Основні принципи фармакодинаміки
Фармакодинаміка – розділ клінічної фармакології, який вивчає механізм дії і фармакологічний ефект ЛР. Основні механізми дії ліків включають:
§ дія на специфічні рецептори (агоністи та антагоністи);
§ вплив на активність ферментів (індукція і ігибування);
§ вплив на мембрани клітин;
§ пряма хімічна взаємодія ліків.
2.3.1. Види фізіологічних рецепторів
Ефект більшості лікарських препаратів є результатом їх взаємодії з макромолекурярними компонентами клітинних мембран. Ця взаємодія викликає біохімічні та фізіологічні зміни, що характеризують ефект препарату.
Термін рецептор застосовується до клітинної макромолекули, з якою препарат зв’язується для досягнення його ефекту. Протеїни відіграють найважливішу роль у формуванні рецепторів. Найбільш важливою групою рецепторів для ліків є протеїни, що фізіологічно працюють як рецептори ендогенних регуляторних лігандів (наприклад, рецептори гормонів, нейротрансмітерів). Багато ліків діють на такі рецептори і часто є високоселективними завдяки специфічності фізіологічних рецепторів.
Регуляторна активність рецептора може проявлятися як наслідок прямої дії на клітинні мішені, ефекторні протеїни, або через проміжні клітинні сигнальні молекули (трансдуктори). Взаємодію рецептора, клітинної мішені та проміжних молекул розглядають як рецептор-ефекторну систему.
Рецептори пов’язані з G-протеїном.Велике сімейство рецепторів для багатьох існуючих ліків (біогенні аміни, ейкозаноїди, пептидні гормони, опіоїди, амінокислоти) включає гетеротримерні регуляторні протеїни, що пов’язані з гуанінтрифосфатом (G-протеїни). G-протеїни є сигнальними трансдукторами, що передають інформацію від рецептора ефекторним протеїнам, таким як аденілатциклаза, фосфоліпаза С, фосфодіестерази, Са2+- та К+-іонні канали мембрани.
|
|
|
Рецептори для ферментів. Велика група рецепторів з внутрішньою ферментною активністю включає протеїнкінази клітинної поверхні, що розповсюджують регуляторні сигнали через ефекторні протеїни на внутрішній поверхні клітинної мембрани. Фосфорилування протеїнів може змінювати біохімічну активність ефектора, або його взаємодію з іншими протеїнами. Більшість рецепторів, що є протеїнкіназами, фосфорилують тирозин в субстраті. Ця група включає рецептори до інсуліну, факторів росту. Деякі рецепторні протеїнкінази фосфорилують серин і треонін.
Для рецепторів, що зв’язують передсердні натрійуретичні пептиди, гуанілін та урогуанілін, внутріклітинною структурою є гуанилілциклаза, а не протеїнкіназа. Гуанилілциклаза бере участь в секреції вторинного месенжера циклічного гуанозинмонофосфату (ГМФ), який активує циклічну ГМФ-залежну протеїнкіназу і активує декілька нуклеотідних фосфодіестераз.
|
|
|
Іонні канали.Рецептори для деяких нейротрансмітерів формують селективні іонні канали. Ця група включає нікотинові холінергічні рецептори, рецептори ГАМК, рецептори для глутамату, аспартату та гліцину.
Рецептори що регулюють транскрипцію. Рецептори для стероїдних та тироїдних гормонів, вітаміну D, ретиноїдів – це розчинні протеїни, що зв’язуються з ДНК та регулюють транскрипцію специфічних генів.
Більшість рецепторів в структурі мають протеїни, їх агрегати і комплекси з нуклеїновими кислотами та низькомолекулярними сполуками.
2.3.2. Сигналізація за участю поверхневих рецепторів клітин
і вторинних посередників
Водорозчинні сигнальні молекули, зокрема всі відомі нейрорегулятори, пептидні гормони і багато інших ліків приєднуються до специфічних білкових рецепторів на поверхні клітин-мішеней. Поверхневі рецептори зв’язують сигнальну молекулу (ліганд), проявляючи велику спорідненість до неї, і ця позаклітинна подія породжує позаклітинний сигнал, що змінює поведінку клітини. Оскільки вказані рецептори є нерозчинними інтегральними мембранними білками і складають зазвичай менше 1% загальної маси білків плазматичної мембрани, їх важко виділити і вивчити.
|
|
|
Число рецепторів конкретного ліганда може варіювати в межах від 500 до 100000 і більше на клітину; відразу після зв’язування ліганда рецептори можуть розташовуватися на плазматичній мембрані випадковим чином або скупчуватися в певних її ділянках.
Багато білкових сигнальних молекул потрапляє всередину клітин-мішеней шляхом ендоцитозу, опосередкованого рецепторами. Але деякі сигнальні молекули можуть впливати на клітини, не проникаючи в них.
