Антибиотики – ингибиторы синтеза белка, классы.
Прежде всего ещё раз отметим, что к антибиотикам, нарушающим синтез бактериального белка, относятся:
- макролиды;
- тетрациклины;
- аминогликозиды;
- линкозамиды;
- левомицетины
Макролиды.
Своё название данные антибиотики получили из-за того, что в химической структуре их выделяют очень крупные циклы. Выделяют следующие макролиды:
- 14-членные (эритромицин, клоритромицин);
- 15-членные (азитромицин);
- 16-членные (спирамицин, джозамицин);
- кетолиды (телитромицин)
Механизм действия макролидов связан с тем, что они связываются с 50S субъединицей рибосом, тааким образом нарушается прохождение мРНК вдоль рибосомы.
У макролидов преимущественно бактериостатический тип действия.
Макролиды могут применяться в отношении следующих микроорганизмов:
- грамположительныекокки;
- Haemophilus influenze;
- Bordetella pertussis;
- Corynebacterium diphtheriae;
- Campylobacter spp.;
- Helicobacter pylori;
- M. avium (однако макролиды не используются для лечения туберкулёза. Данный возбудитель в принципе не вызывает туберкулёз у человека, и ситуация контаминации им возможна лишь в очень ослабленном организме, при этом часто возникает ВИЧ-инфекция, когда и приемлемо использовать данный антибиотик);
- Toxoplasmagondii (используется спирамицин);
- спирохеты (терапия сифилиса).
+000
Линкозамиды.
Наиболее важным препаратором является природное вещество линкомицин и хлорированный полусинтетический дериват – клиндамицин.
|
|
|
Механизм действия аналогичен макролидам.
Спектр действия макролидов достаточно узок:
- грамположительные кокки;
- неспорообразующие анаэробы
Левомицетины.
Наиболее важным антибиотиком здесь является хлорамфеникол, который, подобно макролидам и линкозамидам, блокирует 50S субъединицу рибосом.
Тип действия – статический, достаточно широкий спектр:
- грамположительные кокки;
- грамотрицательные кокки;
- палочки (гемофильная, кишечная, сальмонеллы, шигеллы, дифтерийная палочка);
- спирохеты;
- риккетсии;
- актиномицеты;
- споро- и неспорообразующие анаэробы
При применении хлорамфеникола у новорождённых возникает синдром «серого ребёнка», поскольку у детей до определённого возраста хлорамфеникол не метаболизируется, обладает кардиотоксичностью, возникает коллапс, нарушение функции печени, и кожа приобретает сероватый оттенок.
Тетрациклины.
Это крупномолекулярные антибиотики, в молекуле которых присутствуют 4 цикла, что и лежит в основе названия.
Тип действия антибиотиков – статический.
Механизм действия антибиотиков связывают с их способностью связываться с 30S-субъединицей рибосом, при этом нарушается синтез белковой молекулы.
|
|
|
Тетрациклины оказывают ряд неантибактериальных эффектов:
1. Ингибируют матриксные металлопротеиназы (за счёт формирования хелатных комплексов с ионами металлов);
2. Нейтрализуют активные формы кислорода;
3. Противовоспалительный эффект – не так давно установленный эффект, обусловленный снижением концентрации провоспалительных цитокинов, хотя механизм этого не выяснен.
Фармакокинетика. Важным аспектном применения тетрациклинов является изучение их фармакокинетики.
При пероральном приёме данные антибиотики хорошо абсорбируются в кишечнике, их биодоступность 85-90%. На всасывание очень сильно влияет параллельный приём пищи: молоко за счёт кальция, препараты железа, препараты цинка, антациды (за счёт магния, алюминия) существенно снижают целевую концентрацию тетрациклинов в плазме.
Поскольку тетрациклины являются высоколипофильными веществами, они распределяются во многие ткани и органы, особенно хорошо кровоснабжаемые: печень, почки, селезёнка, костный мозг и т.д. Легко проникают через ГЭБ, плацентарный барьер, при этом попадают в грудное молоко.
