СИНТЕЗ ТА ДОСЛІДЖЕННЯ РІСТРЕГУЛЮЮЧОЇ АКТИВНОСТІ ПОХІДНИХ 4-АРИЛ-1,4-ДИГІДРОПІРИДИНУ З ФЛУОРОВМІСНИМИ ЗАМІСНИКАМИ
2.1. Одержання похідних 4-арил-1,4-дигідропіридину на основі
о-трифлуорометилбензальдегіду
 |
Як базові реакції для одержання 1,4-ДГП нами використовувався синтез Ганча [1]. Вихідні 1,4-дигідропіридини були одержані з о-трифлуорометилбензальдегіду, амоніаку та ацетооцтового естеру при кип’ятінні у водно-етанольному розчині в співвідношенні 1 : 1 : 2 (2.1):
2.1
 |
Ми вважаємо, що в лужному середовищі (внаслідок присутності амоніаку) кетоформа ацетооцтового естеру перетворюється в енольну форму і саме в цьому вигляді вступає в реакцію конденсації з альдегідом та амоніаком (2.2).
2.2
Існує два найбільш правдоподібних припущення про механізм синтезу Ганча [3]. Ці механізми відрізняються між собою лише послідовністю окремих стадій. Згідно з першим припущенням, спочатку одна з молекул ацетооцтового естеру реагує з амоніаком, утворюючи естер b-амінокротонової кислоти, а інша, взаємодіючи з альдегідом в присутності основи (амоніаку) за Кневенагелем, дає алкіліден-(або ариліден-)-ацетооцтовий естер.
Далі ці два продукти реакції взаємодіють між собою таким чином, що амінокротоновий естер приєднується до подвійного зв’язку алкіліден-(або ариліден-)-ацетооцтового естеру. Ця стадія реакції є окремим випадком добре відомої конденсації Міхаеля:
|
|
|
З іншого боку, утворений в умовах синтезу Ганча алкіліден-(або ариліден-)-ацетооцтовий естер може спочатку вступити в конденсацію Міхаеля з новою молекулою ацетооцтового естеру і утворити 1,5-дикетон; це частково підтверджується тим, що в даному окремому випадку Кневенагелю вдалось показати, що основним продуктом реакції дикетона з амоніаком є похідне циклогексаноліміну [38, 40]:
Розглядаючи замикання піридинового циклу при взаємодії амоніаку з дикетоном, останній звичайно зручніше представляти в енольній формі: 
Механізм цієї циклізації, безперечно, полягає в першочерговому приєднанні молекули амоніаку до карбонільної групи, на прикладі того, як це відбувається при синтезі піридину із глутаконового альдегіду і амоніаку. З цієї точки зору синтез Ганча можна вважати окремим випадком загальної реакції кондесації глутаконового діальдегіду [41] :
 |
У роботах Кастрона В.В. та Дубура Г.Я. [42] було досліджено декілька м’яких агентів бромування, і в кінцевому рахунку перевагу було віддано N-бромсукциніміду (NBS).
 |
Бромопохідні 1,4-дигідропіридинів одержані при м’якому бромуванні N-бромсукцинімідом у співвідношенні 1:1 та 1:2:
|
|
|
 |
2.3 2.1 2.4
Бромування похідних 1,4-дигідропіридину відбувається з заміщенням атомів гідрогену СН3-групи в С-2 і С-6 положеннях. Активність поведінки цих сполук характеризується кислотністю СН3-групи в положеннях С-2 і С-6, що пояснюється наявністю електронно-акцепторної групи (-СООС2Н5) в положеннях С-3 і С-5, спряженої системи подвійних зв’язків С=С–С=О, та легкістю утворення алільного аніону, тому відбувається заміщення атомів гідрогену СН3- групи в положеннях С-2 і С-6, а не приєднання по подвійному зв’язку С=С.
