Біохімічні механізми імунодефіцитних станів
Порушення у функціонуванні імунної системи людини –імунодефіцитні стани – розвиваються за умов пошкоджень окремих ланок клітинного або гуморального імунітету. За механізмом походження виділяють первинні та вторинні імунодефіцити.
12.9.1. Первинні імунодефіцитні стани (ПІД). Первинні імунодефіцитні стани (ПІД) – це група тяжких генетично детермінованих захворювань, викликаних порушенням одного або декількох імунних механізмів захисту. Більшість цих станів дебютують в ранньому дитячому віці підвищеною схильністю до інфекційних захворювань. У даний час описано понад ста форм ПІД, частота їх виникнення становить в середньому 1:10 000.
Розрізняють чотири класи первинних імунодефіцитів, що характеризують неповноцінність окремих основних компонентів імунної системи:
1. В-клітинна недостатність (дефіцит антитіл).
2. Т-клітинна недостатність.
3. Патологія клітин, які фагоцитують.
4. Патологія системи комплементу.
Розглянемо приклади деяких найбільш поширених первинних імунодефіцитів людини.
Хвороба Брутона — агаммаглобулінемія, зчеплена з Х-хромосомою. Імунодефіцит характеризується різким зниженням активності антибактеріального імунітету, що проявляється тяжким перебігом бактеріальних інфекцій. У сироватці крові хворих спостерігають значне зменшення концентрації IgG (приблизно в 10 разів, порівняно з нормою). IgA й IgM (приблизно в 100 разів), відсутність В-лімфоцитів та плазматичних клітин.
|
|
|
Швейцарський тил агаммаглобулінемії - захворювання, при якому наявний дефіцит як клітинного (Т-лімфоцити), так і гуморального (В-лімфоцити) імунітету. Імунодефіцит успадковується за аутосомно-рецесивним типом, проявляється, переважно, в осіб чоловічої статі.
Дисімуноглобулінемії— група первинних імунодефіцитів, що характеризуються різними варіантами порушень синтезу та секреції окремих класів імуноглобулінів (здебільшого IgG, IgM та IgA).
Синдром Луї-Бар—імунологічна недостатність, що проявляється неврологічними порушеннями (атаксія мозочкового типу) та патологічним розширенням кровоносних судин кон'юнктиви і шкіри (телеангіектазії). У крові хворих спостерігають зниження активності реакцій клітинного імунітету, відсутність IgAта низький рівень IgG.
Синдром гіперімуноглобулінемії Е. Молекулярна природа синдрому не вивчена. Тип наслідуванняа, ймовірно, автосомно-кодомінантний. Гіпер-IgE-синдром характеризується повторними (зазвичай, стафілококовими) абсцесами підшкірної клітковини, легенів, паренхіматозних органів, а також аномаліями скелета, грубими рисами обличчя (гіпертелоризм, широке перенісся), дерматитом, підвищеною схильністю до переломів кісток. Імунологічний механізм захворювання не з'ясований. Для захворювання характерні еозинофілія, украй високий рівень сироваткового IGE, порушення хемотаксису нейтрофілів.
|
|
|
Синдром Ді-Джорджи—вроджена гіпоплазія тимуса; захворювання характеризується порушенням Т-системи імунітету в дитячому віці.
Дефекти ранніх фракцій комплементу (С1–С4) супроводжуються високою частотою аутоімунних захворювань, в т.ч. системного червоного вовчаку.
Дефекти термінальних компонентів (С5–С9) призводять до розвитку тяжких інфекцій, викликаних представниками роду Neisseria.
Дефіцит С3 компоненту часто за клінічними проявами нагадує гуморальні імунодефіцити і супроводжується тяжкими рецидивуючими інфекціями: пневмонією, менінгітом, перитонітом.
З іншого боку, деякі хворі з дефіцитом С2, С4, С9 можуть не мати ніяких клінічних проявів. Осібно в цій групі захворювань вирізняють природжений ангіоневротичний набряк, викликаний дефіцитом С1-інгібітора.
Ангіоневротичний набряк. В основі захворювання лежить зниження концентрації і/або функції С1-інгібітора – практично єдиного інгібітора системи комплементу, а також кінін-калікреїнової системи. основним симптомом захворювання є рецидивуючі набряки кінцівок, черевної порожнини, обличчя і гортані. Набряки можуть виникати мимоволі, а також провокуватися стресом, мінімальною травмою, інфекцією. У їх патогенезі лежить утворення вазоактивних речовин, відмінних від гістаміну, у зв'язку з чим терапія антигістамінними препаратами і глюкокортикостероїдами при цьому стані неефективна.
|
|
|
12.9.2. Вторинні імунодефіцитиВторинні імунодефіцити — патологічні стани, що розвиваються внаслідок ушкодження окремих ланок клітинного або гуморального імунітету патогенними факторами біологічного, хімічного або фізичного походження. Найчастіше вони розвиваються при дії на організм людини лімфотропної вірусної інфекції (СНІД або синдром набутого імунодефіциту людини), токсичних факторів, іонізуючої радіації.
