дефицитом α₁-антитрипсина может быть бронхиальная астма. По крайней мере, 20% гомози­гот по PiZ имеют симптомы астмы. Многие та­кие пациенты отмечают субъективное улучшение при заместительной терапии препаратами α₁-антитрипсина. Вероятно, вследствие поздних аллергичес­ких проявлений (обструктивные явления со стороны верхних дыхательных путей развиваются через 6-24 ч после контакта с антигеном и связаны с накопле­нием в очаге реакции нейтрофилов и их медиаторов) у пациентов с PiZZ-фенотипом быстро развивается тяжелая эмфизема.

Частота бронхоэктазов также повышена у больных с α₁-антитрипсиновой недостаточностью (2-43%).

У части гомозиготных пациентов по аллелю PiZ проявлений со стороны органов дыхания может не быть: примерно у 20-30% некурящих людей сα₁-недостаточностью, диагноз которой подтверж­ден или поставлен после смерти, не обнаруживает­ся хронических обструктивных заболеваний легких. По-видимому, со временем количество диагностиро­ванных пациентов без клинических проявлений бу­дет возрастать по мере улучшения и расширения биохимической и молекулярно-генетической диагнос­тики.

Дискутируемой является тема подверженности обструктивным заболеваниям дыхательных путей гетерозигот MZ и SZ. Хотя при PiMZ-фенотипе концент­рация α₁-антитрипсина в сыворотке крови снижена (примерно до 60%), в широкомасштабных исследова­ниях с учетом возраста, расы, пола и статуса куре­ния не обнаружено различий функциональных пока­зателей легких между PiMZ- и PiMM-исследуемыми. Но в других исследованиях продемонстрировано, что курильщики с PiMZ-фенотипом имели снижение по­казателей функции легких, но показатель обструкции — объем форсированного выдоха за одну секунду (ОФВ₁) оставался в пределах нормы. Нет различий в риске легочной патологии между некурящими PiMZ и PiMM. Однако исследования пациентов с хроничес­кими неспецифическими заболеваниями легких выяв­ляют множество пациентов с PiMZ-фенотипом, час­тота которых превышает популяционные показатели. Лишь небольшая часть некурящих пациентов с PiSZ-фенотипом имеют повышенный риск развития эмфиземы. Обычно болезнь дебютирует в более позд­нем возрасте, чем у больных с Pi*Z (PiZZ или PiZNull). Среди курильщиков и бывших куриль­щиков частота и тяжесть обструкции дыхательных путей у пациентов с SZ такие же, как и у пациентов с ZZ-фенотипом.

Механизмы развития и прогрессирования эмфизе­мы при α₁-антитрипсиновой недостаточности до кон­ца неясны. Наиболее признанной является теория протеазно-антипротеазного равновесия. При неспе­цифической реакции нейтрофилов на инородные компоненты (поллютанты, бактерии) в легочной тка­ни происходит выброс многочисленных протеаз из нейтрофилов и альвеолярных макрофагов, направ­ленных на разрушение чужеродного агента. Миллимолярная концентрация лейкоцитарной эластазы из азурофильных гранул нейтрофилов создает кратко­временный "взрыв" протеолитической активности до момента подавления реакции перицеллюлярными ингибиторами (антипротеазами). Вследствие такой ферментативной атаки происходит разрушение соб­ственной легочной ткани, в первую очередь ее элас­тических волокон. Продолжительность воздействия агрессивных ферментов на легочную ткань не превы­шает в норме 20 мс (PiMM), при дефиците α₁-антитрипсина такое пагубное действие может продол­жаться до 80 мс (PiZ) с неизбежной деструкцией эластических волокон легких. Таким образом, "скач­ки" протеазной активности в легких аномально удли­нены и усилены у людей с дефицитом α₁-антитрипсина и риск травматизации ткани значительно возрастает в окрестности активированных нейтрофилов. Замещаясь соединительной тканью, легкие со временем теряют свою эластичность, развиваются обструктивные явления, формируется эмфизема.

Риск появления эмфиземы значительно возрастает при снижении уровня сывороточного α₁-антитрипсина до 0,8 г/л, или 11 ммоль/л (норма 2-4 г/л). На рис.1 представлены степени риска при раз­личных концентрациях антитрипсина в сыворотке крови.