Переважна більшість поверхневих рецепторів для гідрофільних сигнальних молекул, зв’язавши ліганд на зовнішній стороні мембрани, зазнає конформаційних змін. Такі зміни створюють внутрішньоклітинний сигнал, який змінює поведінку клітини-мішені. Внутрішньоклітинні сигнальні молекули часто називають вторинними посередниками,вважаючи «первинним посередником» позаклітинний сигнал.
Відомо два загальні способи створення внутрішньоклітинного сигналу поверхневими рецепторами. Один з них полягає в активації або інактивації ферменту, пов’язаного з плазматичною мембраною. Цей механізм працює головним чином в електрично активних клітинах, наприклад в нейронах і м’язових волокнах. В деяких випадках вказаний фермент каталізує утворення розчинного внутрішньоклітинного медіатора, зміна концентрації якого служить сигналом. Другий спосіб дії рецепторів полягає в тому, що вони відкривають або закривають регульовані іонні канали плазматичної мембрани.
|
|
|
2.3.3. Адаптація клітин-мішеней
Клітини-мішені, що зазнавали дії сигнального ліганда протягом тривалого часу, часто втрачають здатність на нього реагувати. Адаптація,або десенсибілізація, зворотна і робить багато клітин особливо чутливими не до абсолютної величини концентрації хімічного сигналу, а до зміни цієї концентрації.
Сигнальні ліганди, що приєдналися до поверхневих рецепторів клітин-мішеней, нерідко захоплюються шляхом ендоцитозу, опосередкованого рецепторами. Оскільки ендоцитозні бульбашки зазвичай переносять свій вміст в лізосоми, ліганди, а часто і пов’язаний з ними рецептор розщеплюються гідролітичними ферментами. Цей процес не тільки є головним шляхом розпаду деяких сигнальних лігандів, але і відіграє важливу роль у регулюванні концентрації певних рецепторних білків на поверхні клітин-мішеней.
При незвично високих концентраціях сигнальних лігандів, наприклад адреналіну або ацетилхоліну, часто спостерігається інший тип регуляції поверхневих рецепторів. Такі ліганди не викликають ендоцитозу і розщеплювання комплексів ліганд-рецептор, але зворотно інактивують рецептори. Зворотна інактивація поверхневих рецепторів не обов’язково супроводжується втратою здатності зв’язувати ліганд. Довготривале приєднання ацетилхоліну до холінергічних рецепторів м’язової клітини в нервово-м’язовому з’єднанні примушує ці рецептори набувати неактивної конформації, але інактивовані рецептори як і раніше здатні зв’язувати ацетилхолін. Проте інактивовані рецептори не здатні, зв’язавши медіатор, відкривати іонні канали в плазмолемі і викликати потенціал дії. Наприклад, у наркоманів, які вживають морфін, клітини-мішені в мозку десенсибілізовані по відношенню до морфіну, проте мають нормальну кількість опіатних рецепторів.
ІІ. Самостійна робота
Завдання 1.Ознайомтесь з таблицею 1, надайте приклади і поясніть переваги і недоліки перорального шляху введення ліків.
Таблиця 1. Переваги і недоліки перорального шляху введення ліків.
| Переваги | Недоліки |
| Зручність – компактність, безболісність, простота використання. Дешевизна – компактність, склянки і блістери з великою кількістю доз Різноманітність – таблетки швидкого вивільнення, капсули, таблетки повільного вивільнення, суспензії, настойки, відвари | Низька розчинність ліків може обумовлювати зниження біодоступності. |
Завдання 2.Ознайомтесь з таблицею 2, надайте приклади і поясніть переваги і недоліки букального і сублінгвального шляхів введення ліків.
Таблиця 2. Переваги і недоліки букального і сублінгвального шляхів введення ліків.
| Переваги | Недоліки |
| · Відсутність ефекту первинного проходження · Висока біодоступність · Швидка абсорбція внаслідок обільного кровопостачання · Стабільність ліків внаслідок нейтрального середовища | · Незручність тривалого знаходження препарату в ротовій порожнині · Препарат може бути проковтнутим, після чого він проходе пре системний метаболізм · Використання тільки у малих дозах |
Завдання 3.Ознайомтесь з таблицею 3, надайте приклади і поясніть переваги і недоліки підшкірного шляху введення ліків.
Таблиця 3. Переваги і недоліки підшкірного введення ліків.
| Переваги | Недоліки |
| · Ліки можуть бути введені пацієнтом · Абсорбція повільна, але звичайно повна · Абсорбція поліпшується масажем і зігріванням · Для уповільнення абсорбціїї можуть бути добавлені місцеві анестетики | · Введення може бути болісним · Подразливі ліки можуть викликати пошкодження тканин судин. · Максимальний об’єм препарату складає 2 мл |
Завдання 4.Ознайомтесь з таблицею 4, надайте приклади і поясніть переваги і недоліки внутрішньо м’язового шляху введення ліків.
