Иодированные тиронины
Щитовидная железа вырабатывает два гормона 3,5,3трииодтиронин (Т3) и 3,5,3,5тетраиодтиронин (тироксин, Т4), играющие важную роль в регуляции общего метаболизма, развития и дифференцировки тканей. Образование этих гормонов происходит в ходе посттранскрипционного процессинга специфического белка тиреоглобулина, в ходе которого происходит органификация накапливающегося в клетках щитовидной железы иода. Последующий внутриклеточный протеолиз иодированного тиреоглобулина приводит к высвобождению гормонов. Их регуляторный эффект базируется на контроле генной экспрессии. Структура гормонов:
Синтез иодированных тиронинов идет в клетках щитовидной железы тироцитах в составе белка иодтиреоглобулина. Иодтиреоглобулин представляет собой большой иодированный и гликолизилированный белок с молекулярной массой около 660 000, состоящий из двух субъединиц. На долю углеводного компонента приходится 810% его общей массы, на долю иода от 0,2% до 1% общей массы в зависимости от содержания иода в пище. Он содержит 115 остатков тирозина, каждый из которых в принципе может быть иодирован. Около 70% иода входит в состав неактивных предшественников гормонов моноиодтирозина (МИТ) и дииодтирозина (ДИД), 30% в составе иодированных тиронинов Т3 и Т4. В состав молекулы иотиреоглобулина входит несколько молекул (от 2 до 5) иодированных тиронинов, высвобождающихся при гидролизе белка. Отношение Т4/Т3 в в иодтиреоглобулине при достаточной обеспеченности организма иодом составляет 7:1.
Синтез тиреоглобулина происходит на рибосомах тироцита в базальной части клетки, далее в цистернах шероховатого эндоплазматического ретикулума, а затем в аппарате Гольджи происходит гликозилирование полипептидных цепей молекулы с присоединением порядка двух десятков олигосахаридных блоков. Сформированная молекула белка поступает путем экзоцитоза из апикальной части тироцита в фолликулярное пространство, где и происходит его иодирование.
Иод, необходимый для образования иодтиреоглобулина, поступает из плазмы крови в щитовидную железу в виде иона I путем активного транспорта с помощью так называемого Iнасоса щитовидной железы, обеспечивающего в норме 25кратное повышение концентрации I в железе по сравнению с его концентрацией в плазме. Суточная потребность в иоде для взрослого человека составляет 150200 мкг.
В фолликулах щитовидной железы I при участии фермента тиреопероксидазы окисляется пероксидом водорода, поступающим из тироцитов, или до радикала I* или до I+. Окисленный иодид реагирует с тирозильными остатками тиреоглобулина, замещая атомы водорода в бензольном ядре вначале в положении 3, а затем в положении 5. Повидимому, эта реакция также катализируется тиреопероксидазой, иногда эта реакция называется органификацией иода. Иодированию может подвергаться и свободный тирозин, однако иодированный тирозин не может включаться в состав полипептидной цепи тиреоглобулина, поскольку в генетической системе человека нет триплета, кодирующего иодированную аминокислоту.
В ходе иодирования в молекуле тиреоглобулина образуются как моноиодтирозильные остатки (МИТ), так и остатки дииодтирозина (ДИД). Их конденсация, идущая опять же при участии иодпероксидазы и приводит к образованию в иодтиреоглобулине три и тетраиодтирониновых остатков предшественников свободных Т3 и Т4. Считается, что в конденсации могут участвовать также и свободные молекулы МИТ или ДИД.
Иодтиреоглобулин далее захватывается из фолликулов апикальной частью клеток путем пиноцитоза, далее он поступает в лизосомы, где подвергается гидролизу при участии кислых лизосомных протеиназ с выделением свободных Т3 и Т4. Образовавшиеся таким образом свободные гормоны путем облегченной диффузии поступают в ток крови и разносятся к органам и тканям.
Большая часть остатков МИТ и ДИД в иодтиреоглобулине не принимает участия в конденсации, т.е. не превращается в иодированные тиронины. В ходе гидролиза иодтиреоглобулина они образуются в свободном виде, но не покидают тироциты, а подвергаются в этих клетках деиодированию с участием фермента деиодиназы. Образовавшийся свободный иод используется в щитовидной железе повторно. Поскольку отношение Т4/Т3 в крови ниже, чем в иодтиреоглобулине, высказано предположение, что уже в тироцитах часть Т4 деиодируется до Т3.
