Основные проявления первичных иммунодефицитных состояний.
Дефекты гуморального звена иммунитета
Дефекты с преимущественным поражением гуморального звена иммунитета составляют около 70% всех первичных ИДС и включают такие состояния, как общую вариабельную иммунную недостаточность (ОВИН), агаммаглобулинемию, селективный дефицит субклассов IgG, селективный дефицит IgA, а также некоторые другие (редкие) состояния. Лабораторный диагноз этих заболеваний основан на выявлении снижения или отсутствия одного или нескольких классов иммуноглобулинов в сыворотке при относительно нормальных показателях Т клеточного звена иммунитета. Число В лимфоцитов может быть нормальным (селективный дефицит IgA), сниженным (Общая вариабельная иммунная недостаточность), или нулевым (агаммаглобулинемия).
Наиболее характерными клиническими проявлениями гуморальных ИДС являются повторные, длительно текущие бронхо-легочные инфекции, а также инфекции кожи, кишечные и системные инфекции. Как правило, инфекционный синдром у этих больных дебютирует после 6-12 месяцев жизни, в период полного катаболизма материнского IgG. К наиболее часто выделяемым у этих больных возбудителям относятся инкапсулированные бактерии, реже выделяются другие виды бактерий, вирусы (особенно характерны энтеровирусные инфекции), грибы, микоплазмы и простейшие (Таблица 1). Легочные инфекции у больных с агаммаглобулинемией и ОВИН, не получающих заместительной терапии, часто приводят к формированию бронхоэктазов. В большинстве случаев гуморальных дефектов иммунитета вирусные инфекции протекают без особенностей в связи с нормальной функцией Т лимфоцитов. Часто у больных с гуморальными ИДС отмечается гипоплазия миндалин и лимфоузлов.
|
|
|
Селективный дефицит иммуноглобулина А
Значительное снижение сывороточного IgA отмечается в среднем с частотой 1 на 500-700 человек. Предположительно дефект является результатом отсутствия созревания IgA-продуцирующих лимфоцитов.
Критерием диагноза является снижение уровня сывороточного иммуноглобулина А ниже 7 мг/дл у детей старше 4 лет.
Наиболее характерными для селективного IgA-дефицита проявлениями являются инфекции ЛОР-органов и бронхолегочного тракта, а также аллергические и аутоиммунные состояния. Аллергические и аутоиммунные синдромы протекают без каких-либо особенностей, отличающих их от аналогичных состояний у лиц с нормальным количеством иммуноглобулина А в сыворотке. Инфекции бронхолегочного тракта протекают не тяжело и редко переходят в хронические формы. В целом заболевание имеет хороший прогноз.
Специфического метода лечения селективной недостаточности IgA не существует. Лечение аллергических и аутоиммунных заболеваний у пациентов с дефицитом IgA не отличается от таковых у больных без этого иммунодефицита. Существуют сообщения о купировании инфекционного синдрома у больных селективным дефицитом IgA на фоне заместительной терапии IgG-содержащими препаратами.
|
|
|
Агаммаглобулинемия
Агаммаглобулинемия является типичным и наиболее тяжелым заболеванием с селективным дефицитом продукции антител. Описанные генетические дефекты приводят к нарушению различных этапов созревания В лимфоцитов. Заболевание наследуется как Х-сцепленно (Болезнь Брутона), так и аутосомно-рецессивно.
Критерием диагноза являются снижениие концентрация сывороточного IgG менее 2 г/л при отсутствии IgA, IgM и циркулирующих В-лимфоцитов.
