Вкладка 3: Стресс, как фактор риска депрессии

Доказательства того факта, что стресс может приводить к развитию депрессии включают:

Чрезмерная скорость нейронов, продуцирующих гипоталамический кортикотропин-рилизинг гормон (КРГ)/вазопрессин и гиперреактивность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) оси, которая возникает при хроническом стрессе, выявляется и при депрессии.
Нейроэндокринные признаки депрессии можно отличить от других стресс-индуцированных психических расстройств, таких как посттравматическое стрессовое расстройство, которое характеризуется чрезмерной активностью КРГ/вазопрессина и гиперкортизолемией.
Гиперкортизолемия может нарушать регуляцию тревожности и агрессии, а также вызывать когнитивные нарушения, связанные с депрессивно-подобным фенотипом.
Гиперкортизолемия приводит к аналогичным депрессии нарушениям в моноаминергических системах.
Гиперкортизолемия вызывает снижения объемов лимбических структур, что также выявляется при депрессии.
Ранее пережитый стресс может приводить к повышению эмоциональной и нейроэндокринной реактивности, которые определяют уязвимый для депрессии фенотип.
Активность ГГНС является предиктором развития и ремиссии депрессивных симптомов.
Интрацеребровентрикулярный КРГ индуцирует тревожность и депрессивно-подобный фенотип;
Мутагенез глюкокортикоидного рецептора (ГР) и рецептора КРГ-Р1 у мышей модулирует тревожность, агрессию и когнитивную деятельность.
Антидепрессанты увеличивают экспрессию лимбического минералокортикоидного рецептора (МР) и ГР в соответствии с нормализацией ГГНС-оси.
Антагонисты КРГ-Р1 сглаживают признаки и симптомы депрессии.
Антагонисты ГР улучшают психотические симптомы.
Антагонисты МР ухудшают результаты антидепрессантов.

Эти доказательства приводят к выводу, что устойчивая гиперактивность ГГН-оси и дисбаланс МР/ГР, развивающиеся под действием стресса (в начале) жизни, формируют уязвимый фенотип, который отодвигает существующие диагностические границы [4, 9, 10]

Уязвимый фенотип у людей

На основе близнецовых исследований степень наследуемости депрессии оценивается в 40% [140]. Как и в любой сложной генетической болезни, вовлечено множество различных генов, оказывающих различные эффекты на восприимчивость. Кроме того, некоторые люди, которые пережили в раннем детстве такую травму, как потеря родителей, сексуальное или физической насилие, также имеют уязвимый фенотип с повышенным риском нейроэндокринной дисрегуляции в дальнейшей жизни [141, 142]. Хотя генетические факторы и ранняя травма — хорошо задокументированные предпосылки больших депрессивных эпизодов, в которые ввергают жизненные или хронические стрессоры, у многих людей, которые подвергаются воздействию таких влияний извне, депрессия никогда не развивается, в то время, как у пациентов, которые не подвергались воздействию никаких стрессоров, она развивается.

Согласно оценкам, у 10-40% индивидов, которые были подвержены воздействию таких чрезмерных травм, как холокост, боевые действия, насилие, изнасилование или дорожно-транспортное происшествие, развивается ПТСР [143] и заметна высокая коморбидность с депрессией. У этих индивидов отмечаются высокие уровни КРГ в цереброспинальной жидкости, но, в отличие от пациентов, страдающих депрессией, уровни кортизола в плазме ниже нормы, а чувствительность гипофиза к подавляющим действие кортикотропина дексаметазона — выше. Их способность кортизолового сигналинга, кажется, повышается, так что более низкие уровни кортизола эффективно подавляют функцию ГГНС [11]. Из этого следует, что афферентные пути к ядру ГГНС подвержены снижению концентрации кортикостероидов. Многие, но не все физиологические и биологические данные поддерживают гипотезу о том, что “начало ПТСР совпадает с неспособностью сдерживать биологическую реакцию на стресс в момент травмы, приводя к каскадным изменениям, которые приводят к навязчивым воспоминаниям о событии, уклонению от напоминаний о событии и симптомам чрезмерного возбуждения” [11].

