Хлордіазепоксид (хлозепід, еленіум)
Фізико-хімічні властивості
1,4-бенздіазепіни є слабкими основами. Основність сполук збільшується при наявності основних заступників. Так, хлордіазепоксид дає стійкі солі із сильними кислотами, виступаючи в якості однокислотного лугу. При введенні в ядро 1,4-бенздіазепінів різних груп (-NO2, -ОН) основність сполук знижується.
1,2-дигідропохідні 1,4-бенздіазепину (оксазепам, нітрозепам) проявляють також слабокислі властивості за рахунок наявності в молекулі амідної групи.
Введення заступників в положення 1 і 3 знижує основність сполук, в основному, за рахунок стеричного екранування атому азоту в 4-м положені й затруднює його протонізацію.
Похідні 1,4-бенздіазепину - кристалічні речовини білого або ясно-жовтого кольору. У воді добре розчинний хпордіазепоксид, діазепам і оксазепам розчинні в спирті і хлороформі. Нітразепам практично не розчинний в етиловому спирті і хлороформі. Найбільш висока розчинність похідних 1,4-бенздіазепину спостерігається в апротонних розчинниках -диметилформаміді, диметилсульфоксиді.
Застосування
Похідні 1,4-бенздіазепіну проявляють заспокійливу дію на ЦНС, володіють протисудорожною активністю, сприяють нормалізації сну, зменшують почуття страху, підсилюють дію снодійніх і анальгетичних речовин.
Препарати застосовуються при лікуванні невротичних станів, неврозах, міозитах, шизофренії, епілепсії, депресивних станах, при безсонні на ґрунті нервового розладу, при шкірних захворюваннях, що супроводжуються сверблячкою й ін.
|
|
|
Токсична дія.
Вибіркова токсична дія - психотропне, нейротоксичне чи зубумовлене гальмуванням ЦНС, ослабленням процесів збудження підкіркових утворень, гальмуванням нейронів спинного мозку і таламуса (центральна міорелаксація)
При прийомі терапевтичних дозможливі ускладнення: розлади травлення, серцево-судинні, нервово-психічні збудження, алергійні реакції.
Легкий ступінь omруєнняхарактеризується млявістю, загальмованістю, сонливістю, розширенням зіниць, зниженням м'язового тонусу.
При отруєнні середньої вагизазначені вище симптоми більш виражені, а також спостерігаються гіперемія обличчя, сухістьшкіри, тахікардія. У ряді випадків відзначається ейфорія, м'язова гіпотонія.
Важка форма отруєння характеризується спутаністю свідомості, появою клонічних судорог, галюцінаторного синдрому. Смерть настає в зв'язку з дихальною і серцево-судинною недостатністю – судинний колапс, зупинка дихання, набряк легень.
Смертельна доза хлордіазепоксиду 1-2 г. Токсична концентрація в крові - 5-20 мг/л, смертельна - більш 50 мг/л.
Поводження в організмі.
|
|
|
Препарати всмоктуються в шлунку і тонкому кишковику. Механізм всмоктування - проста дифузія. Потрапляючи в кров, похідні 1,4-бенздіазепіну на 80-95 % зв'язуються з білками плазми.
Максимальна концентрація в крові при введенні через рот досягається через 2-5 годин після введення терапевтичних доз препаратів. Далі концентрація їх у крові зберігається протягом 2-х годин на одному рівні, після чого починає повільно знижуватися.
Найбільший вміст похідних 1,4-бенздіазепіну відзначається в РКТ, тканинах мозку, печінки і нирках.
Метаболізм препаратів протікає в печінці.
Виводяться бенздіазепіни, в основному нирками у вигляді нативних сполук метаболітів.
Направлений хіміко-токсикологічний аналіз на похідні 1,4-бенздіазепіну проводять відповідно до схеми:
Об'єкти дослідження - шлунок і тонкий кишковик із вмістом, головний мозок, печінка, нирки, кров, сеча.
Аналізбіологічного матеріалу на похідні 1,4-бенздіазепіну і їх метаболіти виконується за 2-ма напрямками:
1 напрямок - за продуктами гідролізу 2-амінобензофенонами (метод Б.Н.Ізотова)
2 напрямок - за вмістом в об'єктах дослідження нативних сполук разом з метаболітами.
Переваги дослідження похідних 1,4-бенздіазепину по продуктах гідролізу - 2-амінобензофенонам складається в можливості сумарно визначити нативние сполуки і метаболіти. При проведенні аналізу по 1 напрямку йому надається від’ємне судово-хімічне значення. При позитивному результаті необхідно продовжувати дослідження по 2 напрямку (по нативній сполуці і метаболітам), що дозволяє більш точно встановити природу отрути (особливо при наявності хлордіазепоксиду й оксазепаму, що мають ряд загальних метаболітів і гідролизуются до 2-аміно-5-хлорбензофенона).
|
|
|
Ізолювання по 1 напрямку (метод Б.Н.Ізотова) проводиться після
деструкції гомогенізату органа 6 М розчином хлористоводневої кислоти. В результаті гідролізу об'єкта в колбі зі зворотним холодильником на гліцериновій бані (t 140-145°С) протягом 60 хвилин відбувається руйнування зв'язку білок - отрута і розрив азепінового циклу нативних отрут з утворенням бензофенонів.
Гідролізат очищують центрифугуванням і фільтруванням. Враховуючи, що бензофенони характеризуються основними властивостями, їх переводять в іонізований стан при підлужуванні водної фази розчином NaOH і екстрагують сумішшю хлороформ-пентанол (9:1)
Ізолювання по 1 напрямку може проводитися полярними розчинниками (за методами А.А. Васильєвої - водою, підкисленою оксалатною кислотою, Стаса-Отто - спиртом, підкисленим оксалатною кислотою).
|
|
|
Похідні 1,4-бенздіазепину екстрагують хлороформом з водної фази при рН 2-4 і рН 9-10 (або сорбують на полімерних сорбентах з наступним елююванням хлороформом). Після видалення opганічної фази залишок розчиняють у 6 М НCl і проводять гідроліз при 1200 С 20хв.
Дата добавления: 2018-05-09; просмотров: 634; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!