К основным клиническим проявлениям относятся повторные бактериальные инфекции респираторного тракта (бронхиты, пневмонии, синуситы, гнойные отиты), желудочно-кишечного тракта (энтероколиты), реже – кожи. Больные отличаются высокой чувствительностью к энтеровирусам, которые могут вызывать у них тяжелые энцефалиты. Природа нередко встречающегося склередемо- и дерматомиозитоподобного синдромов выяснена недостаточно, вероятнее всего они имеют энтеровирусную этиологию.
|
|
|
Общая вариабельная иммунная недостаточность
Термин «Общая вариабельная иммунная недостаточность» (ОВИН) используется для описания группы еще не дифференцированных синдромов. Все они характеризуются дефектом синтеза антител. Распространенность ОВИН варьирует от 1:50 000 до 1:200 000.
На данный момент ОВИН отнесена экспертами ВОЗв группу иммунодефицитов c преимущественным нарушением антителогенеза, однако выявлено много данных, свидетельствующих о поражении Т-лимфоцитов. Таким образом, снижение продукции иммуноглобулинов вероятно связано с нарушением Т-клеточной регуляции их синтеза, то есть ОВИН в большей степени является комбинированным иммунодефицитом.
Диагноз ставится на основании значительного снижения трех, реже двух основных классов иммуноглобулинов (IgA, IgG, IgM) при нормальном или несколько сниженном числе циркулирующих В-клеток, а также нарушения специфического ответа. Перед постановкой диагноза необходимо исключить другие, хорошо известные, причины агаммаглобулинемии.
Инфекционные проявления ОВИН характерны для всей группы гуморальных дефектов. В этой группе больных часто встречается хроническая инфекция Giardia lamblia.
|
|
|
Среди больных с ОВИН необычно высока частота лимфоретикулярных и желудочно-кишечных злокачественных опухолей. В отличие от Х-сцепленной агаммаглобулинемии, у трети больных с ОВИН отмечается спленомегалия и/или диффузная лимфаденопатия. Встречаются неказеозные гранулемы, напоминающие таковые при саркоидозе. Кроме того, больные с ОВИН подвержены различным аутоиммунным нарушениям в виде гемоцитопений (пернициозной анемии, гемолитической анемии, тромбоцитопении, нейтропении), артрита и других.
Гипер-IgM синдром
Синдром представляет группу генетически разнородных заболеваний со сходными клиническими (и лабораторным) проявлениями. В основе синдрома лежат молекулярные нарушения пути взаимодействия рецептора CD40 на В-лимфоцитах с CD40-лигандом на Т-клетках, приводящие к нарушению переключения синтеза IgM на другие классы иммуноглобулинов. В 70% случаях заболевание наследуется Х-сцепленно, в остальных – аутосомно-рецессивно.
Основным критерием постановки диагноза Гипер IgM - синдрома является резкое снижение концентраций сывороточных IgG и IgA при нормальном или высоком содержании IgМ. Количество циркулирующих Т и В лимфоцитов как правило нормально. Тем не менее, при большинстве разновидностей заболевания отмечаются проявления, характерные для нарушения функции клеточного звена иммунитета (см. ниже).
КлиническиГипер-IgM синдром характеризуется повторными, иногда тяжело протекающими, инфекциями. На первом месте стоят поражения респираторного тракта, представленные синуситами, бронхитами и пневмониями, вызванные, в том числе, и условно-патогенной флорой (Pneumocyctis carinii). Серьезную проблему при гипер-IgM синдроме представляют гастроэнтерологические нарушения. Криптоспоридиоз является одной из причин неадекватного воспалительного ответа с развитием язвенного поражения желудочно-кишечного тракта и склерозирующего холангита, нередко приводящего к хронической печеночной недостаточности. У многих больных с этим синдромом выявляются те или иные гематологические нарушения (гемолитическая анемия, нейтропения, тромбоцитопения) и аутоиммунные расстройства, такие, как артрит, гломерулонефрит. Часто отмечается гиперплазия лимфоузлов и миндалин, нередко выявляется гепатоспленомегалия. Для этих больных характерны опухолевые заболевания.