Наиболее распространенными поллютантами, сти­мулирующими выброс протеаз в легкие, являются компоненты табачного дыма. Так, общее количество нейтрофилов, обнаруживаемых в промывных водах при лаваже легких, примерно в 5 раз больше у ку­рильщиков, чем у не курящих, что обусловливает более быстрое развитие эмфиземы у курильщиков даже в отсутствии α₁-антитрипсиновой недостаточ­ности. In vitro показано, что α₁-антитрипсин может инактивироваться вследствие окислительных реак­ций, протекающих в присутствие активных

 

Рис.1. Риск легочной патологии при различных аллельных вариантах и концентрациях α₁-антитрипсина в сыворотке крови.

 

форм кислорода табачного дыма, и под воздействием миелопероксидазной системы нейтрофилов. Маркеры де­градации эластина обнаруживаются в большей кон­центрации в моче курильщиков, чем не курящих. Все эти факты показывают, что курение является одним из главных факторов развития эмфиземы у ку­рящих людей, которая манифестирует быстрее и в более тяжелой форме у α₁-антитрипсин-дефицитных пациентов с фенотипом ZZ уже на 3-м десятке жиз­ни.

Некоторые другие генетические факторы могут способствовать развитию эмфиземы или быть моди­фикаторами клинического течения заболевания у па­циентов с α₁-антитрипсиновой недостаточностью. Такими факторами могут быть полиморфизмы α₁-ан-тихимотрипсина, а₂-макроглобулин, витамин-D-связывающий белок, антигены групп кро­ви. Полиморфизмы синтазы оксида азота предрасполагают к тяжелому течению эмфиземы, тогда как другие час­тые аллели этого гена не оказывают существенного влияния на тяжесть процесса. Некоторые алле­ли гена муковисцидоза способствуют появлению диссеминированных бронхоэктазов. В литературе имеются описания случаев сочетания муковисцидоза и α₁-антитрипсиновой недостаточности, причем одни аллели гена муковисцидоза предрасполагают к более доброкачест­венному процессу в легких, другие — к более злока­чественному. Различные состояния, которые приводят к обст­рукции дыхательных путей, ускоряют развитие эм­физемы: рецидивирующие воспалительные процессы в легких, скопление слизи вследствие различных

 

причин (прием препаратов йода и других лекарств). Использование в домашнем хозяйстве уст­ройств, работающих на керосине, а также профессио­нальная деятельность в сельскохозяйственной отрас­ли способствуют

прогрессированию недостаточности легочной функции у некурящих людей с PiZZ.Среди больных асбестозом отмечается возрастание частоты аллеля PiS в 4 раза, что свидетельствует о предрасположенности пациентов с α₁-антитрипсиновой недостаточностью к развитию этой профес­сиональной патологии. В табл.2 перечислены на­иболее значимые факторы риска, приводящие к развитию хронических неспецифических заболева­ний легких.

Известно, что некоторые этиологические моменты рака легких и хронических неспецифических заболе­ваний легких совпадают. Недавно показано, что недостаточность α₁-антитрипсина — причина ХНЗЛ — также способствует развитию злокачественных новообразований легких, особенно сквамозно-клеточной и бронхоальвеолярной карциномы.

Проявления недостаточности α₁ -антитрипсина со стороны печени

Клинические проявления дефицита α₁-антитрипсина со стороны печени многообразны. На сего­дняшний день принято считать, что одной из глав­ных причин поражения печени является агрегация плохорастворимого PiZ-белка в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов. Примерно до 85% синтези­рованного Z-белка неспособно покинуть гепатоцит. Такие скопления дефектного протеина, непроникаю­щего через мембраны клетки, можно обнаружить в виде кислых включений, окрашивающихся по Шиффу. Скорость аккумуляции патологического продукта гена зависит от двух причин: скорости синтеза белка и температуры тела. Полимеризация Z-продукта очень быстро происходит при температуре тела 41º С. Этим можно попытаться объяснить тяжелое спорадическое поражение печени у гомозиготных но­ворожденных и младенцев, склонных к выраженному гипертермическому ответу даже при легких просту­дах. Таким пациентам показано экстренное сниже­ние температуры тела даже при субнормальных зна­чениях гипертермии.

Поражение печени могут быть обнаружены в мла­денческом возрасте или у взрослых. Из всех ново­рожденных и младенцев гомозиготных по PiZ-фенотипу явные клинические проявления гепатита и цирроза могут быть обнаружены у 10%. Факто­рами риска появления печеночной симптоматики в детстве являются затяжная гипербилирубинемия в первые недели жизни, мужской пол и инфицирова­ние вирусом гепатита В. Фактором, снижающим риск, является кормление грудью. Примерно 10% пациентов с клиническими симптомами в мла­денчестве умирают к 8 годам. В странах с развитой трансплантационной хирургией α₁-антитрипсиновая недостаточность наряду с атрезией желчевыводящих протоков является ведущим показанием к транс­плантации печени у детей.

