Взаимодействие лекарственных средств.

ПРЕДМЕТ И ЗАДАЧИ ФАРМАКОГЕНЕТИКИ

Повседневная практика показывает, что эффективность и переносимость одних и тех же лекарственных средств у различных больных неодинаковы. Относительно недавно было установлено, что во многом эти отличия определяются генетическими факторами, детерминирующими процессы метаболизма, рецепции, иммунного ответа и т.д.

Изучение генетических основ чувствительности организма человека к лекарственным средствам составляет предмет фармакогенетики. Термин "фармакогенетика" предложил Фогель в 1959 г.

Задачей клинической фармакогенетики является также разработка методов диагностики, профилактики и коррекции необычного ответа организма на действие лекарственных средств.

Наследственные факторы, определяющие необычные реакции на лекарственные средства, в основном являются биохимическими. Чаще всего это недостаточность ферментов, катализирующих биотрансформацию препаратов. Атипичные реакции на лекарственные вещества могут наблюдаться также при наследственных нарушениях обмена веществ.

Биотрансформация лекарственных средств в организме человека происходит под влиянием определенных ферментов, которые представляют собой специфические белки. Ферменты посредством активных центров связываются с лекарственными веществами и ускоряют процессы их химического превращения. Биотрансформация лекарственного вещества может осуществляться не одним ферментом, а целой группой, особенно в тех случаях, когда химическое превращение вещества в организме проходит в несколько этапов. Для каждого фермента характерна высокая специфичность. Он катализирует лишь строго определенное звено химического процесса. При метаболизме многих лекарственных веществ образуются продукты с одними и теми же функциональными группами (ОН, — Н2, — СООН, — Н), поэтому дальнейшее их превращение обеспечивается одними и теми же ферментами. Таким образом, один фермент может принимать участие в метаболизме различных лекарственных средств.

Синтез ферментов находится под строгим генетическим контролем. При мутации соответствующих генов возникают наследственные нарушения структуры и свойств ферментов — ферментопатии. В зависимости от характера мутации гена изменяется скорость синтеза фермента или синтезируется атипичный фермент.

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ДЕФЕКТЫ ФЕРМЕНТНЫХ СИСТЕМ

Атипичная псевдохолинэстераза. Содержащийся в сыворотке крови и различных тканях фермент псевдохолинэстераза представляет собой гликопротеид с молекулярной массой около 300 000. Этот фермент обеспечивает гидролиз эфиров холина и различных алифатических и ароматических кислот. Интерес к псевдохолинэстеразе повысился после внедрения в медицинскую практику деполяризующего миорелаксантасукцинилхолина (дитилин, листенон, миорелаксин). У большинства людей после внутривенного введения раствора этого препарата наступает расслабление скелетных мышц, что приводит к остановке дыхания. Эта реакция продолжается в течение 2-3 мин. Небольшая продолжительность действия сукцинилхолина обусловлена тем, что под влиянием псевдохолинэстеразы он быстро гидролизуется и инактивируется. Однако у некоторых людей паралич мускулатуры и остановка дыхания длятся 2-3 ч и более в результате резкого снижения активности сывороточной псевдохолинэстеразы, которое вначале объясняли нарушением функции печени, где фермент синтезируется. Позднее было установлено, что снижение активности фермента обусловлено изменениями его аминокислотного состава. При обследовании родственников больных с атипичной псевдохолинэстеразой было установлено, что у многих из них также снижена активность этого фермента и соответственно повышена чувствительность к сукцинилхолину. Таким образом был доказан наследственный характер данной патологии. Считается, что синтез белковой части молекулы псевдохолинэстеразы обеспечивается рядом аллелей структурных генов. Мутация одного или нескольких из них приводит к образованию атипичных молекул фермента, отличающихся от нормального аминокислотным составом. Дефект наследуется по рецессивному типу. Отличить нормальный фермент от атипичного можно с помощью ингибиторов псевдохолинэстеразы — дибукаина (совкаина) и фторида натрия.

В большинстве популяций, в частности европейской, количество людей, гетерозиготных по мутантномуаллелю, не превышает 2-4%. Частота клинически значимого гомозиготного носительства мутантных генов в этих популяциях составляет 1:2000-1:3000. Однако существуют популяции, в которых частота гетерозиготного носительства мутантного аллеля значительно выше. Таковы, например, популяции чехов и словаков (7%), евреев Ирана и Ирака (10%). Частота гомозиготного носительства в них достигает 1:400. В Южной Индии число людей с полным или почти полным отсутствием активности псевдохолинэстеразы составляет 2,5%.

При возникновении длительного апноэ при применении сукцинилхолина необходимо внутривенно ввести свежую донорскую кровь с нормальной активностью псевдохолинэстеразы. При этом сукцинилхолин быстро гидролизуется и его действие прекращается. К такому же результату приводит внутривенное введение растворов псевдохолинэстеразы, выделенной из донорской крови.

Недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. К числу распространенных наследственных дефектов относится недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ). Носителями такого дефекта являются по крайней мере 200 млн человек.

Г-6-ФДГ играет важную роль в обмене углеводов, в том числе в эритроцитах, где она катализирует окисление глюкозо-6-фосфата в 6-фосфоглюконат. В этой реакции образуется восстановленный никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФ.Н2), который в дальнейшем используется для восстановления глутатиона (при участии глутатионредуктазы), а также частично метгемоглобина в гемоглобин. Восстановленный глутатион защищает гемоглобин и тиоловые ферменты, поддерживающие нормальную проницаемость мембран эритроцитов, от окислительного действия различных веществ, в том числе и лекарственных препаратов.