Значительный прогресс был достигнут в характеристике нейроэндокринной, эмоциональной и когнитивной дисрегуляции при депрессии и ПТСР, но патогенетические механизмы, которые вызывают эти, опосредованные стрессом, расстройства по-прежнему плохо изучены. Объединив модели хронического стресса с установленными факторами риска, такими как неблагоприятный ранний опыт и генетически отобранные признаки тревоги и агрессии, можно достигнуть прогресса в определении уязвимых фенотипов. Этот подход хорошо проиллюстрирован недавним фармакогенетическим исследованием, в котором пациенты, имевшие специфическую мутацию в гене FKBP5, которые кодирует кошапероны белка теплового шока 90 (HSP90), быстрее реагировали на антидепрессанты чем группа, которая не имела этой мутации [145]. FKBP5 способствует фолдингу ГР в цитозоле и, таким образом, определяет аффинность, которая указывает на связь кортизола с родственным рецептором. Генотип, который предсказал благоприятный клинический исход, также был ассоциирован с низким гормональным ответом на тест декс/КРГ и повышенной экспрессией FKBP5. Поскольку FKBP5 ингибирует дефосфорилирование, повышенная экспрессия этого ко-шаперона может усилить эффект антидепрессантов, которые действуют через моноаминергические рецепторы активирующие киназу и, следовательно, фосфорилируют факторы транскрипции [146].

Некоторые генетические факторы могут также обеспечивать индивидам устойчивость к развитию аффективных расстройств. Это хорошо иллюстрирует полиморфизм аллели ER22/23 EK, которая локализуется в начале экзона 2 гена ГР. Индивиды, которые несут этот полиморфизм, имеют наиболее здоровый метаболический профиль и лучшие когнитивные функции, чем общая совокупность населения [147]. Полиморфизм также связан с более благоприятным исходом лечения у лиц с депрессией (Е. Ф. ван Россум, личное сообщение). Напротив, у лиц с другим функциональным полиморфизмом в гене ГР отмечаются преобладание жировой массы над мышечной, гиперчувствительная секреция инсулина и повышенные уровни холестерола [147, 148]. Последняя группа показала повышенный кортикотропный и кортизоловый ответ на психологические стрессоры в сравнении с контрольной, что указывает на роль влияния незначительных генетических изменений в гене ГР на регуляцию ГГНС и связанные с ними функции [149].

В настоящее время, данные свидетельствуют о том, что природные и временные стрессоры в комбинации с генетическими факторами риска определяют исходные нейроэндокринные и психопатологические особенности. Индивид, имеющий генетический риск развития стресс-опосредованного заболевания, больше склонен к развитию клинического состояния в ответ на угрожающие события. Ярким примером является функциональный полиморфизм промоторной области ключевого гена транспортера 5-НТ. Эпидемиологические исследования показывают, что травмирующие события были менее вероятной причиной депрессии у людей, которые несли одну или две копии короткой версии транспортера 5-НТ, чем у индивидов с длинной версией [150]. До сих пор это лучший задокументированный пример функционального полиморфизма при аффективных расстройствах.

Терапевтические перспективы

Чрезмерное воздействие гормонов стресса на мозговую ткань играет важную роль в развитии и течении депрессии, эти знания могут быть использованы для создания новых терапевтических стратегий. Этот подход был недавно принят в качестве генетической стратегии для ослабления повреждения нейронов, которое приводит к избыточной активации ГР на крысиных моделях [151]. Положительные результаты были получены с чрезмерной экспрессией конкурирующего неактивного варианта ГР или фермента разрушающего кортикостерон (11β-гидроксистероид дегидрогеназа) [152]. Тем не менее, наиболее эффективным подходом была доставка химерного рецептора, который сочетал лиганд-связывающий домен ГР с ДНК-связывающим доменом рецептора эстрогена, тем самым преобразуя глюкокортикоидный сигнал в генетический эффект эстрогена. Экспрессия химерного рецептора достигла снижения размера повреждения гиппокампа на 63% и избыток глюкокортикоидов оказался защитным, а не деструктивным [151].

В сфере психиатрии, уменьшение ГР и КРГ опосредованных реакций у пациентов с депрессией также оказывает благотворное действие [153, 154]. Предварительные данные свидетельствуют о том, что психотические симптомы облегчаются антагонистами ГР в психотической депрессии, которая представляет собой характеризующийся высокими уровнями кортизола подтип [155, 156]. Симптомы стероидного психоза у пациентов с болезнью Кушинга также стихают при приеме пациентами антагонистов ГР [157]. В исследованиях животных, постоянная терапия антагонистами ГР улучшает когнитивные способности [158], повышает реактивность ГГНС и приводит к увеличению экспрессии гиппокампом ГР [159]. Клиническая значимость функций МР во время депрессии была подчеркнута в исследовании, где используемый спиронолактон, антагонист МР, ухудшил клинический исход при сочетанном приеме с антидепрессантами [160]. И, наконец, основываясь на логическом обосновании того, что эндогенный кортизол обеспечивает неадекватный сигнал поддерживающий стрессовую реакцию у пациентов с ПТСР, пилотные исследования показали, что введение кортизола смягчает симптомы ПТСР [161, 162]. Эти данные подтверждают идею, что у людей, как и у животных моделей, восстановление оптимального ГГНС-сигналинга кажется перспективным терапевтическим подходом.