Большинство новорожденных (до 70%) PiZ-гомозигот имеют субклинические изменения со стороны печеночных биохимических проб. Прогноз в этой группе пациентов благоприятный, большинство из них к 18 годам имеют нормальные показатели функ­ции печени и лишь у 10% из них сохраняются из­менения. С возрастом резко возрастает риск развития цирроза печени: до 20 лет этот риск со­ставляет 3%, у пожилых — 30-50%.

В последнее время показано, что пациенты с α₁-антитрипсиновой недостаточностью склонны к ин­фицированию вирусом гепатита С. Предполагается, что эта инфекция может являться одной из причин частого развития поражений печени в данной группе больных. При исследовании групп больных с тя­желыми болезнями печени выявлено, что среди раз­личных патологий отмечается особенно высокая гетерозиготность PiMZ в группах больных с вирус­ными гепатитами В и С, алкогольным циррозом пе­чени, первичными гепатокарциномами, криптогенным циррозом печени и ряде других болезней.

Злокачественные образования печени являются одной из характерных черт α₁-антитрипсиновой недостаточности. Некоторые первичные опухоли пе­чени, такие как холангиокарцинома и гепатохолангиокарцинома, значительно чаще встречаются у дефи­цитных PiZ индивидов, чем в общей популяции. В этой группе пациентов рак печени часто возникает без предшествующего цирроза как предракового со­стояния.

Проявления α₁-антитрипсиновой недостаточности со стороны сосудов

Некротизирующий панникулит является редким, однако достоверно установленным последствием не­достаточности α₁-антитрипсина, поддающимся замес­тительной терапии. Панникулит характеризует­ся воспалительными и некротическими очагами в коже. Частота встречаемости этой патологии среди пациентов с α₁-антитрипсиновой недостаточностью достигает 1:1000 при фенотипах ZZ, MZ, SS, MS.

Найдены ассоциации с гранулематозом Вегенера, где частота PiZ-аллеля достигает 33% при популяционной частоте аллеля 4,7%. Эти пациенты име­ют нормальную концентрацию α₁-антитрипсина в плазме, и установление носительства возможно лишь при проведении изоэлектрического фокусиро­вания белков плазмы или молекулярно-генетической диагностики. Этот феномен обусловлен выраженнос­тью воспалительных процессов и чрезмерной стиму­ляцией синтеза α₁- антитрипсина в печени.

Несколько других заболеваний реже проявляют ассоциацию с α₁-антитрипсиновой недостаточностью. Объединяющим компонентом этих заболеваний яв­ляется либо деструкция коллагена, либо затяжное воспаление. Например, имеются ассоциации с разви­тием фибромускулярной дисплазии артерий, анев­ризмами и расслоением сосудов головного мозга, эрозивным ревматоидным артритом, мембранозным и быстропрогрессирующим гломерулонефритом, cutis laxa, хроническим панкреатитом и колитом.

 

Смертность больных с α₁- антитрипсиновой недостаточностью

Помимо всех перечисленных заболеваний, кото­рые могут в значительной степени снижать качество жизни больных с α₁-антитрипсиновой недостаточнос­тью, у пациентов отмечается и снижение продолжи­тельности жизни. Например, в ходе одного 14-летне­го наблюдения 246 пациентов с PiZ-фенотипом - 37% умерло. Причинами большинства смертей стали недостаточность дыхания (62%) и осложнения хро­нических заболеваний печени (13%), т.е. печеноч­ная недостаточность и пищеводное кровотечение. Вероятность доживания до 60 лет у среднего амери­канца равна 85%; у больного с α₁-антитрипсиновой недостаточностью — 16%. Среди 26 866 600 смер­тей в США за период с 1979 по 1991 г. α₁- антитрипсиновая недостаточность указана как причина в 1930 случаях, хотя ожидаемая смертность в этой группе пациентов равна 5400-14 400. Это указывает на плохую диагностику состояния даже в развитых странах. С позиций продолжительности жизни курение также является мощнейшим фактором рис­ка. Так, среди некурящих срок жизни больных с α₁-антитрипсиновой недостаточностью практически приравнивается к сроку жизни здоровых людей. Курящие же пациенты умирают в среднем на 10-20 лет раньше, чем некурящие.