При недостаточности Г-6-ФДГ прием некоторых лекарственных средств ведет к массивному разрушению эритроцитов (гемолитические кризы) вследствие падения содержания в них восстановленного глутатиона и дестабилизации мембран (активность глутатионредуктазы остается нормальной).

Острый гемолиз эритроцитов впервые наблюдали у американских негров при приеме противомалярийного препарата Примахина. Гемолитический криз развивался у 10% пациентов. Последующие биохимические и генетические исследования показали, что у таких больных активность Г-6-ФДГ не превышает 15%, а контроль за синтезом Г-6-ФДГ на рибосомах клеток осуществляется генным аппаратом Х-хромосомы. Известно несколько нормальных вариантов этого фермента и около 150 атипичных.

Гемолитические кризы у таких людей вызывают не только лекарственные средства, но и конские бобы. По их латинскому названию Viciafava заболевание было названо “фавизмом”. Токсическими веществами конских бобов являются продукты гидролиза B-гликозидов (вицин и конвицин), которые обладают сильным окислительным действием, в 10-20 раз превосходящим таковое аскорбиновой кислоты. Как правило, болезнь начинается внезапно: появляется озноб и резкая слабость, снижается число эритроцитов, а затем развивается коллапс. Реже первыми симптомами оказываются головная боль, сонливость, рвота, желтуха, которые связаны с гемолизом. Иногда фавизмом страдают даже грудные дети, матери которых употребляли в пищу конские бобы. Желтуху при недостаточности Г-6-ФДГ объясняют нарушением глюконизирующей активности печени.

Некоторые препараты оказывают гемолитическое действие у людей с недостаточностью Г-6-ФДГ только при определенных условиях. Предрасполагающими факторами являются инфекции, недостаточность функций печени и почек, диабетический ацидоз и т.д.

Количество людей, у которых соответствующие препараты вызывают гемолиз, варьирует в популяции от 0 до 15%, а в некоторых местностях достигает 30%.

Недостаточность Г-6-ФДГ и фавизмраспространены в Азербайджане. В 60-х годах в республике было запрещено выращивание конских бобов, что привело к значительному снижению частоты заболевания.

Людей с недостаточностью Г-6-ФДГ следует предупреждать об опасности применения соответствующих препаратов, а также необходимости исключения из пищевого рациона конских бобов, крыжовника, красной смородины. Больные с дефицитом Г-6-ФДГ должны помнить о том, что их дети также могут страдать аналогичным заболеванием.

Недостаточность ацетилтрансферазы. Вскоре после внедрения в медицинскую практику гидразида изоникотиновой кислоты (изониазид, тубазид) было обнаружено, что переносимость этого препарата больными неодинакова. Одни больные переносят препарат хорошо, в то время как у других возникают тяжелые побочные реакции — головная боль, головокружение, тошнота, рвота, боли за грудиной, раздражительность, бессонница, тахикардия, полиневрит и т.д. В основе индивидуальной чувствительности организма к изониазиду лежит неодинаковая интенсивность его метаболизма. Основным путем биотрансформации этого препарата является ацетилирование. Незначительная часть его гидролизуется, а также выводится с мочой в неизмененном виде. Ацетилированиеизониазида осуществляется при участии N-ацетилтрансферазы — фермента, содержащегося в печени человека. Активность этого фермента генетически обусловлена и у разных людей неодинакова. Было обнаружено, что после однократного приема изониазида у одних больных выделяется с мочой 6-7% введенного препарата в метаболизированной форме, у других — вдвое больше. У медленныхинактиваторов концентрация изониазида в крови всегда значительно выше, чем у быстрых. Для определения скорости инактивацииизониазида измеряют концентрацию его в плазме крови спустя 6 ч после однократного приема препарата внутрь в дозе 10 мкг/кг. Если содержание изониазида составляет в среднем около 1 мкг/мл, больного относят к быстрым инактиваторам, если около 5 мкг/мл — к медленным.

Процентное соотношение между медленными и быстрыми инактиваторамиизониазида среди населения колеблется в больших пределах. Так, медленными инактиваторами являются только 5% эскимосов и 45% американцев. Число быстрыхинактиваторов в Западной Европе и Индии достигает 50%, а в Японии — 90-95%.

Различия в скорости метаболизма изониазида мало влияют на результаты лечения туберкулеза, но они в значительной мере сказываются на частоте побочных реакций препарата. У медленныхинактиваторов побочные эффекты возникают гораздо чаще.

При назначении изониазида больным туберкулезом необходимо учитывать скорость его метаболизма. При прочих равных условиях у быстрых инактиваторовизониазид применяют в больших дозах, чем у медленных инактиваторов. У последних препарат целесообразно сочетать с пиридоксином (витамином В6), который предупреждает развитие полиневрита и некоторых других побочных реакций.

Скорость ацетилирования может быть различной не только для изониазида, но и сульфадимезина, гидралазина, празозина.

Недостаточность каталазы. Каталаза разрушает перекиси, образующиеся в организме, а также участвует в метаболизме этилового и метилового спирта. В результате реакции образуется огромное количество мелких пузырьков молекулярного кислорода. На этом основано применение растворов перекиси водорода в медицинской практике для обработки ран, язв, и т.п. При нормальной активности каталазы образующиеся в организме или экзогенные перекиси не успевают окислять эндогенные вещества, в том числе гемоглобин.