 |
Бромуванням 4-арил-1,4-дигідропіридинів (2.1) N-бромсукцинімідом при кімнатній температурі в хлороформі або спирті протягом 1 год. та замиканням:
а) фуранового циклу при кип’ятінні розчинів бромопохідних (2.3, 2.4)протягом 1 год. одержуються 4-арилфуро- (2.5) та 4-арилдифуро- 1,4-дигідропіридини (2.7);
 |
б) пірольного циклу настоюванням бромопохідних (2.3, 2.4,) з водними розчинами амінів при кімнатній температурі одержуються 4-арилпіроло- (2.8) та 4-арилдипіроло-1,4-дигідропіридини (2.9) [1, 42].
|
|
|
 |
2.8 2.3 2.5
 |
2.3 2.4
2.5 2.6
2.9 2.4 2.7
Утворення пірольного циклу здійснюється за механізмом нуклеофільного заміщення при взаємодії бромопохідних 1,4-дигідропіридину з метиламіном, а синтез лактонів похідних 1,4-дигідропіридину відбувається за таким же механізмом при кип’ятінні в спирті або хлороформі бромопохідних 1,4-дигідропіридину.
 |
На першій стадії утворення пірольного циклу відбувається відщеплення йону Br‾ з утворенням алільного карбкатіону:
 |
Наступна стадія полягає в тому, що до алільного карбкатіону приєднується нуклеофільний реагент – амін (RNH2) з утворенням проміжного катіону:
|
|
|
Далі відбувається внутрішньомолекулярний амоноліз естерної групи. Протон, відщеплюючись від атома нітрогену, може приєднуватись до карбонільного атома оксигену естерної групи:
 |
Амін нуклеофільно приєднується до атома карбону, що несе позитивний заряд. Атом гідрогену може переміститися до атома оксигену алкоксігрупи з наступним відщепленням молекули спирту та протону аніоном Br‾ та утворенням подвійного зв’язку >С=О.
Утворення лактонів похідних 1,4-дигідропіридину відбувається за таким же механізмом: відщеплення аніону Br‾ з утворенням стійкого алільного карбкатіону, нуклеофільне приєднання спирту, міграція протону до атома оксигену алкоксігрупи естерного угрупування, відщеплення молекули спирту та внутрішньомолекулярна нуклеофільна атака атома карбону карбонільної групи з відщепленням алкільної групи [40]:
Також синтезують похідні 1,4-ДГП, що містять у своїй молекулі як лактамне, так і лактонне кільця (2.11) [14].
2.10
 |
2.11
R = -CH3.
Слід зазначити, що наявність замісника в орто-положенні бензенового кільця робить більш стійкою конденсовану гетероциклічну систему, оскільки виходи продуктів у випадку орто-заміщених сполук майже на всіх стадіях вищі, а смолоутворення помітно знижується [1].
Експериментальна частина
2,6-диметил-3,5-дикарбоетокси-4-(о-трифлуорометилфеніл)-
1,4-дигідропіридин
У круглодонну колбу (V=100 см3) зі зворотнім холодильником додати 4,72 мл (0,036 моль) о-трифлуорометилбензальдегіду, 3,9 мл (0,036 моль) розчину амоніаку і 9,17 мл (0,072 моль) ацетооцтового естеру і 20 см3 етилового спиру. Вміст колби кипʼятити на пісковій бані протягом 5 год. Осад, що випав відфільтровують у вакуумі водострумного насосу. Осад перекристалізовують з етилового спирту і води.
Вихід 7,92 г (55,4%).
2-бромометил-3,5-дикарбоетокси-4-(о-трифлуорометилфеніл)- 6-метил-1,4-дигідропіридин
У круглодонну колбу (V=50 см3) зі зворотнім холодильником та магнітною мішалкою поміщають 1 (0,0025 моль) г 2,6-диметил-
3,5-дикарбоетокси-4-(о-трифлуорометилфеніл)-1,4-дигідропіридину, 0,445 г N-бромсукциніміду (0,0025 моль), додають 8 см3 етанолу. Перемішують реакційну суміш протягом 1 год. при кімнатній температурі. Додають воду, залишають на холоді. Осад, що випав відфільтровують у вакуумі водострумного насосу. Осад перекристалізовують з етилового спирту і води.