Лечение больных с α₁- антитрипсиновой недостаточностью

Лечение α₁-антитрипсиновой недостаточности со­стоит из множества компонентов и включает:

1. Первичную профилактику (прекра­щение курения, адекватное питание и физические упражнения);

2.  Лечение сопутствующей патологии (бронхиаль­ной астмы, профилактику и своевременное лечение инфекций дыхательных путей и легких, гепатитов);

3. Специфическую терапию.

Специ­фическое лечение основывается на заместительной аугментационной (от англ. "augmentation" — прира­щение, увеличение) терапии экзогенным α₁-антитрипсином для воссоздания нормального баланса протеазных и антипротеазных компонентов в сыво­ротке крови и базальных отделах легких.

Поскольку в современной литературе нет описа­ния случаев развития преждевременной эмфиземы при уровне α₁-антитрипсина 0,8 г/л (11 ммоль/л) и выше, то именно концентрация ниже этого порога была выбрана как показание для заместительной те­рапии. Наиболее широко распространен препарат "проластин" (фирма "Bayer"), получаемый из сыворот­ки крови и представляющий концентрат α₁-антитрипсина. В настоящее время около 2200 человек получа­ют проластин в США, он разрешен к применению в Канаде, Германии, Испании, где его получают еще около 2000 больных . Проластин назначается в до­зе 60 мг на 1 кг массы тела 1 раз в 7 дней внутри­венно. Побочные эффекты заместительной терапии относительно редки. Небольшое число пациентов могут предъявлять жалобы на головную боль, миалгию, артралгию, боль в нижней части спины. У пациентов с выраженной недостаточностью дыхания возможно ухудшение состояния на фоне лечения в связи с пе­регрузкой белком. Проластин практически не вызы­вает аллергических и анафилактических реакций. В настоящее время идет разработка препаратов, ко­торые можно было бы применять ингаляционно.

Предложены следующие критерии для рассмотре­ния возможности экзогенной аугментационной тера­пии:

• возраст 18 лет и более, если только эмфизема не развилась в более раннем возрасте;

• наличие фенотипа высокого риска (ZZ, ZNull,NullNull);

• нарушения легочной функции, свойственные эм­физеме;

• уверенность врача в выполнении пациентом усло­вий проведения терапии;

• пациент не является активным курильщиком;

• пациент согласен регулярно тестироваться на ВИЧ-инфекцию и привиться против гепатита В.

В некоторых случаях возможно применение так называемой эндогенной аугментации. При этом под­ходе пациенты принимают лекарства, которые сти­мулируют синтез и секрецию α₁-антитрипсина из гепатоцитов. К таким препаратам относятся даназол, тамоксифен и эстрогенпрогестиновые препараты. Па­циенты с "мягкими" фенотипами, например SZ, мо­гут получать подобную терапию. Препарат "дапсон" также является лекарством из этой же группы и применяется для лечения панникулита.

Используются также и хирургические методы ле­чения. Примерно 12% всех трансплантаций легких выполняются по поводу эмфиземы, обусловленной α₁-антитрипсиновой недостаточностью. 5-летняя вы­живаемость после трансплантации составляет 45%. Редукция объема легочной ткани представляет собой иссечение наиболее пораженных эмфиземой участков легочной ткани, определенных при помощи визуализирующих методик. Смертность после этой операции невелика и составляет около 5%. Положи­тельные эффекты операции сохраняются в течение 1 года.

Скрининг на α₁-антитрипсиновую недостаточность

Врачи с сомнением относятся к идее тестирования на "редкие" болезни, такие как α₁-антитрипсиновая недостаточность, поскольку количество выявляемых пациентов относительно невелико. Максимальное количество положительных результатов при проведе­нии теста возможно при исследовании сибсов и дру­гих родственников пораженных людей, однако соста­вить такую выборку достаточно трудно. В России очень небольшое число пациентов имеет диагноз α₁-антитрипсиновой недостаточности, чаще всего он ос­нован только на данных исследования концентрации α₁-антитрипсина в сыворотке крови и не имеет гене­тической верификации.

В последние годы во многих странах появился по­вышенный интерес к проблеме генодиагностики больных и носителей α₁-антитрипсиновой недоста­точности с целью выявления среди них курящих пациентов и профилактики курения в этой группе. Становятся актуальными вопросы пренатальной ди­агностики α₁-антитрипсиновой недостаточности в се­мьях - носителях дефицитных аллелей гена Pi.