Полное отсутствие каталазы в крови и тканях человека впервые обнаружили японские исследователи. После операции по поводу гангренозной гранулемы синуса носа у 11-летней девочки обработка раны раствором перекиси водорода не сопровождалась образованием пузырьков кислорода, а цвет крови становился коричнево-черным. При биохимическом анализе было установлено отсутствие каталазы не только в крови, но и в тканях этой больной. Заболевание было названо акаталазией.

Акаталазия передается по аутосомно-рецессивному типу. К 1978 г. в мире было описано более 100 таких больных. У половины из них наблюдалась гангрена ротовой полости и носоглотки, у остальных заболевание протекало бессимптомно. Акаталазия обычно проявляется в подростковом возрасте рецидивирующими изъязвлениями десен. В более тяжелых случаях возникает альвеолярная гангрена, атрофия десен, выпадение зубов. Злокачественная форма характеризуется распространением гангрены на мягкие ткани и кости челюстей. Выраженных изменений в эритроцитах не происходит, так как дефицит каталазы компенсируется другими ферментами.

Диагностика акаталазии основывается на данных анамнеза и результатах соответствующих лабораторных исследований. Необходимо учитывать наличие в прошлом частых воспалительных процессов в полости рта, заболеваний зубов, десен, а также наличие язв, эрозий, альвеолярной гангрены.

Люди с гипокаталазией и особенно с акаталазией обладают высокой чувствительностью к спиртным напиткам из-за уменьшения скорости окисления этилового спирта. При акаталазии последствия отравления метанолом (древесным спиртом) менее выражены, так как у них метанол окисляется менее интенсивно, а содержание формальдегида — промежуточного продукта окисления этого спирта — не достигает высокого уровня.

Специфического лечения акаталазии не существует. При наличии воспалительных очагов используют антибиотики, сульфаниламиды, антисептические средства и т.д.

АТИПИЧНЫЕ РЕАКЦИИ НА ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ПРИ НАСЛЕДСТВЕННЫХ НАРУШЕНИЯХ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

Врожденная метгемоглобинемия. В отличие от оксигемоглобина метгемоглобин содержит трехвалентное железо, прочно связывает кислород и поэтому непригоден для его транспорта. В норме метгемоглобин содержится в эритроцитах в небольших количествах (0,5-3%). Многие лекарственные вещества (нитроглицерин, сульфаниламиды, хлорамфеникол, ПАСК, антипирин и т.д.), особенно при их длительном применении в больших дозах, могут вызвать метгемоглобинемию, однако у большинства людей под влиянием метгемоглобинредуктазы быстро происходит восстановление метгемоглобина. При наследственной недостаточности метгемоглобинредуктазы в крови больных резко повышается (до 30-40%) концентрация метгемоглобина. Чувствительность таких больных к токсическому действию метгемоглобинобразующих лекарственных средств очень высока. Недостаточность метгемоглобинредуктазы передается по аутосомно-рецессивному типу. При выраженнойметгемоглобинемии внутривенно вводят метиленовый синий (1-2 мг/кг) и назначают аскорбиновую кислоту по 0,3 г.

Порфирии. При интермиттирующейпорфирии вследствие повышения активности синтетазы d-аминолевуленовой кислоты резко увеличено количество этой кислоты и порфобилиногена в печени и моче больных. Заболевание проявляется приступами кишечной колики, полиневритами, параличами мышц, психическими расстройствами, эпилептическими припадками и т.д. Обострения болезни провоцируются барбитуратами, а также сульфаниламидными препаратами, эстрогенами (в том числе содержащимися в противозачаточных средствах), амидопирином, гризеофульвином, некоторыми транквилизаторами и противосудорожными средствами. Эти препараты усиливают образование d-аминолевуленовой кислоты. Вероятность применения барбитуратов и транквилизаторов больными порфириями весьма высока, так как у них наблюдаются психические расстройства и эпилептические припадки. Порфирии широко распространены в Швеции, Норвегии, Южной Африке.

Наследственныенегемолитические желтухи. При наследственных желтухахнарушенабиотрансформация некоторых лекарственных средств (кортизон, хлормицетин), которые не превращаются в глюкурониды и кумулируются в организме. Дозы таких препаратов должны быть снижены. Некоторые лекарственные средства (фенобарбитал, зиксорин) повышают активность глюкуронилтрансферазы и с успехом используются для лечения наследственныхнегемолитическихжелтух.

Взаимодействие лекарственных средств.

Взаимодействие ЛС — изменение фармакологического эффекта одного или нескольких препаратов при одновременном или последовательном их применении.

В зависимости от конечного результата выделяют синергическое и антагонистическоелекарственное взаимодействие.

Синергизм — однонаправленное действие двух и более ЛС, обеспечивающее более выраженный фармакологический эффект, чем действие каждого ЛС в отдельности.

Сенситизируюшее действие характеризуется тем, что один ЛП по различным причинам, не вмешиваясь в механизм действия, усиливает эффекты другого (инсулин и глюкоза стимулируют проникновение калия в клетку, витамин С при одновременном назначении с препаратами железа увеличивает концентрацию последнего в плазме крови и т.д.).

Аддитивное действие — фармакологический эффект комбинации ЛС выраженнее, чем действие одного из компонентов, но меньше предполагаемого эффекта их суммы (например, сочетанное назначение фуросемида и тиазидов, нитроглицерина с β-адреноблокаторами при ИБС, β-адреностимуляторов и теофиллина при БА).