В фолликулах щитовидной железы имеется запас иодтиреоглобулина, достаточный для снабжения организма иодированными тиронинами в течение нескольких недель. Образование иодированных тиронинов стимулируется тиреотропным гормоном гипофиза, причем контроль синтеза Т3 и Т4 гормоном гипофиза идет на нескольких стадиях: тиреотропный гормон стимулирует работу иодного насоса щитовидной железы, ускоряет экспрессию гена тиреоглобулина, ускоряет
процесс синтеза иодированных тиронинов в составе иодтиреоглобулина, стимулирует поступление иодтиреоглобулина в тироциты и его гидролиз с образованием свободных Т3 и Т4.
Иодированные тиронины мало растворимы в воде и транспортируются к органам и тканям плазмой крови в комплексе с белками: тироксинсвязывающим глобулином и тироксинсвязывающим преальбумином. В норме тироксинсвязывающий глобулин переносит практически весь Т4 и большую часть Т3. Биологическая активностью обладает лишь небольшая несвязанная с белками фракция этих гормонов. Полупериод существования Т3 в плазме крови составляет примерно 1,5 суток, для Т4 он значительно больше порядка 6,5 суток. Концентрация тироксина в сыворотке крови составляет 0,0650,156 мкМ/л, из этого количества лишь 0,01 0,03 нМ/л приходится на свободный тироксин.
Преобладающей метаболически активной формой, повидимому, является Т3, поскольку он связывается с рецепторами клеток мишеней со сродством, в 10 раз превышающим этот показатель для Т4. Около 80% циркулирующего в крови Т4 превращается на периферии в Т3.
Инактивация тиреоидных гормонов осуществляется различными путями: они могут подвергаться деиодированию, дезаминированию, декарбоксилированию. Во всех этих случаях гормоны теряют свою биологическую активность. В печени продукты деградации тиреоидных гормонов могут подвергаться коньюгации с последующим их выделением с желчью.
Синтез и выделение иодированных тиронинов стимулируется тиреотропным гормоном (ТТГ) передней доли гипофиза. В свою очередь, выделение ТТГ контролируется гипоталамусом, вопервых, за счет выделения тиролиберина, стимулирующего выделение ТТГ гипофизом, и, вовторых, с помощью соматостатина, ингибирующего выделение ТТГ. Высокие концентрации гормонов Т3 и Т4 в крови стимулируют выделение гипоталамусом соматостатина, что в конечном итоге приводит к уменьшению поступления иодированных тиронинов из щитовидной железы в кровь и падению их концентрации в крови. Высокие концентрации Т3 и Т4, в особенности Т3, угнетают выделение в гипоталамусе тиролиберина и ТТГ в гипофизе, уменьшая тем самым поступление в кровь иодированных тиронинов. С другой стороны, низкий уровень Т3 в крови служит стимулом для повышения секреции тиролиберина гипоталамусом, а затем и ТТГ гипофизом.
Рецепторы для тиреоидных гормонов имеются в клетках различных органов и тканей. Низкоаффинные рецепторы расположены в цитозоле клеток, тогда как высокоаффинные в ядрах тех же клеток. Возможно, что цитозольные рецепторы служат лишь для удержания поступивших в клетку Т3 и Т4 поблизости от истинных рецепторов, локализованных в ядрах клеток. Связывание тиреоидных гормонов с ядерными рецепторами путем изменения транскрипции соответствующих генов оказывают влияние на рост, развитие клеток и на функции, связанные с их дифференцировкой и сохранением уровня дифференцировки.
Введение тироксина экспериментальным животным сопровождается развитием положительного азотистого баланса, увеличивает теплопродукцию и приводит к увеличению активности многих ферментных систем. К настоящему времени показано, что введение гормона приводит к повышению активности более 100 ферментов. Это увеличение активности большого числа ферментов скорее всего отражает резко выраженное стимулирующее действие гормона на синтез белка во многих органах и тканях.
В литературе нередко встречается тезис о том, что тиреоидные гормоны якобы разобщают окислительное фосфорилирование в митохондриях, что приводит к резкому ускорению окислительных процессов в организме и гиперпродукции тепла. Однако эти утверждения основаны на результатах некорректных экспериментов, в ходе которых эффект разобщения окисления и фосфорилирования в изолированных митохондриях был действительно получен, но для этого были использованы концентрации Т4 минимум на 3 4 порядка большие, чем реально существующие в клетках.