12.9.2.1. Біохімічні зміни при інфікуванні вірусом імунодефіциту людини.Збудником синдром набутого імунодефіциту є представник родини ретровірусів, підродини лентівірусів – вірус імунодифіциту людини (ВІЛ). Він має сферичну форму, його діаметр 100 нм. Оболонка утворена подвійним шаром ліпідів. Ліпідна мембрана походить із зовнішньої мембрани клітини-господаря. Зовнішня мембрана вірусу пронизана білками оболонки – gp 41 і gp 120. Білки gp 120 можуть відриватися від вірусної частинки та з кровоплином потрапляти в тканини, що має суттєве значення в патогенезі ВІЛ-інфекції. Всередині оболонки знаходиться серцевина вірусу, утворена білками р24, р18, Р15, у ній містяться вірусна РНК і ензими рестриктаза, РНКаза, протеаза.
|
|
|
Геном ВІЛ складається з 9 генів (gag – кодує білки ядра р17, р24, р15; pol –кодує синтез декількох ензимів, у тому числі й ревертази, інтегрази, рибонуклеази; env – бере участь у приєднанні до оболонки лімфоцитів). Окрім структурних, ВІЛ має ще й допоміжні tat, rev, vif, nef – унікальні гени, які здатні як стимулювати, так і інгібувати вірусний синтез.
Окрім структурних і регуляторних генів до скаду віріона ВІЛ входять довгі кінцеві повтори (LTR).
Існує 2 типи вірусів: ВІЛ1 і ВІЛ2, відмінні за структурою, антигенним складом і епідеміологічною характеристикою.
ВІЛ володіє унікальними рисами, які виділяють його не тільки серед ретровірусів, але й серед вірусів взагалі. Вони свідчать про його досконалий генетичний апарат. Свідченням досконалої стратегії вірусного генома є: надзвичайно висока швидкість продукції віруса (5 000 вірусів за 5 хв); висока швидкість мінливості антигенної структури, яка перевищує в 10 – 100 разів швидкість мінливості попереднього „чемпіона” – віруса грипу. Частота генетичних помилок при реплікації становить 10-4 – 10-5 помилок/ген/цикл реплікації; здатність проникати з клітини в клітину міжклітинними містками, уникаючи дії антитіл; брунькування віруса у внутрішньоклітинні вакуолі при зараженні макрофагів і тим самим втеча від клітинного імунітету.
Процес інфікування клітини відбувається наступним чином: злиття мембрани клітини та мембрани віріона, що забезпечує проникнення віруса всередину, вивільнення РНК віруса. У цитоплазмі клітини-мішені інформація з вірусної РНК переписується на ДНК з допомогою зворотної транскриптази, з утворенням у результаті дволанцюгої ДНК, яка транспортується в ядро клітини, там набуває кільцевої форми й інтегрує з ядром клітини, перетворюючись в ДНК-провірус. ДНК, яка містить провірус, виконує функцію матриці для синтезу інформаційної РНК, з якої транслюються вірусні білки і РНК для нових віріонів. ВІЛ заражає в основному Т-хелпери (CD4) і макрофаги, але може заражати також і інші клітини.
ВІЛ повністю знищує імунну систему людини. Симптоми СНІДу розпочинаються повторними інфекціями, подібними до застуди, бронхіту чи звичайної гарячки. Через декілька днів віремія завершується та розпочинається період, для якого характерна відсутність будь-яких клінічних проявів і поступовий розвиток імунодефіциту (безсимптомна фаза), що може тривати 5 – 10 років. За деякими даними, повільне прогресування ВІЛ-інфекції обумовлене активністю цитотоксичних Т-лімфоцитів (СD8, їх дія скерована проти інфікованих клітин), концентрація яких зростає вже на початку безсимптомної фази. Не дивлячись на те, що після зникнення віруса з крові в ній з’являються нейтралізувальні антитіла, вважають, що вони не відіграють ролі в віремії. Вірус, покидаючи кров, осідає в лімфоїдних органах, де відбувається його реплікація. Впродовж безсимптомної фази кількість лімфоцитів СD4 у крові кожний рік знижується на 50 – 100 мкл-1. У кінці безсимптомної фази вірус виходить з ліфоїдних органів. У наступній фазі, що характеризується приєднанням опортуністичних інфекцій (вірусних, грибкових, протозойних) та розвитком злоякісних новоутворень (наприклад, саркоми Капоші тощо) відбувається подальше зменшення кількості лімфоцитів CD4.
У клінічній практиці застосовують декілька тестів, які дозволяють із високим ступенем достовірності виявити ВІЛ-інфікованих.
Імуноблотинг – високочутливий, специфічний метод виявлення антитіл до ВІЛ. Результати імуноблотингу вважають позитивними, якщо виявляють антитіла хоча б до 3 білків, один із яких кодується генами env, другий – генами gag, третій – генами pol. Якщо вдається виявити антитіла до одного чи двох білків, результат вважають сумнівним і таким, що вимагає підтвердження. У більшості лабораторій діагноз ВІЛ-інфекції встановлюють за умови одночасного виявлення антитіл до білків р24, р31, gp41 i gp120.
Полімеразна ланцюгова реакція (PСR) – найсучасніший метод діагностики СНІДУ, що базується на ампліфікації РНК вірусу. Його головною перевагою є висока чутливість, що дозволяє визначити мінімальну кількість нуклеїнових кислот. Проте висока чутливість не дозволяє застосовувати цей метод для дослідження проб, забруднених іншими мікроорганізмами. У зв’язку з цим PСR проводять тільки у високоспеціалізованих лабораторіях із суворим дотриманням умов стерильності. PСR належить до кількісних методів дослідження вірусного генома, тому може використовуватись для оцінки ефективності лікування.
У лікуванні хворих керуються такими напрямками:
· використання хіміотерапевтичних засобів, спрямованих безпосередньо на ВІЧ (блокування реплікації вірусу на різних стадіях його життєвого циклу);
· застосування лікарських препаратів, спрямованих на бактеріальну, вірусну, протозойну чи грибкову інфекцію, у тому числі, онкопатологію, яка в конкретного хворого визначає клініку захворювання;
· корекція лікарськими препаратами імунодефіциту.
Дата добавления: 2018-05-12; просмотров: 802; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!