Суммация - эффект комбинации ЛС равен сумме эффектов каждого из компонентов (назначение фуросемид и урегит при ССС).

Потенцирование - конечный эффект комбинации ЛС по выраженности больше суммы эффектов каждого компонента (преднизолон и норадреналин при шоке, преднизолон и эуфиллин при астматическом статусе, каптоприл, β-адреноблокатор и нифедипин при ренальной артериальной гипертензии ).

Антагонизм — взаимодействие ЛС, приводящее к ослаблению или исчезновению части фармакологических свойств одного или нескольких ЛС. (амилорид блокирует калийуретический эффект тиазидных диуретиков и т.д).

Взаимодействие ЛС может быть желательным или нежелательным, т. е. полезным или вредным для организма. Желательное взаимодействие используется для повышения эффективности медикаментозной терапии, например при туберкулезе или ГБ. Вводя два препарата, действующие по разным механизмам, например при ГБ, добиваются гипотензивного эффекта, не вызывая побочных реакций. Лечение при передозировке морфина налоксоном также служит примером рационального комбинирования препаратов. Однако всякий раз при добавлении нового средства нельзя исключить риск нежелательных последствий.

Виды взаимодействия ЛС:

фармацевтическое — до введения в организм;
фармакокинетическое — на различных стадиях ФК ЛС (всасывание, связь с белками, распределение, биотрансформация, выведение);
фармакодинамическое — на этапе взаимодействия ЛС с рецепторами (конкуренция за рецептор или изменение его чувствительности на нейромедиаторы).

Иначе взаимодействия ЛС можно классифицировать:

Вне организма (в лекарственной форме или при смешивании ЛС);
В месте поступления в организм (до всасывания или во время него);
В организме (после всасывания);
Во время распределения и в депо (до связывания со специфическими точками приложения действия ЛС);
В месте приложения действия или возле него (специфические рецепторы, ферменты, паразиты и др.);
Во время биотрансформации;
Во время элиминации (экскреции).

Взаимодействие вне организма. (или фармацевтическое взаимодействие). Происходит в результате физико-химических реакций ЛС при совместном их применении (щелочей и кислот). В результате фармацевтического взаимодействия может образовываться осадок, возникать изменение растворимости, цвета, запаха, а также основных фармакологических свойств ЛС. Наиболее частое взаимодействие появляется при использовании нерациональных прописей (в микстурах, сложных порошках).

Нередко ЛС вступают во взаимодействие в инфузионных растворах (несовместимость). Основным фактором, вызывающим несовместимость, служит изменение рН. На стабильность раствора влияет также концентрация находящихся в нем препаратов (чем больше концентрация ампициллина, тем более стабилен его раствор).

Общие рекомендации:

не следует добавлять препараты к крови, растворам аминокислот или жировым эмульсиям;
при отсутствии специальной информации препараты следует растворять в глюкозе, изотоническом растворе натрия хлорида или их смеси. Кислотность 0,9 % раствора натрия хлорида (рН 4,5-7) связана с присутствием в нем растворенного СО2, а 5 % раствора глюкозы (рН 3,5-6,5) с продуктами распада глюкозы, появляющимися в процессе стерилизации и хранения. Буферная способность этих растворов очень ограничена, поэтому при добавлении ЛС их рН может изменяться;
взаимодействие может происходить без видимых изменений раствора, что позволяет ошибочно думать, что оно не происходит и раствор сохраняет свою активность;
все растворы следует готовить непосредственно перед употреблением; запасать их нельзя;
состав готового инфузионного раствора следует предварительно изучить по прилагаемой инструкции, т.к. это не только ЛС, но и стабилизатор, консервант, растворитель и др. и каждый из ингредиентов может стать источником взаимодействия;

Фармакокинетическое взаимодействие развивается, когда одно ЛС изменяет процесс всасывания, распределения, связывания с белками, метаболизм н выведение другого ЛС. Результатом фармакокинетического взаимодействия считают изменение концентрации ЛС в области специфических рецепторов и, следовательно, фармакологического эффекта.

Взаимодействие препаратов в месте введения до начала его всасывания
Взаимодействие ЛС при всасывании в ЖКТ может происходить в любом его отделе, но чаще в желудке или тонкой кишке. Основное значение для клинического эффекта имеет изменение скорости и полноты всасывания.

Самое простое взаимодействие происходит между ЛС и жидкостями, которыми их запивают. Установлено, что если принимать ЛС с количеством жидкости, превышающим 200 мл, то всасывание ЛС в кишечнике происходит значительно быстрее, чем препаратов, принятых с количеством воды менее 25 мл. Этот факт объясняют тем, что растворённое в жидкости гидрофильное ЛС распределяется на большей площади кишечного эпителия и лучше адсорбируется на протяжении всей тонкой кишки.

ЛС также взаимодействуют с компонентами пищи - может возникать замедление, ускорение и нарушение всасывания ЛС в кишечнике. Замедление всасывания обусловлено тем, что препарат (парацетамол, фуросемид, фенобарбитал, эритромицин), смешиваясь с пищей, всасывается менее интенсивно.

К ЛС, всасывание которых уменьшается, если их принимают после еды, относят, например, ампициллин, тетрациклин, напроксен, АСК, каптоприл, доксициклин. Одна из причин снижения абсорбции ЛС, имеющих кислый рН, — инактивация в щелочной среде кишечника, особенно во время пищеварения. Уменьшение абсорбции тетрациклина, поступившего в ЖКТ после приема пищи, особенно содержащей ионы Са, Fe, объясняется его связыванием с ионами металлов и образованием нерастворимых хелатных соединений, плохо всасывающихся в кишечинике.

