МЕХАНИЗМЫ ИНГИБИРОВАНИЯ СВЕРТЫВАНИЯ



ЗАНЯТИЕ 21

Методическое пособие

ТЕМА- ПАТОЛОГИЯ СВЕРТЫВАЕМОСТИ КРОВИ

Цель занятия: Изучение теоретических и практических аспектов патологии свертывания крови.

В свертывании крови (гемостазе) различают два звена - клеточный и плазменный гемостаз.

Под клеточным гемостазом поймают склеивание формен­ных элементов крови между собой (агрегация их приклеивание к сосудистой стенке или к чужеродной поверхности (адгезия) а также высвобождение из форменных элементов веществу активирующий плазменный гемостаз (реакция высвобождения.

Плазменный гемостаз - представляет каскад реакций, в которых участвуют факторы свертывания крови, который завершается процессом фибринообразования. Образовавшийся фибрин подвергается дальнейшему разрушению под влиянием плазмина (фибринолиз).

Артериальные и венозные тромбы содержат фибрин. Клеточный состав их различен.

Артериальные тромбы содержат в основном тромбоциты с небольшой примесью эритроцитов и лейкоцитов, оседающих в нитях фибрина.

Венозные тромбы состоят из эритроцитов и лейкоцитов с небольшой примесью тромбоцитов.

В физиологических условиях тромбоциты не агрегируют между собой и не приклеиваются к сосудистой стенке, Так как последняя постоянно генерирует.

Простациклин (простагландин 12). Механизм его действия связан с активацией аденилатциклазы - фермента, превращающего АТФ в цАМФ, который в свою очередь активирует системы приводящие к перемещению ионов кальция из цитоплазмы в электронно-плотные гранулы, где он прочно связывается с белками. Этот эффект очень важен потому что именно цитоплазматический кальций является необходимым участником активации адгезивно-агрегационной способности тромбоцитов Мощным ингибитором агрегации является также ОКСИД АЗОТА. Он активирует гуанилатциклазу и способствует образованию цГМФ. Последний уменьшает концентрацию ионов кальция в цитоплазме тромбоцитов за счет торможения их прохода через плазматическую мембрану Ингибитор следующий белок тромбомодуллин. Еще эндотелии - естественный антиагрегант. Активирующий освобождение простациклина и Оксида Азота.

Тромборезистентности сосудистой стенки способствует также 13- гидрооксиоктадиеновая кислота тормозящая появление адгезивных (по отношению к тромбоцитам и нейтрофилам) рецепторов эндотелиальных клеток.

При повреждении эндотелия обнажается субэндотелий, появляются адгезивные белки и рецепторы на поверхности клеток, уменьшаются генерации простациклина и др.

К белкам субэндотелия, связывающим клетки крови отно­сятся коллаген, фактор Виллебранда, тромбоспондин, фибронектин. Последний прикрепляет тромбоциты и макрофаги к коллагену. Фактор Виллебранда связывается с тромбоцитарными рецепторами ( интегринами) 16 и  Пб\Ша.

Срецепорами Пб\Ша связываются и другие адгезивные белки - фибриноген, тромбоспондин, фибронектин. Наибольшая афинность у этих рецепторов обнаружена к фибриногену.

Следует отметить, что данные рецепторы появляются на поверхности тромбоцитов только после активации этих клеток (высвобождение ионов кальция). Благодаря связыванию с адгезивными белками сосуда тромбоциты распластываются на субэндотелии. Образующийся в процессе альтернативного механизма активации тромбин взаимодействует с рецептором Ib.

Помимо тромбина активацию тромбоцитов вызывают выделяющиеся из клеток при их повреждении ФАТ, АДФ. А также повышение в крови катехоламинов серотонина и др. Все эти агенты имеют специфические рецепторы на тромбоцитарной плазматической мембране. Связывание этих агонистов с рецепторами приводит к освобождению кальция из внутритромбоцитарных депо или способствует входу ионов Кальция в тромбоциты.

Свободный кальций, вышедший в цитплазму из органелл или проникший из плазмы крови, усиливает появление рецептора Пв\Ша на плазматической мембране, вызывает сокращение контактильных белков и высвобождение из альфа-гранул тромбоцитов фактора Виллебранда, фибриногена, тромбоспондина фактора У, тромбоцитарного фактора 4 и др. (реакция высвобождения). Наряду с кальцием из электронно-плотных гранул выходят АДФ и серотонин. Кальции активирует Фосфолипазу А2 и арахидоновая кислота начинает превращаться в простагландины G2 Н2, а затем в более мощный естественный индуктор агрегат ТРОМБОКСАН А2. Механизм его действия связан с активацией высвобождения Кальция из электронно-плотных гранул. Из арахидоновой кислоты образуется также 12- гидрооксиэйкозотетраеновая кислота- аттрактант, включающий в первичный тромб нейтрофилы. Освобождается тоже ФАТ - продукт трансформации фосфолипидов.  АДФ, серотанин, простагландины G2 Н2, тромбоксан А2. ФАТ, взаимодействуя с соответствующими рецепторами, повышает концентрацию ионов кальция, что приводит к появлению рецепторов ПЬ\Ша. Активации агрегации и адгезии тромбоцитов Таким образом один активированный тромбоцит активирует много других. Высвобождаемые из тромбоцитов белки – фактор Виллебранда, фибриноген, тромбоспондин - служат клеем, который связывает тромбоциты друг с другом и сосудистой стенкой. ТРОМБОСПОНДИН- связывает тромбоциты с фибрином, коллагеном, эндотелиоцитами моноцитами и макрофагами. Моноциты и макрофаги (как и ряд других клеток) сами также синтезируют и секретируют тромбоспондин. Именно благодаря тромбоспондину агрегация принимает необратимый характер.