Выводятся в основном почками, некоторая часть выводится с желчью.
|
|
|
Спектр активности. Спектр активности тетрациклинов является достаточно широким. Условно поделим его на несколько групп:
I. Грамположительные бактерии:
- Bacillusanthracis (возбудитель сибирской язвы);
- пропионибактерии;
- кокки (в т.ч. S. aureus, причём сюда включается также MRSA-штаммы, на которые не действуют пенициллины);
II. Атипичные бактерии – собирательное понятие, в которое мы включили преимущественно облигатных внутриклеточных паразитов: Chlamydiaspp., Mycoplasmaspp. и некоторые другие;
III. Грамотрицательные бактерии:
- H. influenze;
- риккетсии;
- спирохеты;
- сем. Enterobacteriaceae;
- бруцеллы;
- холерный вибрион;
IV. Простейшие:
- дизентерийная амёба;
- малярийный плазмодий
Побочные эффекты:
- сыпь;
- тошнота, рвота;
- дисбактериоз с дальнейшим развитием псевдомембранозного колита;
- гепатотоксичность;
- нарушение развития скелета у детей (за счёт образования хелатных комплексов с кальцием)
Наиболее распространёнными являются следующие тетрациклины:
- природные (тетрациклин, окситетрациклин);
- полусинтетические (метациклин, доксициклин)
Аминогликозиды.
Различают 3 поколения этих антибиотиков:
|
|
|
I поколение – стрептомицин, канамицин;
II поколение – гентамицин, тобрамицин;
III поколение – амикацин
Проникновение аминогликозидов в бактериальную клетку сопряжено с рядом трудностей. В периплазматическое пространство аминогликозиды легко проникают через поринов канал во внешней мембране, однако просто так пересечь ЦПМ не могут, поскольку в состав этих антибиотиков входят аминосахара, поэтому амигликозиды представляют собой высокомолекулярные катионы. Следовательно, транспорт аминогликозидов – АТФ-зависимый, причём АТФ синтезируется за счёт градиента протонов в ЦПЭ, поэтому аминогликозиды попадают внутрь клетки через интегральный канал для протонов.
В клетке аминогликозиды связываются с 30S-субъединицей рибосом, что приводит к нескольким последствиям:
- нарушается инициация;
- возникает преждевременная терминация (может образовываться незрелый белок);
- встраивают некорректные аминокислоты в белок
Исходя из вышесказанного, следует, что аминогликозиды проявляют бактерицидное действие.
Фармакокинетика. Аминогликозиды плохо всасываются в кишечнике, поэтому их применяют обычно в/в или в/м. Ингаляционный способ применяют у больных с муковисцидозом, при этом создаются высокие концентрации препарата в мокроте.
Распределяются плохо (в большинство тканей не проникают). Создают высокие концентрации в почках, эндо- и перилимфе, внеклеточной жидкости.
Выводятся почками в неизменном виде.
Спектр активности. Для удобства запоминания уложим всех возбудителей, на которые действуют аминогликозиды, в слово SPECTRUM, причём первая буква слова будет соответствовать названию возбудителя:
S – S. aureus;
P – P. aeruginosa, P. mirabilis, K. pneumoniae;
E – Enterobacter spp., Enterococcus faecalis, E. coli;
С – Citobacter spp.;
T – Francisella tularensis;
R–Brucellaspp.;
U = и (для удобства запоминания)
M – Mycobateriumspp.
Однако следует учесть, что среди аминогликозидов очень много антибиотиков, и возникает вопрос: какие же выбрать и в каком случае?
Разберём несколько наиболее важных случаев:
1) При синегнойной инфекции используют Такие АминоГликозиды (прописные буквы символизируют первую букву соответствующего антибиотика: тобрамицин, амикацин и гентамицин;
2) При туберкулёзе используйте НАС (опять же в данном местоимении названия антибиотиков соответствует первым трём буквам: неомицин, амикацин, стрептомицин).
В России неомицин не применяется практически для лечения туберкулёза, но широко используется в странах Европы.
Побочные эффекты:
- нефротоксичность;
- ототоксичность;
- нарушение нервно-мышечной передачи
Механизм ототоксичности связан с поражением волосковых клеток. В волосковые клетки аминогликозиды проникает преимущественно путём эндоцитоза. Внутри клетки аминогликозиды связываются с железом, ускоряя реакцию Фентона, что приводит к избыточному образованию активных форм кислорода, который инициируют апоптоз. С другой стороны, нарушают синтез митохондриального белка.
Механизм нефротоксичности аналогичен механизму ототоксичности.
Нарушение нервно-мышечной передачи связано со связыванием кальция в пресинаптических терминалях, а кальций необходимо для экзоцитоза везикул с нейромедиатором, в частности, ацетилхолина в мионевральном синапсе.
Дата добавления: 2019-09-13; просмотров: 578; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!