Однако в ряде случаев при приёме препарата после еды повышается его концентрация в плазме крови. В основном это касается ЛС, метаболизируемых в печени при первом прохождении (анаприлин, метапролол, нитрофурантоин, спиронолактон, рибофлавин).

И, наконец, существует ряд препаратов (метронидазол, ннтразепам, оксазепам, преднизолон, хлорпропамид), на всасывание которых приём пищи не влияет. Всасывание ЛС может измениться под влиянием другихЛС.

Следует упомянуть, что местный тромбофлебит часто осложняет внутривенные инъекции. Его частота увеличивается по мере увеличения продолжительности инфузии, кислотности вводимой жидкости (большинство растворов для внутривенного введения отличается кислой реакцией), а также при травме вены катетером или иглой, В связи с этим желательно, чтобы введение было непродолжительным и в крупные вены, по возможности с ежедневной сменой места введения при необходимости длительной инфузии.

Двигателъная активность кишечника. Всасываемость ЛС зависит не только от их свойств. Можно ожидать, что изменения двигательной активности ЖКТ может влиять на скорость и степень всасывания в целом, особенно некоторых препаратов.

Антацидные средства, метоклопрамид могут усиливать моторику желудка, образовывать комплексы, что способствует менее продолжительному пребыванию ЛС в желудке.

Влияние на всасывание ЛС, замедляющих опорожнение желудка и моторику кишечника (холиноблокаторы, ТАД), увеличивает скорость всасывания других ЛС, особенно медленно и неполно абсорбирующихся в ЖКТ (противоаритмических препараты).

В свою очередь усиление перистальтики часто обусловливает уменьшение всасывания ЛС, например слабительные средства снижают всасываемость дигоксина.

При замедлении эвакуации из желудка большее количество леводопы подвергается метаболизму и, следовательно, меньшее количество всасывается в кишечнике с участием активных транспортных систем.

Кортикостероиды и дигоксин растворяются с трудом, поэтому быстрое прохождение по кишечнику может уменьшить количество всосавшегося препарата.

Кислотность содержимого кишечника. Скорость всасывания изменяется при изменениях рН под влиянием антацидных средств, т.к. они повышают рН желудочного содержимого и увеличивающие диссоциацию кислот (антикоагулянтов, некоторых САА, салицилатов, бутадиона), а также снижают их растворимость в жирах и замедляют всасывание. Этот эффект антацидных средств оказывается достаточным, чтобы полностью предотвратить снотворное действие барбитуратов.

При использовании антацидных средств в обычных терапевтических дозах этот фактор не имеет большого клинического значения, так как при приеме внутрь они быстро эвакуируются из желудка, а площадь поверхности кишечника настолько велика, что их действие мало изменяет рН среды.

Прямое взаимодействие в кишечнике. Тетрациклины образуют хелаты с металлами, поэтому в присутствии препаратов кальция, магния в кишечнике, а также алюминийсодержащихантацидных средств их всасывание может существенно уменьшаться. В молоке количество кальция настолько велико, что при приеме тетрациклинов его употребление рекомендуется ограничить. Значительно снижается всасываемость тетрациклинов в присутствии железа.

Холестирамин нарушает всасывание тироксина и некоторых ЛС со свойствами кислот. Всасывание железа повышается в присутствии аскорбиновой кислоты и снижается под влиянием карбонатов, тетрациклинов, а также десферроксамина. Жидкий парафин уменьшает всасывание жирорастворимых витаминов.

Изменения кишечной флоры. Под влиянием АБ может потенцироваться действие пероральных антикоагулянтов, в результате чего снижается синтез витамина К в толстом кишечнике. Возможно снижение эффективности пероральных контрацептивов из-за уменьшения реактивации конъюгированных стероидов, секретируемых желчью.

Взаимодействие в процессе всасывания.
Некоторые ЛС (фенформин, мефенамовая кислота), токсически воздействуя на слизистую оболочку ЖКТ, могут нарушать всасывание других препаратов, а также некоторых ингредиентов пищи.

Уменьшение кровоснабжения ЖКТ (при острой или хронической сердечной недостаточности) может нарушить всасывание ЛС, поэтому назначение ЛС, улучшающих гемодинамику (сердечные гликозиды, диуретики), может повысить всасывание других препаратов.

Ингибирование МАО (ниаламид) в слизистой оболочке кишечника повышает всасываемость тирамина (из пищевых источников) и других симпатомиметиков, служащих субстратом МАО. Снижается также ее количество в печени, что сопровождается повышением биологической доступности симпатомиметиков.

Сосудосуживающие средства (адреналин) добавляют к местноанестезирующим препаратам с целью замедления всасываемости и пролонгирования анестезии.

Взаимодействие препаратов в организме после их всасывания:

Связывание с белками.

