Будова та загальні способи одержання похідних 1,4-дигідро- піридину

⇐ ПредыдущаяСтр 2 из 5Следующая ⇒

Похідні 1,4-дигідропіридину (1,4-ДГП) відомі людству більш ніж сто років, з того часу як Ганч розробив методи їх синтезу. Найбільшого розвитку хімія 1,4-дигідропіридинів досягла після використання в клінічній практиці високоефективного коронародилататора ніфедипіну (адалату, фенігідину) – 2,6-диметил-3,5-диметоксикарбоніл-4-(2ʼ-нітро- феніл)-1,4-дигідропіридину (1.1) [1, 2].

1.1

Для одержання 1,4-ДГП загальної формули (1.2) використовують синтез Ганча [1], що являє собою конденсацію альдегіду, b-кетоестеру і амоніаку у співвідношенні 1 : 2 : 1[1, 3]:

1.2

R¹ = CH₃, C₂H₅;

R = 2-CF₃, 3-CF₃, 2-OCHF₂, 4-OCHF₂, 2-SCHF₂, 2-SO₂CF₃, 2-OSO₂CHF₂, 2-OSO₂CHF₃, 4-OSO₂CHF₂. Також застосовуються різні модифікації синтезу Ганча, основні з яких представлено на рис. 1.1.

Рис. 1.1 Способи одержання 1,4-ДГП

Синтезовано велику кількість похідних 1,4-дигідропіридину з різноманітними варіаціями замісників, що володіють високою серцево- судинною активністю.

Найбільш активними за дією на серцево-судинну систему є 1,4-ДГП з арильними замісниками у положенні 4, найчастіше арил – це заміщений феніл. Такі сполуки одержують конденсацією естерів ацетооцтової кислоти, відповідного альдегіду і амоніаку в розчині етанолу. За таким само способом було отримано сполуку (1.2). Вказано, що 1,4-ДГП типу (1.2) проявляють коронарнорозширювальну та гіпотензивну дію [1, 4, 5].

У порівнянні з ніфедипіном (1.1) вони більш стійкі при зберіганні в твердому вигляді та окисненні у розчинах. 1,4-ДГП з пара-замісниками в арильному радикалі значно менш токсичні, однак їх гіпотензивна та коронаророзширювальна активність дуже мала.

Замісники в 3 та 5 положеннях 1,4-дигідропіридинового кільця мають дуже великий вплив на фармакологічну дію похідних 1,4-ДГП. Не лише заміна однієї естерної групи на іншу, але й заміна її на інші групи призводить до якісних та кількісних змін біологічної активності. Це пов’язано із будовою молекули 1,4-ДГП.

1,4-ДГП, що містять неідентичні замісники у положеннях 3 та 5, володіють такою властивістю, як хіральність. Два енантіомери можуть досить сильно відрізнятися за своєю активністю. Але на прикладах енантіомерно чистих 1,4-ДГП було показано, що несиметричні у положеннях 3 та 5 сполуки є більш активними, ніж симетричні; цікаво те, що більш активні з них ті сполуки в яких більш об’ємна естерна група зліва [6, 7].

В останній час стали отримувати 1,4-ДГП з нетрадиційними замісниками в положеннях 3,5, наприклад з залишками фосфатної кислоти.

Фосфорильовані 4-алкіл-1,4-дигідропіридини одержують з фосфорильованих енамінів і α,β-ненасичених карбонільних сполук. Пізніше були синтезовані багаточисленні похідні фосфорильованих 1,4-ДГП з різноманітними замісниками в дигідропіридиновому кільці (1.3) [1, 8, 9]:

1.3

R = -CH₃, -C₂H₅, -C₃H₇, -CH₂CH₂OC₃H₇, -(CH₂)₂N(CH₃)CH₂C₆H₅;