Дефекты клеточного звена и комбинированные дефекты
Иммунодефициты с поражением Т-клеточного звена иммунитета разнообразны и варьируют по тяжести инфекционных проявлений и наличию сопутствующей неинфекционной патологии. Эти больные подвержены оппортунистическим инфекциям, вызванным простейшими, вирусами (Herpes simplex, Varicella zoster, Cytomegalovirus) или грибами. Часто эти больные страдают прогрессирующей пневмонией, вызванной вирусом Парагриппа 3 типа, ЦМВ или Pneumocystis carinii. Поражение той или иной функции Т-лимфоцитов, как правило, ведет к нарушению специфичности и гуморального ответа, так как функции В-лимфоцитов зависят от нормальной функции Т-лимфоцитов. В связи с этим у таких больных встречается также весь спектр возбудителей, характерных для гуморальных дефектов (см. Таблицу 3). К заболеваниям этой группы относятся Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность (ТКИН), синдром ДиДжорджи, и другие.
Для большинства комбинированных ИДС, кроме инфекционного синдрома, характерны повышенная частота аутоиммунных заболеваний, в частности, нейтропений, тромбоцитопений, артритов, нефритов и других. Кроме того, эти больные с большей частотой подвержены онкологическим заболеваниям, особенно лимфоретикулярного происхождения.
Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность
Наиболее серьезное из группы комбинированных дефектов, Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность (ТКИН), проявляется в первые месяцы жизни. ТКИН представляет собой группу генетически разнородных заболеваний, в основе которых лежит нарушение созревания Т лимфоцитов с полным отсутствием их функции. В зависимости от генетического дефекта заболевание наследуется Х-сцепленно или аутосомно-рецессивно.Критериями диагнозадля всех форм ТКИНявляются: гипоплазия лимфоидной ткани, лимфопения, выраженное снижение CD3+ лимфоцитов, значительное снижение концентраций сывороточных иммуноглобулинов, раннее начало тяжелых инфекций. В зависимости от формы заболевания число В лимфоцитов варьирует от нулевых (Т-В-) до нормальных значений (Т-В+), однако во всех случаях их функция резко нарушена. При некоторых формах ТКИН определяется нормальное число НК лимфоцитов (НК+).
К типичным проявлениям относятся задержка физического развития, хронический понос, тяжелая молочница и грибковые поражения кожи, прогрессирующее поражение респираторного тракта, в виде пневмоциcтных пневмоний, вирусных бактериальных инфекций, пневмония и сепсис. При вакцинации БЦЖ у таких больных часто возникает местная или системная БЦЖ-инфекция. При рентгенографии грудной клетки таких больных должно настораживать отсутствие тени тимуса.
Синдром ДиДжорджи
В основе синдрома ДиДжорджи лежит достаточно частая хромосомная аберрация – делеция 22q11.2, приводящая к нарушению формирования органов, происходящих из 3 жаберной дуги (тимуса, паращитовидной железы, крупных сосудов и др). Ген, непосредственно отвечающий за развитие данного синдрома, не известен. Синдром характеризуется иммунодефицитом и типичным поражением различных органов. Заболевание варьирует по спектру и тяжести клинических проявлений и также может встречаться под названием кардиовелофациальный синдром, CATCH-синдром. Наиболее тяжелая форма синдрома ДиДжорджи характеризуется полным отсутствием тимуса, и как следствие, полным отсутствием Т лимфоцитов и нефункциональными В лимфоцитами. Заболевание протекает так же, как и вышеописанная ТКИН, однако частота «полного» синдрома ДиДжорджи невелика - 0.2 на 100 000 человек (для сравнения частота ТКИН 1.5 на 100 000 человек). Гораздо чаще встречаются менее тяжелые нарушения иммунитета, приводящие к развитию рецидивирующих синуситов, отитов, легочных инфекций. Для синдрома ДиДжорджи также характерны аутоиммунные проявления (цитопении, ревматоидный артрит, тиреоидит) и опухоли (как правило, лимфомы). К неиммунологическим дефектам синдрома относятся пороки сердца (тетрада Фалло, стеноз аорты, перегородочные дефекты, truncus arteriosus), патология неба (расщепление, подслизистое расщепление, раздвоение увули), особенности лицевого скелета (низко посаженные оттопыренные уши, антимонголоидный разрез глаз), позднее прорезывание и гипоплазия эмали зубов,скелетные аномалии (аномалии позвоночника, аномалии нижних конечностей), гипокальцемия, реже патология почек, патология сосудов сетчатки, дизгенезия передней камеры глаз, неврологическая патология (атрофия коры, гипоплазия мозжечка), отставание умственного развития. Эти признаки могут встречаться как изолированно, так и в комбинации друг с другом и иммунологическими дефектами. Лабораторно у больных с синдромом ДиДжорджи выявляется лимфопения различной степени со снижением Т лимфоцитов, нарушение их митогенного ответа, повышенное или нормальное число В лимфоцитов, различная степень снижения уровня иммуноглобулинов.