ЛС могут взаимодействовать непосредственно в плазме (протамин и гепарин, деферроксамин и железо, димеркапрол и мышьяк);
Взаимодействие за места связи с белками плазмы. При использовании двух и более ЛС, одно из которых обладает меньшим сродством к белку, происходит его вытеснение. Если препарат активен, то он может вытеснить ранее введенное ЛС из мест связи с белками, и тогда концентрация свободной фракции первого препарата увеличивается с усилением фармакологической активности (салицилаты, бутадион, клофибрат вытесняют из связи с белком антикоагулянты непрямого действия и увеличивают частоту внутренних кровотечений);

Если ЛС, вытесненное из связи с белком, распределится в большом объеме, тогда увеличение концентрации в плазме его свободной фракции не столь существенно (имипрамин (имизин) связывается с белками на 95%, но у него большой объем распределения (100 л/70 кг), поэтому взаимодействие с другими ЛС, вытесняющими его из мест связи с белками, не имеет существенного значения. Однако проблемы могут возникнуть с НПВС, т.к. они находятся в крови преимущественно в связанном состоянии и отличаются небольшим объемом распределения.

Нежелательные эффекты чаще развиваются, если вытесняющий препарат применяют прерывисто или в разных дозах, и будут особенно выражены, если требуется тщательно следить за концентрацией в плазме одного из препаратов. Клинически важные последствия могут быть, если из связи с белками вытесняются антикоагулянты или пероральные гипогликемические средства.

Конкурентное вытеснение может происходить и на уровне тканевых белков. Хинидин вытесняет дигоксин из мест связи с ними. Кроме того, он нарушает экскрецию дигоксина почками, поэтому появляется риск повышенной токсичности дигоксина, если дополнительно назначают хинидин без соответствующего снижения дозы дигоксина.

Распределение.
ЛС, влияющие на кровоснабжение органов и тканей, могут нарушать распределение других препаратов (у больных с застойной ССН при назначении спазмолитических средств в сочетании с кардиотоническими возрастает эффект диуретиков).

ЛС, улучшающие реологические свойства крови (трентал, ксантиноланикотинат, дипиридамол), уменьшая вязкость крови, агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, способствуют изменению распределения ЛС в участках органов, ранее недоступных для действия ЛС вследствие нарушения микроциркуляции.

При интрабронхиальном введении ЛС больным с явлениями бронхоспазма наряду с применением специфических ЛС следует назначить β-адреностимуляторы, расширяющие бронхи и способствующие поступлению ЛС в нижние участки бронхиального дерева.

Вместе с тем взаимодействие ЛС может нарушить распределение ЛС, способствовать увеличению концентрации в одном участке и снижению в другом, что чревато не только уменьшением выраженности эффекта, но и возможностью развития побочных эффектов (применение спазмолитиков приводит к перераспределению кровотока и уменьшению доставки препарата в область, кровоснабжаемуюсклерозированным сосудом – синдром «обкрадывания»).

Метаболизм.
Известно более 300 ЛС, способных влиять на метаболизм в печени, угнетая или стимулируя активность гепатоцитов.

индукция ферментов. Индукторами ферментов печени являются, снотворные средства (барбитураты, хлоралгидрат), транквилизаторы (диазепам, хлордиазепоксид, мепробамат), нейролептики (аминазин, трифтазин), противосудорожные (дифенин), противовоспалительные (бутадион амидопирин) средства, хлорированные инсектициды (дихлордифенилтрихлорэтан (ДДТ), пищевые добавки, алкоголь, кофе.В небольших дозах некоторые ЛС (фенобар6итал, бутадион, нитраты могут стимулировать собственный метаболизм (аутоиндукция).

При совместном назначении двух ЛС, одно из которых индуцирует печёночные ферменты, а второе метаболизируется в печени, дозу последнего необходимо увеличить, а при отмене индуктора — снизить. Классический пример такого взаимодействия — сочетание антикоагулянтов непрямого действия и фенобарбитала. Доказано, что в 14% случаев причина кровотечений при лечении антикоагулянтами — отмена ЛС, индуцирующих микросомальные ферменты печени.

Ингибиторы ферментов. К ЛС, угнетающим активность ферментов печени, относят наркотические анальгетики, некоторые антибиотики (актиномицин), антидепрессанты, циметидин и др. В результате применения комбинации ЛС, одно из которых ингибирует ферменты печени, замедляется скорость метаболизма другого ЛС, повышаются его концентрация в крови и риск побочных реакций. Так, антагонист гистаминовых Н-рецепторов циметидиндозозависимо угнетает активность ферментов печени и замедляет метаболизм антикоагулянтов непрямого действия, что повышает вероятность кровотечений, а также β-адреноблокаторов, что приводит к выраженной брадикардии и артериальной гипотензии. Способность одних препаратов нарушать метаболизм других иногда специально используют в медицинской практике. Например, тетурам применяют при лечении алкоголизма. Этот препарат блокирует метаболизм этилового спирта на стадии ацетальдегида, накопление которого вызывает неприятные ощущения.
взаимодействие ЛС на уровне метаболизма может реализовываться через изменение печёночного кровотока. Известно, что лимитирующие факторы метаболизма препаратов с выраженным эффектом первичной элиминации (пропранолол, верапамил и др.) — величина печёночного кровотока и в значительно меньшей степени активность гепатоцитов. В связи с этим любые ЛС, уменьшающие регионарное печёночное кровообращение, снижают интенсивность метаболизма данной группы препаратов и повышают их содержание в плазме крови.

Выведение из организма.

Главным механизмом взаимодействия ЛС в почках считают конкуренцию слабых кислот и слабых оснований за механизмы активного канальцевого транспорта. В связи с тем, что на степень ионизации вещества большое влияние оказывает кислотность раствора, колебания рН, вызываемые другими препаратами (повышение рН бикарбонатом натрия и снижение его аскорбиновой кислотой), могут существенно изменить выведение ЛС. Так, при щелочной реакции мочи увеличивается общий клиренс "кислых" препаратов (бутадиона, барбитуратов, САА). Поэтому при лечении САА для предупреждения развития их побочных эффектов (кристаллурия) рекомендовано щелочное питьё. Этот факт нередко используют на практике для лечения отравлений барбитуратами. Наоборот, выведение кодеина, морфина, новокаина возрастает при кислой реакции мочи.