Вихід 0,52 г (43,697%).
2,6-дибромометил-3,5-дикарбоетокси-4-(о-трифлуорометилфеніл)-
Дигідропіридин
У круглодонну колбу (V=50 см3) зі зворотнім холодильником та магнітною мішалкою поміщають 1 г (0,0025 моль) 2,6-диметил- 3,5-дикарбоетокси-4-(о-трифлуорометилфеніл)-1,4-дигідропіридину, 0,89 г (0,005 моль) N-бромсукциніміду, додають 10 см3 етанолу. Перемішують реакційну суміш протягом 1 год. при кімнатній температурі. Додають воду, залишають на холоді. Осад, що випав відфільтровують у вакуумі водострумного насосу. Осад перекристалізовують з етилового спирту і води.
Вихід 0,57 г (41,08%).
6-метил-7-карбоетокси-1-оксо-8-(о-трифлуорометилфеніл)-1,3,4,5,7,8-гексагідро(фуро)-[3,4-b]-піридин
У круглодонну колбу (V=50 см3) зі зворотним холодильником помістити 1 г (0,0025 моль) 2,6-диметил-3,5-дикарбоетокси- 4-(о-трифлуорометилфеніл)-1,4-дигідропіридину, 0,445 г (0,0025 моль) N-бромсукциніміду і 7 мл хлороформу. Закріпити колбу на магнітній мішалці і перемішувати реакційну суміш протягом 1 год. Після цього її кип’ятять протягом 1 год. Осад, що випав відфільтровують у вакуумі водострумного насосу. Осад перекристалізовують з етилового спирту.
Вихід 0,49 г (53,4%).
1,7-диоксо-8-(о-трифлуорометилфеніл)-1,3,5,7-тетрагідро(дифуро)[3,4-в; 3,4-е]-піридин
У круглодонну колбу (V=50 см3) зі зворотним холодильником помістити 1 г (0,0025 моль) 2,6-диметил-3,5-дикарбоетокси- 4-(о-трифлуорометилфеніл)-1,4-дигідропіридину, 0,89 г (0,005 моль) N-бромсукциніміду і 8 мл хлороформу. Закріпити колбу на магнітній мішалці і перемішувати реакційну суміш протягом 1 год. Після цього її кип’ятять протягом 1 год. Осад, що випав відфільтровують у вакуумі водострумного насосу. Осад перекристалізовують з етилового спирту.
Вихід 0,46 г (54,59%).
6-метил-7-карбоетокси-1-оксо-8-(о-трифлуорометилфеніл)-1,3,4,5,7,8-гексагідро(піроло)-[3,4-b]-піридин
У круглодонну колбу(V=50 см3) зі зворотним холодильником помістити 1 г (0,0025 моль) 2,6-диметил-3,5-дикарбоетокси- 4-(о-трифлуорометилфеніл)-1,4-дигідропіридину, 0,445 г (0,0025 моль) N-бромсукциніміду і 7 мл етилового спиру. Закріпити колбу на магнітній мішалці і перемішувати реакційну суміш протягом 1 год. Потім мішалку замінюють на електроплитку і додають до реагуючої суміші 0,5 см3 розчину метиламіну (w(CH3NH2) = 40%, ρ = 0,91 г/см3). Суміш перемішують протягом 1 год., додають воду, залишають на холоді. Утворюється осад, який перекристалізовують із суміші ацетон – гексан.
Вихід 0,33 г (34,74%).