Кроме того в тромбоцитах содержится бетта-тромбоглобуллин- митогенный фактор способствующий росту гладкомышечных элементов и стимулируюший развитию атеросклеротических бляшек. Фактор проницаемости сосудов. Фактор, усиливающий двигательную и Фагоцитарную активность лейкоцитов.

ПЛАЗМЕННЫЙ ГЕМОСТАЗ

Осуществляется белками. Пути активации - Внутренний и Внешний.

Тн^тггадтя фибринообразования на поврежденной поверхности сосудистой стенке или в участке замедленного кровотока развивается по внутреннему пути.

Появление в кровотоке обломков клеточных мембран при травме или каких-то патологических состояниях запускает внешний механизм свертывания крови.

Внутренний путь

Поверхности коллагена и активированных тромбоцитов являются высокоафинными для фактора ХII и высокомолекулярного кининогена (ВМК). Находящегося в комплексе с прекалликреином и фактором XI.

Фактор тХII активируется - ХII-а и активирует фактор XI, который становится Х1а и превращает фактор IX в 1Ха в присутствии ионов кальция. Активирующий фактор X. На этом звене процесса смыкаются и внутренний и внешний факторы.

Внешний путь

Тканевой тромбопластин, который содержится в эндотелиальных и гладкомышечных клетках присутствии ионов Кальция образует комплекс с циркулирующим в крови фактором УП превращает его в УПа. Этот комплекс превращает фактор X в Ха который на фосфолипидной мембране связывается с фактором У. Весь этот комплекс действует как протромбиназа, превращая протромбин (П) в т р о м б и н (Па).

При незначительном повреждении сосудистой стенки тканевой фактор в комплексе с фактором УПа активирует IX. Фактор 1Ха комплексируется с фактором УШ в присутствии кальция и фосфолипида. Этот комплекс также активирует фактор X. Такой путь носит название альтернативный механизм активаиии. Этот механизм ведет к появлению небольшого количества тромбина, недостаточного для фибринообразования, но способствующему активации клеточного гемостаза.

Таким образом образуется ТРОМБИН, субстратом тромбина является фибриноген. Под действием тромбина от фибрингогена отщепляются фибринопептиды и образуется фибрин. Далее идет стабилизация фибрина (ХШ).

 

МЕХАНИЗМЫ ИНГИБИРОВАНИЯ СВЕРТЫВАНИЯ

ФИБРИНОЛИЗ

Важное место среди ингибиторов - АНТИТРОМБИН Ш. Он блокирует активность тромбина, а также факторов 1ха, Ха. Х1а. В присутствии гепарина вырабатываемого тучными клетками или вводимого извне эффект антитромбина Ш резко возрастает. Ингибиторами тромбина являются такие белки как кофактор гепарина П и альфа 2 макроглобулин.

Важную роль в регуляции фибринообразования играет белок ТРОМБОМОДУЛИН. Он находится на поверхности эндотелия и связывает тромбин. Тромбин, связанный с тромбомодуллином не свертывает фибриноген, не активирует агрегацию тромбоцитов. Тромбин в комплексе с тромбомодуллином в присутствии ионов Са активируют циркулирующий в крови ПРОТЕИН С. Данный белок синтезируется в печени в его построении принимают участие ферментные системы, зависимые от витамина К1.

Активированный протеин С т.е. протеин Са ингибирует активность факторов Уа и Уша на фосфолипидной поверхности. Ингибиторами факторов свертывания являются также антипротеолитические белки как al- антитрипсин и а2 макроглобулин.

Разрушение тромба вызывают протеолитические ферменты.

Клетки синтезируют активаторы плазминогена (профибринолизина) двух типов ТКАНЕВОГО и УРОКИНАЗНОГО. В клетках синтезируется фермент НЕКСИН, вызывающий разрушение активаторов Тканевой активатор плазминогена связывается с фибрином значительно сильнее, чем с фибриногеном. В силу этого фибринолитическое действие данного белка более выражено в зоне тромба, чем в общем кровотоке. Эффективность тромболитического действия тканевого активатора возрастает в присутствии тромбоспондина. Последний связывает плазминоген и ускоряет его гидролиз под влиянием тканевого активатора.

Активатор плазминогена у р о к и н а з н о г о типа содержится в плазме почках, моче. Под влиянием плазмина ароурокиназа превращается в урокиназу. Урокиназа обладает более сильным действием на превращение плазминогена в плазмин. Однако если проурокиназа подобно тканевому активатору плазминогена обладает большим тропизмом к фибрину., чем к фибриногену (т.е. в районе тромба действие сильнее) то урокиназа превращает плазминоген в плазмин вне зависимости от присутствия фибрина Активация плазминогена происходит также под влиянием контактной активации свертывания крови (вслед за активацией ХП фактора и образованием калликреина (ХП зависимый фибринолиз). Калликреин непосредственно способствует превращению плазминогена в плазмин. Подобно факторам свертывания крови активаторы плазминогена имеют свои специфические ингибиторы. Так выявлен ингибитор активатора плазминогена 1 -(РА 1-1) и плазмина - альфа-2 - антиплазмин Активированный протеин С связывает PAI-1 / и блокируя его действие тем самым активируя фибринолиз.

 


Дата добавления: 2018-02-15; просмотров: 437;