Таким образом, результат взаимодействия ЛС в фармакокинетической фазе — изменение всасываемости, биодоступности, распределения, связи с белком, интенсивности метаболических процессов и выведения, что в конечном итоге обусловливает изменение концентрации препарата в крови.

Фармакокинетическое взаимодействие препаратов нередко бывает непредвиденным, так как фармакокинетика многих ЛС изучена ещё недостаточно.

Фармакодинамическое взаимодействие.

Взаимодействие в месте приложения действия. Все виды фармакодинамического взаимодействия осуществляются в местах действия ЛС. В результате фармакодинамического взаимодействия может происходить усиление или уменьшение как основного, так и побочного эффектов ЛС.

Взаимодействие на уровне специфического рецептора может быть продемонстрировано многочисленными примерами конкуренции за специфические рецепторы. Это, например, имеющие большое клиническое значение взаимоотношения избирательно действующих антагонистов: ацетилхолин и холиноблокаторы; α- и β-адреноблокаторы с катехоламинами.

При передозировке агонистов (холиномиметики, антихолинэстеразные средства, адреномиметики) к наиболее предпочтительным средствам лечения относятся их антагонисты.

Конкуренция за рецептор может происходить между ЛС однонаправленного (агонистами) и противоположно направленного (антагонистами) действия. Примером может служить одновременное или последовательное назначение α-адреноблокаторов и адреналина. На фоне блокады α-адренорецепторов, вызванной, например, фентоламином, адреналин вызывает не повышение АД, а его снижение.

Изменение фармакокинетики на уровне рецептора происходит из-за того, что одно ЛС может влиять на активный транспорт, местный метаболизм и связь другого ЛС с неспецифическими рецепторами. Одним из наиболее демонстративных клинических примеров считают – усиление анальгезии при сочетании сосудосуживающих средств и местных анестетиков. Резерпин нарушает депонирование катехоламинов, разрушаемых МАО, что приводит уменьшению их запаса. Ингибиторы МАО, подавляя разрушение катехоламинов, увеличивают концентрацию, что может привести к повышению АД.

Разновидность конкурентного взаимодействия за связь с рецептором — антагонизм между атропином, блокирующим М-холинорецепторы, и ингибиторами АХЭ, повышающими содержание АХ.

Взаимодействие может проявляться изменением чувствительности специфических рецепторов вследствие прямого (например, повышение чувствительности миокарда к адреналину во время фторотанового или циклопропанового наркоза) или опосредованного (уменьшение чувствительности миокарда к сердечным гликозидам в результате снижения содержания К, вызванного диуретиками)

Изменение кишечной микрофлоры, вызываемое противомикробными средствами, приводит к нарушению синтеза ими витамина К и тем самым потенцирует эффект антикоагулянтов непрямого действия.

Взаимодействие на различных уровнях регуляции происходит при независимом друг от друга влиянии ЛС на различные органы или ткани, образующие часть физиологической системы; возможна также блокада или стимуляция последовательных этапов биологического процесса. Например, комбинация двух препаратов, влияющих на функцию симпатической нервнойсистемы на разных уровнях (клонидин и ганглиоблокаторы), или совместное применение сердечных гликозидов, вазодилататоров и диуретиков у больных с ХСН приводит к комплексному воздействию на различные звенья регуляции системы кровообращения. Широкое распространение с целью повышения эффективности гипотензивной терапии получило комплексное назначение миотропных вазодилататоров, β-адреноблокаторов и диуретиков.

В заключение необходимо отметить специфический вид взаимодействия — влияние ЛС на результаты лабораторных исследований. Например, пропранолол повышает уровень в крови тироксина (Т4), снижает уровень глюкозы и может пролонгировать гипогликемию, вызываемую инсулином. Изменяются и результаты анализов мочи, например хинин, хинидин, никотиновая кислота, рибофлавин, тетрациклины, при назначении в больших дозах изменяют показатели содержания в моче катехоламинов; выведение катехоламинов повышает, например, нитроглицерин, блокаторы кальциевых каналов.

Возможны неконкурентные взаимоотношения между ЛС.

Клинически важными нежелательным последствиями взаимодействия ЛС на уровне рецептора являются:

снижение эффективности симпатолитиков под влиянием симпатомиметиков непрямого действия (большинство анорексигенных средств и трициклических антидепрессантов);
повышение АД при одновременном применении левадопы и ингибиторов МАО;
усиление эффектов симпатомиметиков, являющихся субстратом для МАО (фенилэфрин. мезатон, орципреналин, тирамин пищевого происхождения после применения ингибиторов МАО), так как вместо разрушения в стенке кишечника они быстро всасываются;
трициклические антидепрессанты потенцируют действие катехоламинов;
неомицин и стрептомицин вызывают нервно-мышечную блокаду и усиливают действие кураре, будучи их синергистами;
мочегонные тиазидового ряда потенцируют действие кураре, возможно, в результате гипокалиемии.

Рациональные сочетания препаратов служат основой эффективной терапии при многих заболеваниях.

Знание основных положений взаимодействия позволяет сформулировать цель проведения комплексной фармакотерапии - при уменьшении дозы ЛС получить такой же или более выраженный клинический эффект, что и при монотерапии, и снизить степень вероятности побочных эффектов.