Другие четко очерченные ИДС
Синдром Вискотта-Олдрича
Синдром Вискотта-Олдрича (СВО) - это Х-сцепленное заболевание, характеризующееся комбинированным иммунодефицитом в сочетании с тромбоцитопенией и экземой. Заболевание является результатом мутации гена, кодирующего белок WASP, который принимает участие в полимеризации актина и формировании цитоскелета. Отсутствие белка WASP в лимфоцитах и тромбоцитах больных приводит к развитию тромбоцитопении, нарушению функций Т-клеток и регуляции синтеза антител. Диагноз типичных форм СВО можно предположить у больных мужского пола при наличии тромбоцитопении с уменьшением размера тромбоцитов в сочетании с экземой и частыми инфекционными заболеваниями бактериальной, реже вирусной и грибковой этиологии. Однако часто встречаются легкие формы заболевания, протекающие с тромбоцитопенией и геморрагическим синдромом разной степени выраженности, однако без выраженного инфекционного синдрома и/или аллергического анамнеза. В связи с этим молекулярно-генетическое исследование является необходимым для окончательного подтверждения диагноза.
Лабораторные изменения при СВО относительно неспецифичны и представлены лимфопенией, в основном за счет Т-лимфоцитов, снижением функциональной активности Т-клеток, нормальным или сниженным уровнем IgG, повышенным уровнем IgA и IgE, и сниженным IgM, нарушенной продукцией антител, особенно к полисахаридным антигенам.
Клинические проявления заболевания как правило дебютируют на первом году жизни. Геморрагический синдром в виде мелены, носовых кровотечений, кожной геморрагической сыпи, как правило имеется у всех больных на момент постановки диагноза. Атопические и инфекционные проявления зависят от тяжести течения заболевания. Для больных СВО характерно развитие аутоиммунных заболеваний, среди которых часто встречается аутоиммунная анемия, гломерулонефрит, колит, иммунная нейтропения. У больных с СВО повышен риск развития злокачественных новообразований лимфоретикулярного происхождения.
Атаксия-тельангиэктазия
Атаксия-тельангиэктазия (А-Т) (синдром Луи-Бар) - это синдром с аутосомно-рецессивным типом наследования, характеризующийся прогрессирующей мозжечковой атаксией, появлением мелких тельангиэктазий, особенно на бульбарных конъюнктивах и комбинированным иммунодефицитом. Мутации гена ATM, кодирующего белок, участвующий в репарации двухцепочечных разрывов ДНК и регуляции клеточного цикла.
Характерной лабораторной находкой при АТ является повышение альфафетопротеина. Иммунологические изменения неспецифические и включают снижение количества и функциональной активности Т-лимфоцитов, инверсию соотношения CD4+/CD8+, снижение или отсутствие IgA, IgG2, IgG4 и IgE, реже выявляются концентрации иммуноглобулинов, близкие к норме или дисиммуноглобулинемия в виде резкого снижения IgA, IgG, IgE и значительного повышения IgM. Клинические проявления могут существенно отличаться у разных больных. Прогрессирующая мозжечковая атаксия и тельангиэктазии присутствует у всех. Склонность к инфекциям колеблется от очень выраженной до весьма умеренной. Практически для всех больных характерна высокая частота развития злокачественных новообразований.