Введение тиреоидных гормонов действительно приводит к увеличению теплопродукции, но это увеличение теплобразования обусловлено не разобщением окисления и фосфорилирования в митохондриях, а увеличением расходования АТФ в клетках в энергозависимых процессах. Распад АТФ приводит к нарастанию концентрации АДФ в клетках, что в соответствии с механизмом дыхательного контроля активирует процессы биологического окисления, а следовательно, и поглощение кислорода клетками различных тканей. Примерами таких энергозависимых процессов могут быть процессы синтеза белка или же процессы, связанные с поддержанием ионных градиентов между клетками и окружающей их межклеточной фазой.
Гипофункция щитовидной железы проявляется у людей в выраженном замедлении метаболических процессов, что проявляется, например, в снижении уровня основного обмена и температуры тела. Если гипотиреозом страдает новорожденный, то возникает кретинизм, характеризующийся в первую очередь карликовым ростом и задержкой умственного развития. При гипофункции щитовидной железы у взрослых развивается микседема. Для лиц с этой патологией характерны низкий уровень основного обмена, низкая частота сердечных сокращений, сонливость, вялость, сухость кожи и волос. У таких больных в крови снижен уровень тиреоидных гормонов, снижен уровень глюкозы, обычно увеличен уровень холестерола и др.
Гиперфункция щитовидной железы гипертиреоз характеризуется повышенной скоростью метаболических процессов: основной обмен может быть повышен на 3060% выше нормы, у них наблюдается гипергликемия и глюкозурия, снижены показатели толерантности к глюкозе, у них наблюдается отрицательный азотистый баланс и гипохолестеринемия. Такие люди обычно легко возбудимы, у них часто увеличена щитовидная железа, повышена температура тела, характерным признаком является экзофтальмия.
ГЛЮКАГОН
Глюкагон представляет собой гормон полипептидной природы, выделяемый aклетками поджелудочной железы. Основной функцией этого гормона является поддержание энергетического гомеостаза организма за счет мобилизации эндогенных энергетических рессурсов, этим объясняется его суммарный катаболический эффект.
В состав полипептидной цепи глюкагона входит 29 аминокислотных остатков, его молекулярная масса 4200, в его составе отсутствует цистеин. Глюкагон был синтезирован химическим путем, чем была окончательно подтверждена его химическая структура.
Основным местом синтеза глюкагона являются aклетки поджелудочной железы, однако довольно большие количества этого гормона образуются и в других органах желудочнокишечного тракта.
Синтезируется глюкагон на рибосомах aклеток в виде более длинного предшественника с молекулярной массой около 9000. В ходе процессинга происходит существенное укорочение полипептидной цепи,после чего глюкагон секретируется в кровь. В крови он находится в свободной форме, его концентрация в сыворотке крови составляет 20100 нг/л. Период его полужизни равняется примерно 5 минутам. Основная часть глюкагона инактивируется в печени путем гидролитического отщепления 2 аминокислотных остатков с Nконца молекулы.
Секреция глюкагона aклетками поджелудочной железы тормозится высоким уровнем глюкозы в крови, а также соматостатином, выделяемым Dклетками поджелудочной железы. Возможно, что секреция глюкагона ингибируется также инсулином или ИФР1. Стимулируется секреция понижением концентрации глюкозы в крови, однако механизм этого эффекта неясен. Кроме того, секрецию глюкагона стимулируют соматотропный гормон гипофиза, аргинин и Са2+.
Механизм действия глюкагона достаточно хорошо изучен. Рецепторы для гормона локализованы в наружной клеточной мембране. Образование гормонрецепторных комплексов сопровождается активацией аденилатциклазы и увеличением в клетках концентрации цАМФ, сопровождающимся активацией протеинкиназы и фосфорилированием белков с изменением функциональной активности последних.
Под действием глюкагона в гепатоцитах ускоряется мобилизация гликогена с выходом глюкозы в кровь. Этот эффект гормона обусловлен активацией гликогенфосфорилазы и ингибированием гликогенсинтетазы в результате их фосфорилирования. Следует заметить, что глюкагон, в отличие от адреналина, не оказывает влияния на скорость гликогенолиза в мышцах.