Скринирование на α₁-антитрипсиновую недостаточ­ность может эмпирически быть разделено на 3 типа:

1) популяционное скринирование взрослых;

2) скринирование групп людей более чем со средни­ми шансами иметь патологические аллели гена α₁-антитрипсина (например, страдающие от эмфиземы);

3) скрининг новорожденных.

Популяционные скрининги взрослых предприни­мались среди доноров крови в США в конце 80-х го­дов XX века. Такие скрининги выявили большое ко­личество недиагностированных пациентов. С 1991 г. в Центре α₁-антитрипсиновой недостаточности в Солт Лэйк Сити (США) организована скрининговая программа для пациентов с хроническими бронхита­ми, эмфиземой и бронхиальной астмой и людей, в семьях которых были случаи α₁-антитрипсиновой не­достаточности. В течение 5 лет центр проанализиро­вал 16 748 образцов крови пациентов. Было выявле­но 515 пациентов с концентрацией α₁-антитрипсина ниже 11 ммоль/л. При помощи изоэлектрического фокусирования один из них был фенотипирован как PiSZ-гетерозигота, остальные как Pi*Z (т.е. имели генотип ZZ или ZNull). Таким образом, 3,1% про­шедших тестирование оказались больными α₁-антитрипсиновой недостаточностью. Основываясь на предварительных популяционных пилотных скринин­гах новорожденных и взрослых показано, что за ука­занные годы своей работы центр и предшествующие диагностические программы выявили примерно 15% всех больных в США

Неонатальные скрининги проводятся спорадически в разных странах. Самые большие программы скринирования были осуществлены в 70-е годы в Швеции и Орегоне (США) (200 000 и 107 038 новорожденных соответственно). Такие программы наиболее достовер­но показывают отягощенность α₁-антитрипсиновой недостаточностью в изучаемых популяциях. Эти скрининги позволили осуществлять длительное на­блюдение и изучение течения заболевания у детей и взрослых. В наши дни пилотные исследования ново­рожденных периодически проводятся в США, Чехо­словакии, Бельгии и других странах. ВОЗ рекомендует именно подобный тип скринирования в развивающихся странах с европеоидным населе­нием для определения концентрации дефицитных ал­лелей и "груза" заболевания. Однако, несмотря на очевидное преимущество неонатальных скринингов, которые помогают сфокусировать пациентов на здоро­вый образ жизни и снижение заболеваемости ХНЗЛ и смертности от болезней легких, подобные формы ис­следований не получили широкого распространения.

Во Франции скринирование на α₁-антитрипсиновую недостаточность проводится наряду со скринированием на фенилкетонурию, врожденный гипотиреоз, муковисцидоз, адреногиперплазию и недостаточность биотинидазы. Считается, что именно выявление этих болезней, их раннее лечение или профилактика эко­номически выгоднее, чем содержание больных или их лечение при выставлении диагноза в позднем воз­расте.

Опыт скринирования 18-летних в Европе показы­вает, что этот возраст является слишком поздним для выявления α₁-антитрипсиновой недостаточности, так как значительная часть больных уже начинают курить к этому возрасту и у них проявляются симп­томы поражения легких.

Национальные регистры и ассоциации больных α₁-антитрипсиновой недостаточностью функциониру­ют в США (с 1986 г.), Великобритании (с 90-х годов), Испании (с 1993 г.), Канаде (с 1999 г.) и некоторых других странах. Целью подобных государственных и общественных организаций является помощь в иден­тификации больных и улучшение качества их жизни через поддержку, образование, защиту интересов и стимулирование исследовательской деятельности. Та­кие организации финансируются пожертвованием ча­стных и государственных фондов.

В процессе скрининга на α₁-антитрипсиновую не­достаточность в Швеции диагностика состояния у некоторых новорожденных имела негативный психо­логический эффект в некоторых семьях. Психологи из Швеции и ВОЗ дают следующие рекомендации, для избежания этих негативных эффектов:

• родители должны быть предупреждены заранее, что кровь ребенка, помимо исследования на фе­нилкетонурию, будет протестирована на α₁-антитрипсиновую недостаточность,

• родители должны быть информированы о резуль­татах анализов в ранние сроки,

• должна быть специально подготовлена первая кон­сультация для родителей,

• встречу лучше всего проводить одновременно собоими родителями,

• печатные материалы должны быть подготовлены ипредложены на консультации,

• должны быть назначены повторные консультации,

•один и тот же врач должен встречаться с родите­лями при каждом их посещении.
Тестирование на основные патологические вари­анты гена α₁-антитрипсина возможно в виде фенотипирования при помощи изоэлектрического фокусиро­вания белков плазмы крови или более дешевых методов ДНК-диагностики. Наиболее часто использу­ются ПДРФ-анализ, секвенирование V экзона. Су­ществуют дешевые и быстрые методы диагностики, основанные на полимеразной цепной реакции и по­
следующего рестрикционного анализа Taql-рестриктазой с введением одной нуклеотидной замены в прямой праймер. Используя эти методы, чувст­вительность которых составляет 99-100%, результа­ты могут быть получены в течение 2-3 дней.