Нежелательные реакции лекарственных средств

Существует несколько классификаций побочных нежелательных реакций, однако все большее примене-яе в разных странах находит классификация ВОЗ. Она водит определения типов побочных реакций, классификацию по частоте встречаемости, по тяжести, по причинной взаимосвязи события с приемом лекарства. Эта классификация возникла и находит популярность не на пустом месте. При ее создании эксперты ВОЗ проводили консультации с национальными центрами, участвующими в программе мониторинга побочных реакций, окончательная версия была также согласована со всеми участниками программы (классификация, приведенная ниже, взята из руководства ВОЗ «Мониторинг безопасности лекарственных препаратов» и «Руководства по подготовке ключевой информации для отчетов по безопасности лекарственных препаратов»).

Для координации усилий по регистрации нежелательных побочных реакций ВОЗ организовала специальный центр (в г. Уппсала, Швеция). Центр поддерживает одну из крупнейших в мире баз данных зарегистрированных побочных реакций (более 3,7 млн записей). Для практических целей на русском языке выпущено «Руководство по созданию и использованию Центра фармакологического надзора».

ВОЗ классифицирует побочные реакции по типу:

· побочные реакции — любые непреднамеренные и вредные для организма человека реакции, которые возникают при использовании препарата в обычных дозах с целью профилактики, лечения и диагностики;

· неожиданная побочная реакция — такая реакция, сведения о природе и тяжести которой отсутствуют в инструкции по применению препарата и ее не ожидают исходя из существующих знаний о свойствах препарата, т. е. речь идет о неизвестной реакции на препарат;

· побочные явления — любые неблагоприятные с медицинской точки зрения проявления, которые возникают во время лечения препаратом, но которые не обязательно имеют причинно-следственную связь с этим лечением. Возможно, что эти неблагоприятные проявления только совпадают по времени с приемом препарата;

· побочный эффект — любое непреднамеренное действие лекарства (выходящее за рамки рассчитанного терапевтического эффекта), обусловленное его фармакологическими свойствами, наблюдаемое при использовании лекарства в рекомендуемых дозах. Основные элементы этого определения — фармакологическая природа эффекта, его непреднамеренность и не результат передозировки.

По частоте побочные реакции подразделяются на:

· очень частые — более 1/10 (более 10%);

· частые — более 1/100 но менее 1/10 (более 1%, но менее 10%);

· нечастые — более 1/1000 но менее 1/100 (более 0,1%, но менее 1%);

· редкие — более 1/10000 но менее 1/1000 (более 0,01%, но менее 0,1%);

· очень редкие — менее 1/10000 (менее 0,01%).

Основные проблемы при определении частоты побочных реакций — определение знаменателя и несообщение врачами обо всех случаях возникновения реакций.

Для классификации по тяжести ВОЗ вводит ключевое понятие — серьезная побочная реакция, которая возникает при использовании любых доз лекарственных препаратов и приводит к смерти, требует госпитализации или продления настоящей госпитализации, приводит к инвалидности, угрожает жизни пациента. Именно значимость реакции является основой для дальнейших действий органов фармнадзо-ра. Тяжесть реакции такой смысловой нагрузки не несет, так как тяжелой может быть реакция небольшой клинической значимости (например, сильная головная боль).

Также ВОЗ классифицирует побочные реакции по степени достоверности связи приема лекарства с возникшей побочной реакцией:

· достоверная — клинические проявления, включающие нарушения лабораторных показателей, возникающие в период приема препаратов и которые не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических соединений. Проявления побочной реакции регрессируют после отмены лекарства и возникают при повторном назначении;

· вероятная — клинические проявления, включающие изменения лабораторных показателей, связанные по времени с приемом лекарства, которые вряд ли имеют отношение к сопутствующим заболеваниям или другим факторам и которые регрессируют с отменой препарата. Ответная реакция на повторное назначение неизвестна;

· возможная — клинические проявления, включающие изменения лабораторных показателей, связанные по времени с приемом препарата, но которые можно объяснить наличием сопутствующих заболеваний или приемом других лекарств и химических соединений. Информация о реакции на отмену лекарства неясная;

· сомнительная — клинические проявления, включающие изменения лабораторных показателей, которые возникают при отсутствии четкой временной связи с приемом лекарства; присутствуют другие факторы (лекарства, заболевания, химические вещества), которые могут быть причиной их возникновения;

· условная — клинические проявления, включая нарушения лабораторных показаний, отнесенных к «побочным реакциям», которые нуждаются в получении дополнительных данных (для точной оценки) или же эти полученные данные в настоящее время анализируются;

· не поддающиеся классификации — сообщения о подозреваемой побочной реакции нельзя оценивать, так как нет достаточной информации или же она противоречива.

Однако этими подходами не исчерпывается все многообразие оценок побочных реакций, например, с экономических позиций, или в разрезе жизнеугрожаю-щих реакций, или связь с врачебной ошибкой. Таким образом, продолжаются изыскания в классификациях побочных реакций, тем более, что такая классификация должна учитывать реакции и при применении нелекарственных методов диагностики, лечения или профилактики. Частично эти точки зрения можно найти и в Международной классификации болезней, травм и причин смерти МКБ-Х.

Дата добавления: 2018-02-15; просмотров: 876; Мы поможем в написании вашей работы!

Поделиться с друзьями:

12 Следующая ⇒

Мы поможем в написании ваших работ!