Глюкагон активирует процесс глюконеогенеза в гепатоцитах:
вопервых, он ускоряет расщепление белков в печени, а образующиеся аминокислоты используются как субстраты глюконеогенеза; вовторых, увеличивается активность ряда ферментов, таких как фруктозо1,6бисфосфатаза, фосфоенолпируваткарбоксикиназа, глюкозо6фосфатаза, принимающих участие в глюконеогенезе как за счет активации имеющихся ферментов, так и индукции их синтеза. За счет активации глюконеогенеза также происходит увеличение поступления глюкозы в кровь. Ускорение использования аминокислот для глюконеогенеза сопровождается увеличением объема синтеза мочевины и увеличением количества мочевины, выводимого с мочой.
Глюкагон стимулирует липолиз в липоцитах, увеличивая тем самым поступление в кровь глицерола и высших жирных кислот. В печени гормон тормозит синтез жирных кислот и холестерола из ацетилКоА, а накапливающийся ацетилКоА используется для синтеза ацетоновых тел. Таким образом, глюкагон стимулирует кетогенез.
В почках глюкагон увеличивает клубочковую фильтрацию, повидимому, этим объясняется наблюдаемое после введения глюкагона повышение экскреции ионов натрия, хлора, калия, фосфора и мочевой кислоты.
ИНСУЛИН
Инсулин относится к гормонам белковой природы. Он синтезируется bклетками поджелудочной железы. Инсулин является одним из важнейших анаболических гормонов. Связывание инсулина с клеткамимишенями приводит к процессам, которые увеличивают скорость синтеза белка, а также накопление в клетках гликогена и липидов, являющихся резервом пластического и энергетического материала. Инсулин, возможно за счет своего анаболического эффекта, стимулирует рост и размножение клеток.
Молекула инсулина состоит из двух полипептидных цепей Ацепи и Вцепи. В состав Ацепи входит 21 аминокислотный остаток, в состав Вцепи 30. Эти цепи связаны между собой двумя дисульфидными мостиками: один между А7 и В7 (номера аминокислот, считая с Nконцов полипептидных цепей), второй между А20 и В19. Третий дисульфидный мостик находится в цепи А, связывая А6 и А11.
Молекулярная масса инсулина человека составляет 5 734. Первичная структура инсулина человека и ряда животных известна. Наиболее близкими по первичной структуре к инсулину человека являются инсулины свиньи и быка. В инсулине свиньи лишь остаток Тре в положении В30 заменен Ала, а в инсулине быка, кроме того, Тре в положении А8 замещен Ала и Илей в положении А10 замещен на Вал; эти инсулины нашли широкое применение в медицине. Молекула инсулина была синтезирована с помощью методов органического синтеза, чем окончательно доказана ее структура.
Синтез инсулина в bклетках поджелудочной железы начинается в шероховатом эндоплазматическом ретикулууме, причем на рибосомах образуется молекула предшественника препроинсулина, имеющего в своем составе 104 аминокислотных остатка (молекулярная масса составляет 11 500). Затем в цистернах этой органеллы с Nконца отщепляется членная лидерная последовательность и образуется проинсулин с молекулярной массой 9 000, содержащий 81 аминокислотных остатков. В составе проинсулина происходит формирование всех дисульфидных мостиков будущей молекулы инсулина. Проинсулин поступает в аппарат Гольджи, в котором под действием двух различных протеиназ из средней части молекулы проинсулина отщепляется Спептид и 4 дополнительных аминокислотных остатка (три Арг и один Лиз), участвующих в соединении А и Вцепей инсулина с Спептидом:
Сформированные молекулы инсулина вместе со свободными молекулами Спептида упаковываются в гранулы, образующиеся путем отшнуровывания участков аппарата Гольджи. В составе гранул молекулы инсулина образуют кристаллические структуры, в которых на каждые 6 молекул инсулина приходится 2 атома цинка. Гранулы содержат также некоторое количество проинсулина.
При соответствующей стимуляции содержимое гранул выбрасывается в ток крови путем экзоцитоза. Ежесуточное поступление инсулина в ток крови оценивается величиной 4050 единиц, что составляет от 15 до 20% всего инсулина, имеющегося в железе. Инсулин переносится кровью в свободном виде, причем биологической активностью обладает только мономер. Спептид, также оказывающийся в русле крови, биологической активностью не обладает. Поступающий в кровь в небольших количествах проинсулин обладает лишь примерно 5% активности инсулина.
Продолжительность периода «полужизни» молекул инсулина составляет 35 минут, его концентрация в сывортке 0,0290,18 нМ/л. Разрушается инсулин в русле крови с участием 2 ферментных систем.