Синдром Ниймеген
Синдром Ниймеген характеризуется наличием у больных характерного фенотипа и иммунодефицита. В основе заболевания лежит мутация гена NBS1, кодирующего белок нибрин. Нибрин принимает участие в восстановлении двухнитевых разрывов ДНК. Для больных характерно нарушение функций Т-клеток. Концентрации сывороточных иммуноглобулинов у больных с синдромом Ниймеген колеблются от субнормальных значений до агаммаглобулинемии. Клинически у большинства больных отмечаются различные инфекции, характерные для комбинированных дефектов иммунитета. Злокачественные новообразования встречаются с очень высокой частотой.
Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром
В основе аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома (АЛПС) лежат первичные дефекты апоптоза лимфоцитов, что приводит к потере контроля над пролиферацией лимфоидных клеток и негативной селекцией лимфоцитов. Заболевание имеет полигенную природу, и связанно с нарушением функции белков Fas-опосредованного пути апоптоза. Все известные на настоящий момент дефекты наследуются аутосомно-рецессивно. Диагноз АЛПС можно предположить при наличии у больного поликлональной гипериммуноглобулинемии (повышены один или несколько классов сывороточных иммуноглобулинов), выраженного увеличения лимфоузлов, гепатоспленомегалии (при исключении других, в т.ч. онкологических причин этих симптомов). Характерным лабораторным признаком АЛПС является наличие двойных негативных CD3+CD4-CD8- лимфоцитов, в норме отсутствующих в периферической крови. Однако подтверждением диагноза является выявление дефекта апоптоза in vitro.
Основными клиническими проявлениями АЛПС являются: лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, аутоиммунные гемоцитопении в виде гемолитической анемии и/или агранулоцитоза и/или тромбоцитопении, и другие аутоиммунные расстройства (неспецифический язвенный колит, артрит, узловатая эритема, сиалоаденит и др.). У большинства больных выявляются аутоантитела к различным клеткам и тканям организма.
Синдром гипериммуноглобулинемии Е
Молекулярная природа синдрома гипериммуноглобулинемии Е (гипер-IgE синдром) до настоящего времени не изучена. Тип наследования, вероятно, аутосомно-кодоминантный. Гипер-IgE синдром характеризуется повторными (обычно стафилококковыми) абсцессами подкожной клетчатки, легких (приводящих к образованию пневмоцеле), паренхиматозных органов, а также аномалиями скелета, грубыми чертами лица (гипертелоризм, широкая переносица), дерматитом, повышенной склонностью к переломам костей. Иммунологический механизм заболевания не выяснен. Для заболевания характерны эозинофилия, крайне высокий уровень сывороточного IgE, нарушение хемотаксиса нейтрофилов.
Дефекты системы фагоцитоза
Дефекты продукции и функции клеток фагоцитарной системы предрасполагают к развитию пиогенных и грибковых инфекций, а также к инфекциям, вызванным внутриклеточными микроорганизмами. К наиболее частым возбудителям у этих больных относятся Pseudomonas, Serratia marcescans, Staphylococcus aureus, a также грибы рода Aspergillus и Candida. К этой группе заболеваний относятся такие состояния, как хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ), дефицит молекул адгезии лимфоцитов, синдром Грисцелли и другие. Легочные инфекции отмечаются у этих больных наиболее часто. К другим характерным инфекционным проявлениям относятся гнойный лимфаденит, подкожные абсцессы, остеомиелит и сепсис.
Дефекты системы фагоцитоза не связаны с повышенным риском развития неинфекционной патологии, например опухолей или аутоиммунных заболеваний.
Дата добавления: 2019-07-15; просмотров: 288; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!