Таблиця 4. Переваги і недоліки внутрішньом’язового шляху введення ліків.
| Переваги | Недоліки |
| · Може бути введений більший об’єм препарату у порівнянні з підшкірним шляхом введення · Можливе введення лікарського засобу у формі сповільненого вивільнення | · Необхідність медичного персоналу, який володіє технікою маніпуляції · Місто ін’єкції впливає на швидкість абсорбції · Розчинна рідина може всмоктатися швидше лікарського засобу, що може стати причиною його преципітації |
Завдання 5.Ознайомтесь з таблицею 5, поясніть швидкість розподілу та фармакологічні ефекти ліків у різних органах.
Таблиця 5. Індекс перфузії та частка від серцевого викиду різних органів здорової дорослої особи.
| Органи | Індекс перфузії (мл/хв/мл тканини) | % від серцевого викиду |
| Кісткова тканина | 0.02 | 5 |
| Мозок | 0.5 | 14 |
| Жирова тканина | 0.03 | 4 |
| Серце | 0.6 | 4 |
| Нирки | 4.0 | 22 |
| Печінка | 0.8 | 27 |
| М’язи | 0.025 | 15 |
| Шкіра | 0.024 | 6 |
Завдання 6.Ознайомтесь з таблицею 6, поясніть швидкість розподілу та фармакологічні ефекти ліків у залежності від рівня альбуміну та глобуліну у плазмі крові.
Таблиця 6. Білки плазми крові з потенціальними місцями зв’язування для різних ліків.
| Ліки та біологічні речовини | Протеїни |
| Кислоти:білірубін, жовчні кислоти, жирні кислоти, вітамін C, саліцилати, сульфонаміди, барбітурати, фенілбутазон, пеніциліни, тетрацикліни | Альбуміни |
| Луги:аденозин, стрептоміцин, хлорамфенікол, дигоксин | Глобуліни (α1, α2, β1, β2, γ) |
Завдання 7.Ознайомтесь з таблицею 7, поясніть можливість впливу ступеня зв’язування ліків з білками плазми крові на їх фармакологічних ефект.
Таблиця 7. Ступінь зв’язування ліків з білками плазми крові.
| Ліки | Ступінь зв’язування з білками плазми крові | Ліки | Ступінь зв’язування з білками плазми крові |
| Амітриптилін | 0.04 | Саліцилова кислота | 0.16 |
| Циклоспорин | <0.1 | Карбамазепін | 0.2 |
| Діазепам | 0.01 | Лідокаїн | 0.30 |
| Варфарин | 0.03 | Метотрексат | 0.5 |
| Хлорпромазин | 0.04 | Фенобарбітал | 0.5 |
| Іміпрамін | 0.04 | Дигоксин | 0.70 |
| Хлордіазепоксид | 0.05 | Прокаїнамід | 0.84 |
| Пропранолол | 0.06 | Гентаміцин | 0.9 |
| Дігітоксин | 0.10 | Ванкоміцин | 0.9 |
| Фенітоїн | 0.10 | Габапентин | 0.97 |
| Метадон | 0.13 | Етосуксимід | 1.0 |
| Вальпроєва кислота | 0.15 | Препарати литію | 1.0 |
Завдання 8.Ознайомтесь з таблицею 8, поясніть взаємодію ліків з індукторами метаболізму. Проаналізуйте можливі зміни фармакологічних ефектів при цих взаємодіях.
Таблиця 8. Найбільш поширені індуктори та їх субстрати.
| Індуктори | Субстрати індукторів |
| Гризеофульвін | Варфарин |
| Барбітурати | Барбітурати, хлорамфенікол, хлорпромазин, кумаринові антикоагулянти, дігітоксин, естрадіол, фенітоїн, тестостерон |
| Фенілбутазон | Дігітоксин |
| Фенітоїн | Дексаметазон, дігітоксин, теофілін |
| Рифампіцин | Кумаринові антикоагулянти, дігітоксин, глюкокортікоїди, метадон, метопролол, оральні контрацептиви, преднізон, пропранолол |
Завдання 9.Ознайомтесь з таблицею 9, поясніть взаємодію ліків з інгібіторами метаболізму. Проаналізуйте можливі зміни фармакологічних ефектів при цих взаємодіях.