В печени имеется специфическая глутатионинсулинтрансгидрогеназа, восстанавливающая дисульфидные мостики в молекуле инсулина до HSгрупп, что приводит к расщеплению молекулы на отдельные полипептидные цепи, не обладающие биологической активностью. Кроме того, в печени и в ряде других тканей (мышцы, почки) имеется инсулинспецифическая протеиназа, расщепляющая полипептидные цепи инсулина. Известно, что за один оборот (или прохождение) крови через печень расщепляется до 50% содержащегося в ней инсулина.
Главным физиологическим стимулом выделения инсулина из bклеток в кровь является повышение содержания глюкозы в крови. Пороговой концентрацией является концентрация глюкозы 80100 мг/дл или 4,45,5 мМ/л. Максимальная стимуляция выброса инсулина наблюдается при концентрации глюкозы в крови, равной 300500 мг/дл.
Ответная реакция bклеток на повышение содержания глюкозы в крови носит двухфазный характер. В первую фазу, длящуюся в течение первых 510 минут, происходит быстрый подъем уровня секреции инсулина, сменяющийся во вторую фазу более медленным, но и более продолжительным увеличением секреции инсулина, причем вторая фаза круто обрывается сразу же после снижения концентрации глюкозы в крови. Установлено, что при пероральном введении глюкозы секреция инсулина bклетками более выражена, чем при ее внутривенном введении. Это наводит на мысль, что на секрецию инсулина существенное влияние оказывают гормоны, образующиеся в желудочнокишечном тракте, такие как секретин, холецистокинин, гастрин, желудочный ингибиторный полипептид.
Секреция инсулина стимулируется рядом гормоном, особенно при длительном воздействии их повышенных концентраций. К ним относятся соматотропин, кортизол, эстрогены, АКТГ и др. В свою очередь, адреналин, действуя через aрецепторы, угнетает секрецию инсулина. Секреция инсулина угнетается соматостатином, выделяемым Dклетками поджелудочной железы.
Рецепторы для инсулина локализованы в наружной клеточной мембране. При взаимодействии инсулина с рецептором изменяется конформация рецептора; рецепторы, нагруженные инсулином, связываются друг с другом, образуя микроагрегаты, которые подвергаются интернализации вместе с участком мембраны погружаются внутрь клетки; возникает какойто сигнал, ответственный за формирование метаболического ответа клетки. Интернализация рецепторов, вероятно служит способом регуляции количества рецепторов на поверхности клеток. В условиях высокого содержания инсулина в плазме крови, например, при ожирении, число инсулиновых рецепторов уменьшается и чувствительность тканеймишеней к инсулину снижается.
Несмотря на усилия многих исследователей, механизм действия инсулина до настоящего времени не известен. Установлено, что домен инсулинового рецептора, расположенный на внутренней стороне наружной клеточной мембраны, обладает тирозинкиназной активностью, т.е. способен фосфорилировать белки по остаткам тирозина. Предполагается, что при активации инсулинового рецептора, т.е. при образовании гормонрецепторного комплекса, происходит фосфорилирование одного или нескольких внутриклеточных белков, обуславливающих последующие многочисленные изменения клеточного метаболизма.
В основе этих изменений лежит как изменение количества внутриклеточных белков, так и изменение их функциональной активности. Изменения количества отдельных белков происходят, вопервых, за счет изменения эффективности трансляции мРНК, вовторых, за счет влияния на экспрессию генов. К настоящему времени известны десятки белков, скорость синтеза которых в клетках регулируется инсулином. Примерами могут служить фосфоенолпируваткарбоксикиназа, транскрипция гена которой ингибируется инсулином; глицерол3фосфатдегидрогеназа, транскрипция гена которой под влиянием инсулина, наоборот, ускоряется.
Изменение функциональной активности белков достигается путем их фосфорилированиядефосфорилирования, причем при воздействии инсулина степень фосфорилирования одних ферментов увеличивается (фосфодиэстераза, ацетилКоАкарбоксилаза), других, напротив, уменьшается (триацилглицероллипаза, киназа фосфорилазы).
Влияние инсулина на обмен углеводов можно охарактеризовать следующими эффектами:
1.Инсулин увеличивает проницаемость клеточных мембран для глюкозы в так называемых инсулинзависимых тканях за счет увеличения количества белкапереносчика в мембранах клеток. В печени а это инсулиннезависимый орган скорость поглощения глюкозы гепатоцитами под действием инсулина также возрастает: инсулин увеличивает количество глюкокиназы в клетках, ускоряя фосфорилирование глюкозы, тем самым поддерживается высокий концентрационный градиент глюкозы между кровью и цитозолем гепатоцитов, облегчающий поступление глюкозы в клетки.