 

Задания для самоконтроля

 

1. оснОВНАЯ МАССА А-1-АНТИТРИПСИНА СИНТЕЗИРУЕТСЯ

1) В легких

2) В печени

3) В почках

4) В кишечнике

5) В миокарде

 

2. ГЛАВНОЙ ФУНКЦИЕЙ А-1-АНТИТРИПСИНА ЯВЛЯЕТСЯ ИНАКТИВАЦИЯ

1) Глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы

2) Трипсина

3) Химотрипсина

4) Эластазы нейтрофилов

5) Церулоплазмина

 

3. ОСНОВНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ПРИ ТЕЧЕНИИ А-1-АНТИТРИПСИНОВОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ НАБЛЮДАЮТСЯ СО СТОРОНЫ

1) Легких

2) Печени

3) Почек

4) Сосудов

5) Миокарда

 

4. ДЛЯ ТЕЧЕНИЯ А-1-АНТИТРИПСИНОВОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ХАРАКТЕРНО РАЗВИТИЕ

1) Первичной эмфиземы легких

2) Вторичной эмфиземы легких

3) Пневмосклероза

4) Антракоза

5) Рестриктивных изменений

 

5. ОСНОВНЫМИ КЛИНИЧЕСКИМИ ПРОЯВЛЕНИЯМИ СО СТОРОНЫ ПЕЧЕНИ ПРИ ТЕЧЕНИИ А-1-АНТИТРИПСИНОВОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ЯВЛЯЮТСЯ

1) Гепатит

2) Цирроз

3) Холангит

4) Злокачественные новообразования печени

5) Гемангиомы и кисты печени

 

6. ПРОЯВЛЕНИЯМИ А-1-АНТИТРИПСИНОВОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ СО СТОРОНЫ СОСУДОВ МОГУТ БЫТЬ

1) Некротизирующий панникулит

2) Гломерулонефрит

3) Гранулематоз Вегенера

4) Ранний атеросклероз

5) Болезнь Такаясу

 

7. ДИАГНОСТИКА А-1-АНТИТРИПСИНОВОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ПРЕДПОЛАГАЕТ ИССЛЕДОВАНИЕ

1) Уровня α-1-антитрипсина

2) Активности α-1-антитрипсина

3) Функции внешнего дыхания

4) Мокроты

5) Содержания Na и Cl в потовой жидкости

 

1. СПЕЦИФИЧЕСКАЯ ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ А-1-АНТИТРИПСИНОВОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ПРЕДПОЛПГАЕТ ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕПАРАТА

1) Проластин

2) Даназол

3) Тамоксифен

4) Амбробене

5) АЦЦ

 

Ответы к тестовым заданиям

 

Дисплазии соединительной ткани

 

1) 2

2) 4

3) 1

4) 2

5) 2

6) 3

7) 3

8) 2

 

Онкогенетика

 

1) 2

2) 1

3) 4

4) 3

5) 2

6) 1

7) 2

8) 4

9) 3

10) 2

 

 

Рекомендуемая литература

Оглавление

1. Список используемых сокращений………………………………………….….…5

2. Введение.…………………………………………………………………………...….7

3. Общие положения………………………………………………………………....…8

Разделы

Глава 1. Дисплазия соединительной ткани…….….…………….

1.1 Теории атерогенеза ………………………………………………………………..…8

1.2 Факторы риска развития атеросклероза …………………………………………...10

1.3 Гиперлипопротеидемии как основной фактор риска развития атеросклероза .....20

- первичные гиперлипопротеидемии.……………………………………………....21

- вторичные гиперлипопротеидемии……………………………………………….26

1.4 Анатомия и физиология артериальной стенки………………………………….....32

1.5 Патанатомия и морфогенез атеросклероза…………………………………………35

---

Дата добавления: 2018-06-01; просмотров: 401; Мы поможем в написании вашей работы!

Поделиться с друзьями:

---

---

Мы поможем в написании ваших работ!