Заключительный отчет

Кортикостероидные гормоны являются важными медиаторами реакции на стресс, который формируется как генетическим вкладом, так и внешними факторами (действовавшими в раннем детстве). Действия этих стероидов чрезвычайно разнообразны и опосредуют двоичную рецепторную систему, которая, среди прочих, включает в себя МР и ГР. Два типа рецепторов опосредуют точно сбалансированный механизм, который определяет часто противоборствующие молекулярные и клеточные изменения. Их собственная функция определяет способность организма сдерживать начало стрессовых реакций в острой фазе, а также бинарная система является решающей в управлении поздней фазой восстановления. В этом обзоре был сделан акцент на афферентной импульсации лимбической системы, которая передает исключительно психологические стрессовые реакции на ось ГГНС. Именно это взаимодействие лимбических структур гиппокампа, префронтальной коры и миндалевидного тела с активной ГГНС может приводить к развитию уязвимого для психических заболеваний фенотипа.

Связанные со стрессом расстройства, такие как депрессия и ПТСР, сложны и многофакторны: они не могут быть отнесены к мутации в одном гене или к одному внешнему событию, но, скорее всего, являются результатом согласованных действий множества тонких генетических полиморфизмов и внешних событий, эффекты которых могут накапливаться со временем. Однажды произошедшие травмирующие события, в комбинации с генетической предрасположенностью, укореняются на долгое время, изменяя сигналинг МР и ГР, что приводит к возникновению уязвимого фенотипа. Уязвимость индивида определяется тремя различными уровнями: традиционный клинический фенотип – эмоциональная реактивность и личность; функциональный фенотип –нейроэндокринная реактивность на стимул; и генотип – полиморфизм в генах, которые вовлечены в сигналинг ГГНС или моноаминергическую и пептидергическую нейротрансмиссию.

Комплексный подход, который анализирует пациентов на всех трех уровнях, оставляет место для веры в то, что не только понимание причин стресс-опосредованных заболеваний, но также и новые терапевтические мишени станут доступны. Важно отметить, что такой подход обеспечит возможности для профилактики заболевания, которая может сделать слишком уязвимых индивидов более устойчивыми к неблагоприятной обстановке и жизненным стрессорам.

Глоссарий

ГИПЕРКОРТИЗОЛЕМИЯ:

Повышенные уровни кортизола в крови

ПОСТТРАВМАТИЧЕСКОЕ СТРЕССОВОЕ РАССТРОЙСТВО (ПТСР):

Симптомы ПТСР включают повторное переживание экстремального стрессора или травмировавшего события, избегание напоминания о событии и гипервозбудимость.

ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНО-НАДПОЧЕЧНИКОВАЯ ОСЬ (ГГН-ось):

ГГН-ось — это эндокринное ядро стрессовой системы, которое включает в себя кортикотропин-рилизинг гормон, гипофизарный кортикотропин и надпочечниковый кортизол.

УЛЬТРАДИАННЫЙ РИТМ:

Регулярное повторение циклов, которые разделяет менее 24 часов.

АМИНЕРГИЧЕСКИЕ ПУТИ:

Системы, которые включают серотонин или катехоламины.

СЕРИЙНЫЙ АНАЛИЗ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ (SAGE):

Этот метод позволяет анализировать общие паттерны экспрессии генов. SAGE не требует предварительного существования клона, поэтому он может быть использован для идентификации и количественного определения новых, а также известных генов.

ДНК-МИКРОЧИП:

Технология, которая позволяет одновременно измерять экспрессию паттернов тысяч генов на одиночном чипе.

ДОЛГОВРЕМЕННАЯ ПОТЕНЦИАЦИЯ:

Пролонгированное усиление синаптической связи, которая индуцируется структурированным вводом и, как полагают, участвует в обучении и запоминании информации.

Оригинал

Перевод: Елена Лисицына

Редакция: Елена Лисицына, Николай Лисицкий, Антон Осипенко

Изображения: Елена Лисицына

http://medach.pro/neuroscience/neyrobiologiya/stress/#pt3

Дата добавления: 2022-12-03; просмотров: 11; Мы поможем в написании вашей работы!

Поделиться с друзьями:

⇐ Предыдущая 12

Мы поможем в написании ваших работ!