2.Инсулин активирует окислительный распад глюкозы в клетках за счет повышения активности ряда ферментов, таких как глюкокиназа, фосфофруктокиназа, пируваткиназа и др.
3.Инсулин ингибирует распад гликогена и активирует его синтез в гепатоцитах. Вероятней всего, этот эффект базируется на активации инсулином фосфодиэстеразы и снижении уровня цАМФ в клетках, что в конечном итоге приводит к дефосфорилированию и фосфорилазы, и гликогенсинтетазы.
4.Инсулин стимулирует превращение глюкозы в резервные триглицериды.
5.Инсулин ингибирует глюконеогенез, снижая активность некоторых ферментов глюконеогенеза за счет снижения концентрации цАМФ в клетках и уменьшая количество фосфоенолпируваткарбоксикиназы одного из ключевых ферментов глюконеогенеза.
Влияние инсулина на обмен липидов складывается из ингибирования липолиза в липоцитах за счет дефосфорилирования триацилглицероллипазы и стимуляции липогенеза. В основе стимуляции липогенеза лежит ускорение поступления глюкозы в липоциты и ее расщепления с образование ацетилКоА и фосфодигидроксиацетона субстратов для синтеза высших жирных кислот и триглицеридов; кроме того, инсулин стимулирует синтез фермента ацетилКоАкарбоксилазы, ключевого фермента синтеза высших жирных кислот.
Инсулин оказывает анаболическое действие на обмен белков: он стимулирует поступление аминокислот в клетки, стимулирует транскрипцию многих генов и стимулирует, соответственно, синтез многих белков, как внутриклеточных, так и внеклеточных.
Инсулин стимулирует пролиферацию и рост многих клеток, однако биохимические механизмы, лежащие в основе этих эффектов, не выяснены, возможно, этот эффект связан с анаболическим действием гормона.
При недостаточности инсулина или устойчивости к его действию развивается сахарный диабет. Примерно у 90% больных диабетом наблюдается так называемый инсулиннезависимый сахарный диабет, связанный или с дефицитом рецепторов, или с нарушением структуры рецепторов, или же с нарушениями работы внутриклеточных механизмов реализации регуляторного сигнала, передаваемого при участии инсулина. Примерно у 10% больных диабетом наблюдается инсулинзависимый сахарный диабет, связанный с нарушением или синтеза инсулина, или его поступления в кровь из bклеток поджелудочной железы.
КОРТИЗОЛ
Кора надпочечников выделяет три основных класса стероидных гормонов в соответствии с их преобладающими регуляторными эффектами: глюкокортикоиды, минералокортикоиды и андрогены. В целом наблюдается перекрывание их биологической активности; так, все природные глюкокортикоиды проявляют минералокортикоидный эффект и, наоборот, минералокортикоиды обладают слабовыраженным глюкокортикоидным эффектом. Основным глюкокортикоидом человека является кортизол: за сутки в надпочечниках синтезируется 1030 мг кортизола и 24 мг другого глюкокортикоида кортикостерона. Гормоны коры надпочечников, в особенности глюкокортикоиды, играют важную роль в адаптации к сильным стрессам.
В основе структуры всех стероидных гормонов лежит лежит циклопентанпергидрофенантреновое ядро, имеющее в своем составе 17 атомов углерода и включающее в себя четыре цикла или кольца, обозначаемых буквами А,В,С и D. Родоначальником или исходным углеводородом для всех глюко и минералокортикоидов является угле водород ПРЕГНАН, имеющий дополнительные атомы углерода в заместителях при С10яП, С13яП, и С17яП, так что общее число атомов углерода равняется 21. У кортизола имеются гидроксильные группы при С11, С17 и С21, а также карбонильные группы при С3 и С20.
У кортикостерона, в отличие от кортизола, отсутствует гидроксильная группа в положении С17, все остальные элементы структуры идентичны структуре кортизола.