Таблиця 9. Найбільш поширені інгібітори та їх субстрати.
| Ферменти | Субстрати | Інгібітори |
| CYP3A | Антагоністи кальцію; антиаритміки (лідокаїн, мексилетин); інгібітори HМГ-CoA редуктази; циклоспорин, такролімус; індинавір, ритонавір | Аміодарон; кетоконазол; інтраконазол; еритроміцин, кларитроміцин; ритонавір |
| CYP2D6 | Тимолол, метопролол, карведилол; кодеїн; пропафенон, трициклічні антидепресанти; флуоксетин, пароксетин | Трициклічні антидепресанти; флуоксетин, пароксетин |
| CYP2C9 | Варфарин; фенітоїн; гліпізид; лозартан | Аміодарон; флуконазол; фенітоїн |
| P-глікопротеїн | Дигоксин; інгібітори протеази; багато субстратів CYP3A | Аміодарон; верапаміл; циклоспорин; інтраконазол; еритроміцин |
Завдання 10.Заповніть таблицю 10.
Таблиця 10. Основні фармакокінетичні параметри і їх клінічне значення.
| Фармакокінетичні параметри | Визначення | Клінічне значення |
| Період напіввиведення (T1/2) | ||
| Константа елімінації (Кel) | ||
| Період напівабсорбції (Т1/2а) | ||
| Константа абсорбції (Ка) | ||
| Об’єм розподілу (Vd) | ||
| Рівноважна концентрація (Css) | ||
| Біодоступність (F) | ||
| Кліренс (Cl) |
Завдання 11.Заповніть таблицю 11.
Таблиця 11. Основні шляхи виведення лікарських засобів з організму.
| Шляхи виведення | Механізм виведення | Лікарські засоби |
| Із сечею | ||
| З жовчю | ||
| Через кишковник | ||
| Зі слиною | ||
| Через легені | ||
| З потом | ||
| З молоком |
Завдання 12.Заповніть таблицю 12.
Таблиця 12. Види дії ліків.
| Види дії ліків | Характеристика | Препарати |
| 1. Місцева | ||
| 3. Пряма (первинна) | ||
| 4. Непряма (вторинна) | ||
| 5. Селективна | ||
| 6. Неселективна | ||
| 6. Головна (основна, типова, характерна) | ||
| 7. Побічна а) негативна б) позитивна |
Визначити механізм дії, показання, протипоказання, побічні ефекти і виписати у формі рецептів наступні ліки:
адреналін, азитроміцин, алопуринол, верапаміл, гризеофульвін, ізоніазид, кетоконазол, рифампіцин, фенітоїн, хлорамфенікол.
Алгоритм оцінювання знань студентів:
1. Вихідний рівень знань 5 тестів (загальна кількість балів – 5).
2. Кінцевий рівень знань:
- 10 тестів (ціна теста – 0,5 бала);
- визначення механізму дії, показань, протипоказань, побічних ефектів і виписування у формі рецептів вказаних препаратів (загальна ціна – 3 бали);
- ситуаційна задача (ціна задачі – 1 бал).
При засвоєнні теми “Предмет і завдання клінічної фармакології. основні положення фармакокінетики та фармакодинаміки. Клініко-фармакологічна характеристика лікарських засобів, що впливають на ліпідний обмін” змістовного модуля №1 за навчальну діяльність студента виставляються оцінки традиційною системою студенту присвоюються бали:
| Оцінка | Бали |
| “5” – відмінно | 13-15 балів |
| “4” – добре | 10-12 балів |
| “3” – задовільно | 7-9 балів |
| “2” - незадовільно | 0-6 балів |
Рекомендована література
1. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. -М.: Универсум паблишинг, 1997. - 531с.
2. Клінічна фармакологія: підручник / кол. авторів; за ред. О.Я.Бабака, О.М.Біловола, І.С.Чекмана. – К.: Здоров’я, 2008 - 612 с.
3. Клінічна фармакологія: Підручник / О.М. Біловол, О.Ф. Возіанов, І.К. Латогуз, В.Ф.Москаленко, А.Я. Циганенко; За ред. О.М. Біловола, І.К.Латогуза і А.Я. Циганенка: У 2 т. – К.: Здоров’я, 2005.
4. Фармакотерапия / Под ред. Б.А. Самуры. - Харьков: “Золотые страницы», 2008 - 786 с.
5. Клиническая фармакология: учеб. / Под ред.. В.Г. Кукеса. - 3-е изд., перераб. и доп. - М..: ГЭОТАР – МЕД, 2006. - 944 с.: ил.
6. Клиническая фармакология: учеб./ И.Б. Михайлов. - 4-е изд., перераб. и доп.-М.: АСТ СПБ.: Сова, 2005. – 518 с.
7. Клиническая фармакология: / С.В.Налетов, И.А.Зупанец, Т.Д.Бахтеева и др. Харьков: Узд-во НФаУ: Золотые страницы, 2005. - 448с.
Дата добавления: 2018-05-02; просмотров: 1319; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!