2,6-диметил-1,7-диоксо-8-(о-трифлуорометилфеніл)-1,3,4,5,7,8-гексагідро(дипіроло)-[3,4,3,4-b,е]-піридин
У круглодонну колбу(V=50 см3) зі зворотним холодильником помістити 1 г (0,0025 моль) 2,6-диметил-3,5-дикарбоетокси- 4-(о-трифлуорометилфеніл)-1,4-дигідропіридину, 0,89 г (0,005 моль) N-бромсукциніміду і 8 мл етилового спирту. Закріпити колбу на магнітній мішалці і перемішувати реакційну суміш протягом 1 год. Потім мішалку замінюють на електроплитку і додають до реагуючої суміші 1 см3 розчину метиламіну (w(CH3NH2) = 40%, ρ = 0,91 г/см3). Суміш перемішують протягом 1 год., додають воду, залишають на холоді. Утворюється осад, який перекристалізовують із суміші ацетон – гексан.
Вихід 0,29 г (32,2%).
6-етил-7-карбоетокси-1-оксо-8-(о-трифлуорометилфеніл)-1,3,4,5,7,8-гексагідро(піроло)-[3,4-b]-піридин
У круглодонну колбу(V=50 см3) зі зворотним холодильником помістити 0,397 г (0,001 моль) 2,6-диметил-3,5-дикарбоетокси- 4-(о-трифлуорометилфеніл)-1,4-дигідропіридину, 0,178 г (0,001 моль) N-бромсукциніміду і 7 мл етилового спиру. Закріпити колбу на магнітній мішалці і перемішувати реакційну суміш протягом 1 год. Потім мішалку замінюють на електроплитку і додають до реагуючої суміші 0,5 см3 розчину етиламіну (w(C2H5NH2) = 70%, ρ = 0,803 г/см3). Суміш перемішують протягом 1 год., додають воду, залишають на холоді. Утворюється осад, який перекристалізовують із суміші ацетон – гексан.
Вихід 0,30 г (30,46%).
2,6-диетил-1,7-диоксо-8-(о-трифлуорометилфеніл)-1,3,4,5,7,8-гексагідро(дипіроло)-[3,4,3,4-b,е]-піридин
У круглодонну колбу(V=50 см3) зі зворотним холодильником помістити 0,397 г (0,001 моль) 2,6-диметил-3,5-дикарбоетокси- 4-(о-трифлуорометилфеніл)-1,4-дигідропіридину, 0,356 г (0,002 моль) N-бромсукциніміду і 8 мл етилового спирту. Закріпити колбу на магнітній мішалці і перемішувати реакційну суміш протягом 1 год. Потім мішалку замінюють на електроплитку і додають до реагуючої суміші 1 см3 розчину етиламіну (w(C2H5NH2) = 70%, ρ = 0,803 г/см3). Суміш перемішують протягом 1 год., додають воду, залишають на холоді. Утворюється осад, який перекристалізовують із суміші ацетон – гексан.
Вихід 0,32 г (32,74%).
Фуро[3,4-в]-піроло[3,4-е]-(о-трифлуорометилфеніл)- 1,4-дигідропіридин
У круглодонну колбу (V=50 см3) зі зворотнім холодильником та магнітною мішалкою поміщають 2,936 г (0,008 моль) 6-метил- 7-карбоетокси-1-оксо-8-(о-трифлуорометилфеніл)-1,3,4,5,7,8-гексагідро- (фуро)-[3,4-b]-піридину, 1,424 г N-бромсукциніміду (0,008 моль), додають 10 см3 етанолу. Перемішують реакційну суміш протягом 1 год. при кімнатній температурі. Потім мішалку замінюють на електроплитку і додають до реагуючої суміші 6 см3 розчину метиламіну (w(CH3NH2) = 40%, ρ = 0,91 г/см3). Суміш перемішують протягом 1 год., додають воду, залишають на холоді. Утворюється осад, який перекристалізовують із суміші ацетон – гексан.
Вихід 0,896 г ( 33,53%).
Таблиця 2.1
Дата добавления: 2018-05-13; просмотров: 370; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!