Синтез кортизола идет в клетках пучковой и сетчатой зон коры надпочечников. Исходным соединением для синтеза кортизола является холестерол, он поступает в клетки коры надпочечников из крови, лишь незначительная его часть образуется в клетках путем синтеза из ацетилКоА. Вместе с тем в клетках имеется запас эстерифицированного холестерола в виде вакуолей, который при участии эстеразы, стимулируемой адренокортикотропным гормоном гипофиза (АКТГ), по мере необходимости превращается в свободный холестерол.
Первым этапом синтеза кортизола, как и других кортикостероидов, является укорочение боковой цепи холестерола при С17 с отщеплением 6углеродного фрагмента и образованием прегненолона. Это превращение холестерола катализируется митохондриальным ферментом цитохромом Р450, отщепляющим боковую цепь (Р450обц), иначе этот фермент часто именуется десмолазой холестерола. Активность этого фермента стимулируется АКТГ.
Синтез кортизола из прегненолона идет при последовательном участии трех ферментов гидроксилаз:
В качестве окислителя в гидроксилазных реакция используется О2, косубстратом служит НАДФН+Н+. Превращение холестерола в прегненолон происходит в митохондриях, переход прегненолона в 11дезоксикортизол в эндоплазматическом ретикулуме и, наконец, переход 11дезоксикортизола в кортизол вновь осуществляется в митохондриях.
Стероидные гормоны практически не накапливаются в клетках коры надпочечников и секретируются в кровь по мере их синтеза.
Выделение кортизола происходит с периодичностью, определяемой суточным ритмом высвобождения АКТГ. Содержание кортизола в крови начинает возрастать сразу же после засыпания, во время сна уровень кортизола продолжает возрастать, так что пик его содержания приходится на время сразу после просыпания, после чего уровень кортизола в крови постепенно снижается до минимума к концу дня и в ранние вечерние часы.
Кортизол в плазме крови находится в основном в связанной с белком форме. Этот белок транскортин обладает высоким сродством к кортизолу, кроме того он может связывать и другие стероиды: прогестерон, дезоксикортикостерон, но не альдостерон. Небольшая часть кортизола транспортируется в виде комплекса с альбумином. Биологической активностью обладает только свободный кортизол, на долю которого приходится до 8% от общего содержания кортизола в плазме крови. Среднее содержание кортизола в плазме крови составляет 0,14 0,69 мкМ/л.
Сведения о периоде полужизни кортизола в плазме крови значительно расходятся, составляя по одним данным 1,5 2 часа, по другим не менее 4 часов. Инактивация кортизола идет путем образования его дигидро и тетрагидропроизводных за счет восстановления двойной связи в кольце А и восстановления кетогруппы у С3 в гидроксогруппу. На следующем этапе может происходить коньюгация тетрагидропроизводных кортизола путем их глюкуронирования или сульфатирования. Все эти превращения происходят преимущественно в печени. Продукты инактивации кортизола выводятся в основном с мочой (до 70%), часть выводится через кишечник (до 20%) и незначительные их количества через пот (менее 10%).
Содержание кортизола в крови регулируется с помощью сложного механизма, в работе которого участвуют гипоталамус, гипофиз и кора надпочечников. В гипоталамусе образуется кортиколиберин (КЛ) который поступает в гипофиз и стимулирует выделение в кровь АКТГ, последний в свою очередь стимулирует синтез глюкокортикоидов, поступающих в кровоток. Повышение уровня кортизола в крови ингибирует как синтез кортиколиберина в гипоталамусе, так и синтез
АКТГ в гипофизе, таким образом срабатывает классический механизм отрицательной обратной связи. Снижение содержания кортизола в крови, напротив, увеличивает синтез кортиколиберина в гипоталамусе, что в конечной итоге приводит к нарастанию содержания кортизола в крови. Этот регуляторный механизм представлен на схеме:
На секрецию кортизола большое влияние оказывают физические и эмоциональный стрессы, состояние тревоги, страха и др., но все эти эффекты опосредуются нервной системой через гипоталамическое звено регуляции.
Рецепторы кортизола локализованы в цитозоле клеток различных органов и тканей. Кортизол проникает в цитозоль, вероятно, при посредничестве мембранного белка, напоминающего по своим свойствам транскортин. При взаимодействии с рецептором происходит его «активация» и активированный рецептор, проникая через ядерную мембрану, связывается в ядре с гормончувствительными сайтами ДНК, изменяя эффективность экспрессии отдельных генов. Метаболический ответ клетки формируется за счет изменения потока мРНК из ядра в цитоплазму и изменения количества различных белков в клетке вследствие изменения эффективности трансляции поступивших из ядра на рибосомы мРНК.