R¹ = -CH₃, -NHR³, -C₆H₅, -CH₂SC₆H₅, -цикло-(CH₂)₆, -(CH₂)₆, -CH₂OC₆H₄CF₃-м

В результаті розрахунків та рентгеноструктурних аналізів різних похідних 1,4-ДГП типу ніфедіпіну (1.1) вказується, що такі сполуки мають конформацію ванни з 4-арильним замісником, який знаходиться в аксіальному положенні і є ортогональним по відношенню до площини дигідропіридинового кільця (1.4). Окрім того, замісник X має знаходитись по той же бік зв’язку C(4)–Ar, що й атом Гідрогену у C(4), тобто перевага надається синперепланарному ротамеру. Естерні групи знаходяться в екваторіальному положенні. При цьому для оптимальної активності необхідно, щоб карбоніли естерних груп були в цис-трансформації по відношенню до замісників в положенні 2 та 6 дигідропіридинового кільця.

1.4

Велике значення має наявність орто-замісника в 4-арильному ядрі. Він сприяє синперипланарному та ортогональному розміщенню арильного залишку, а також цис/цис конформації естерних груп в 3 та 5 положеннях. Нещодавно було вказано, що в серії 1,4-ДГП (1.5) зі зростанням розміру орто-заміснику в бензеновому кільці найбільш активним як судинорозширюючий агент є 1,4-ДГП із найбільш об’ємним атомом йоду в орто-положенні 4-фенільного кільця [10].

1.5

Hal = F, Cl, Br, I.

Якщо замісники у положеннях 3 та 5 різні, для біологічної активності необхідно, щоб у цис-конформації була ліва по відношенню до дигідропіридинового кільця естерна група. 1,4-ДГП, що містять неідентичні замісники у положеннях 3 та 5, володіють такою властивістю, як хіральність. Два енантіомери можуть досить сильно відрізнятися за своєю активністю. Але на прикладах енантіомерно чистих 1,4-ДГП було показано, що несиметричні у положеннях 3 та 5 сполуки є більш активними, ніж симетричні; цікаво те, що більш активні з них ті сполуки в яких більш об’ємна естерна група зліва. При зв’язуванні з рецептором права менша естерна група є важливою для утворення водневого зв’язку з звʼязуючою ділянкою, а більша ліва естерна група завдяки своїй ліпофільності повинна розміщуватися поруч з ліпофільною частиною звʼязуючої ділянки [11].

В основі синтезусполукз замісниками в положеннях 2 та 6 тлежить або прямий синтез, або реакції заміщення. Наприклад, 2-метил-3-(2ʼ-нітрооксипропокси-карбоніл)-4-(3ʼ-нітрофеніл)-5-метоксикарбоніл-6-аміно-1,4-дигідро-піридин отримують конденсацією відповідного похідного бензиліденацетооцтової кислоти і амідину (1.6).

1.6

В деяких випадках використовують реакції нуклеофільного заміщення. Наприклад, бромують 1,4-дигідропіридини бромідом перброміду піридинію і в результаті заміщення брому в отриманому 6-бромметилпохідному (іноді без виділення останнього) отримують різні 1,4-дигідропіридини. Як приклад можна привести одержання 2-метил-3,5-диметоксикарбоніл-4-(2ʼ-хлорфеніл)-6-(2-аміноетилтіометил)- 1,4-дигідропіридину (1.7).

1.7

До сполук, що виявляють позитивний інотропний ефект і є агоністами кальцію, відносяться й 1,4-ДГП, що містять лактонну групу (1.8) [12, 13].

1.8

Ar = C₆H₅-, 2-CF₃C₆H₄-, 3-CF₃C₆H₄-, 2-CHF₂C₆H₄-, 2-CHF₂OC₆H₄-, 2-CHF₂SC₆H₄-;

R = Me, Et, Pr-i.

Міркування щодо 1,4-ДГП, які містять в положенні 3 нітрогрупу, підходять й до даного випадку – лактонну групу можна розглядати, як невеликий за розміром негативно заряджений замісник [14, 15]. Ті ж міркування можна віднести і до сполук, що містять у своєму складі ціаногрупу.

Дата добавления: 2018-05-13; просмотров: 747; Мы поможем в написании вашей работы!

Поделиться с друзьями:

⇐ Предыдущая 123 4 5 Следующая ⇒

Мы поможем в написании ваших работ!