Кортизол оказывает на метаболизм двойственный эффект: в клетках печени это влияние носит явный анаболический характер, тогда как в периферических органах и тканях преобладает катаболический эффект. При введении кортизола в печени уже через несколько часов наблюдается увеличение скорости глюконеогенеза, что сопровождается увеличением выхода глюкозы из гепатоцитов в кровь, и нарастание содержания гликогена в печени. Активация глюконеогенеза в гепатоцитах базируется на увеличении количества целого ряда ферментов, отвечающих как за дезаминирование аминокислот (аланинаминотрансфераза, тирозинаминотрансфераза, триптофаноксигеназа), так и за использование углеродных скелетов аминокислот для синтеза глюкозы (пируваткарбоксилаза, фосфоенолпируваткарбоксикиназа, глюкозо6фосфатаза). Одновременно кортизол стимулирует расщепление белков в периферических органах и тканях и выход аминокислот из клеток в кровь, механизм этого эффекта до настоящего времени не известен. Эти аминокислоты и служат основными субстратами глюконеогенеза в печени. Кортизол увеличивает поступление глюкозы из гепатоцитов в кровь, но в то же время он также тормозит поступление глюкозы из крови в клетки различных органов и тканей, сберегая таким образом глюкозу для ее использования клетками центральной нервной системы.
Введение кортизола приводит к увеличению содержания высших жирных кислот в плазме крови. Частично это может быть результатом стимуляции липолиза в клетках жировой ткани. Интересно, что избыточные количества кортизола стимулируют липолиз в жировой ткани конечностей, однако одновременно стимулируется липогенез в жировой ткани туловища и лица. В повышение уровня высших жирных кислот вносит определенный вклад торможение поступления глюкозы в клетки периферических тканей: вопервых, недостаток глюкозы в клетках периферических тканей приводит к усилению мобилизации резервных триглицеридов, вовторых, недостаток глюкозы в липоцитах приводит к недостатку в них фосфодигидроксиацетона, необходимого для синтеза триглицеридов неиспользованные высшие жирные кислоты также поступают из липоцитов в кровь.
Усиление катаболизма белков в периферических тканях под влияние избытка кортизола и ускорение расщепления аминокислот в печени приводит к развитию отрицательного азотистого баланса. Высокие концентрации кортизола тормозят рост и деление фибробластов соединительной ткани, а также тормозят продукцию фибробластами коллагена, фибронектина, тормозят синтез гликозаминопротеогликанов. Все эти эффекты неблагоприятно сказываются на состоянии соединительной ткани; в частности, именно этим объясняют истончение кожи, ее легкую повреждаемость, плохое заживление ран при избытки глюкокортикоидов.
Следует также отметить, что глюкокортикоиды в высокой концентрации тормозят работу иммунной системы организма; в этом качестве они используются для лечения аутоиммунных заболеваний или для подавления реакции отторжения при пересадке ткани. Глюкокортикоиды оказывают выраженное противовоспалительное действие, тормозя накопление лейкоцитов в участках воспаления, однако они ускоряют высвобождение из лейкоцитов веществ, участвующих в развитии воспалительной реакции: кининов, простагландинов, гистамина. Вместе с тем, они, как уже упоминалось, сильно тормозят заживление ран.
Недостаточность надпочечников приводит к развитию болезни Аддисона, для которой характерны гипогликемия, крайне высокая чувствительность к введению инсулина, непереносимость стресса, резко выраженная слабость и др. Для больных характерна темная окраска кожных покровов, откуда второе название этого заболевания бронзовая болезнь. У этих больных понижено содержание ионов натрия в крови и повышено содержание ионов К, отмечаются и другие нарушения обмена.
Состояние, связанное с избыточной продукцией кортикостероидов известно под названием синдром Кушинга. Его развитие связано с гиперплазией коры надпочечников в результате опухоли или же в результате избыточного выделения АКТГ гипофизом. Причиной развития этого синдрома может быть также длительное использование в лечебных целях повышенных доз кортикостероидов. Для таких больных характерна гипергликемия, нарушение толерантности к глюкозе, для больных характерно повышение катаболизма белков с развитием отрицательного азотистого баланса. Происходит также и своеобразное перераспределение отложений жира ожирение туловища и лунообразное лицо. У больного наблюдаются и другие многочисленные расстройства.
Дата добавления: 2015-12-20; просмотров: 39; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!