Эпидемиология острых лейкозов.

Стр 1 из 15Следующая ⇒

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

НОВОСИБИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ

УНИВЕРСИТЕТ

КАФЕДРА ГЕМАТОЛОГИИ И ТРАНСФУЗИОЛОГИИ

ОСТРЫЕ ЛЕЙКОЗЫ

(этиопатогенез, диагностика, лечение)

Учебное пособие для студентов, интернов,

клинических ординаторов, аспирантов,

врачей-гематологов, онкологов, терапевтов

Новосибирск 2008

Учебное пособие составлено:

д.м.н., профессором Т.И. Поспеловой

д.м.н., профессором М.И. Лосевой

д.м.н., профессором И.Б. Ковыневым

к.м.н., ассистентом Е.Н. Воропаевой

к.м.н., ассистентом Е.Н. Грицай

Рецензенты:

д.м.н., профессор Л.Ю. Зюбина

доцент В.В. Меркушев

Аннотация:

В группе гемобластозов острые лейкозы занимают одно из первых мест по частоте встречаемости. В учебном пособии изложены вопросы этиологии, патогенеза, классификации острых лейкозов. Даны клинические особенности течения различных вариантов заболевания. Приводятся программы полихимиотерапии, критерии ремиссии, рецидива.

Учебное пособие предназначено для студентов медицинских ВУЗов, интернов, клинических ординаторов, аспирантов, курсантов ФУВ, врачей – гематологов, онкологов, терапевтов.

Утверждено УМО МЗ РФ января 2004г. Протокол №

Современная модель кроветворения.

Исключительной особенностью крови, как функциональной системы, является то, что она объединяет работу многих физиологических систем организма. Кинетика кроветворения и кроверазрушения – важнейший показатель качества функциональной работы системы кроветворения.

Центральное свойство кроветворной системы – постоянный процесс клеточного обновления, который обеспечивается стволовыми клетками и стромальным микроокружением. При этом систему крови в целом характеризует большая лабильность при сохранении постоянства количественного и качественного состава ее отдельных звеньев. Динамическое равновесие системы крови в целом может быть оценено по количественному и качественному составу периферической крови.

Гемопоэтические клетки отличаются большим разнообразием как по ультраструктуре, функциональным свойствам, так и по степени зрелости. Такие функции, как транспорт кислорода, гемостаза, фагоцитоз и иммунная защита осуществляются клетками различных линий дифференцировки. В каждой из этих линий можно выделить несколько классов клеток (рис. 1).

К первому относятся морфологически нераспознанные клетки-предшественники. Второй класс составляют способные к делению, морфологически распознаваемые клетки-предшественники. В эритроидном ряду сюда относятся проэритробласты, базофильные и полихроматофильные эритробласты, а в гранулоцитарном – миелобласты, промиелоциты и миелоциты. Третий класс составляют неспособные к делению клетки-предшественники, которые созревают, подвергаясь морфологическим изменениям. В эритроидном ряду – это оксифильные эритробласты, нормобласты и ретикулоциты, а в гранулоцитарном – юные и палочкоядерные формы. После созревания клетки покидают очаг кроветворения (у взрослого человека – костный мозг) и попадают в кровеносное русло, где находятся, в зависимости от вида клетки, от нескольких часов до нескольких месяцев. Основную свою функцию эритроциты и тромбоциты осуществляют, находясь в кровеносном русле, гранулоциты и макрофаги – в тканях.

По мере вызревания гемопоэтических клеток-предшественников человека или животных активность рибосомных цистронов снижается, что выявляется при морфоцитохимических исследованиях.

Эритропоэз.

У всех позвоночных животных, в том числе и у человека, органы кроветворения достаточно дифференцированы и локализованы главным образом в костях. Однако только часть костного мозга у здорового человека находится в активном состоянии, составляя так называемый красный костный мозг. Органы гемопоэза составляют наибольший по объему и по своей активности орган человеческого организма, причем 20-30% красного костного мозга приходится на эритропоэтическую ткань.

Эритрон – одна из важнейших систем кроветворной ткани – происходит от плюрипотентной стволовой клетки, включая самые ранние предшественники эритроидного ряда, морфологически идентифицируемые, синтезирующие гемоглобин, ядросодержащие клетки, пролиферирующие и непролиферирующие, ретикулоциты и зрелые эритроциты.

У здорового взрослого человека в обычных условиях число циркулирующих эритроцитов составляет 25-30х10¹² клеток. При продолжительности жизни эритроцита 120 дней костный мозг должен продуцировать в течение часа количество эритроцитов порядка 10¹⁰. При этом для поддержания постоянного количества эритроцитов, циркулирующих в крови, такое же количество эритроцитов должно выводиться или разрушаться. При изменении условий жизнедеятельности организма человека величина костномозговой продукции эритроцитов (эритропоэза) увеличивается или уменьшается в зависимости от потребностей организма в эритроцитах. Разрушение эритроцитов осуществляется макрофагами селезенки.

К моменту рождения человека эритропоэз полностью осуществляется в костном мозге. Клетки эритрона можно разделить на синтезирующие и несинтезирующие гемоглобин, и кроме того, выделить классы: родоначальные, пролиферирующие, созревающие и зрелые, специфически функционирующие клетки. Структурная организация клеток на разных этапах дифференцировки соответствует этим функциональным особенностям.

Установлена следующая закономерность: при переходе от стадии проэритробластов к базофильным эритробластам число клеток увеличивается почти в 3 раза, а от стадии базофильных эритробластов к полихроматофильным – в 5 раз.

Очевидно, что каждая из перечисленных морфологически различных групп клеток, отражающих направление и степень дифференцировки клеток красного ряда, не является единой клеточной генерацией. Клетка в течение одного цикла меняет морфологию и размеры в зависимости от уровня метаболических процессов, протекающих в разные его фазы. Структура хроматина, количество, величина и базофилия ядрышек, размеры и базофилия цитоплазмы изменяются в зависимости от интенсивности синтеза ДНК, РНК, белков и гемоглобина.

Поддержание постоянства уровня гемоглобина и количества эритроцитов в крови обеспечивается как за счет выработки в организме специфических веществ, так и гормонов, стимулирующих или угнетающих эритропоэз. Гормоны, по-видимому, в значительной мере реализуют свое влияние на эритропоэз путем регуляции синтеза эритропоэтина.

Общий или суммарный эритропоэз оценивается по количеству эритробластов в костном мозге, соотношению их по степени зрелости, пролиферативной активности на разных стадиях созревания, величине лейкоэритробластического соотношения, т.е. частного от деления числа клеточных элементов лейкопоэза на число клеток эритропоэза. Кроме того, имеет значение величина экскреции уробилиногена и стеркобилина.

Клеточные элементы эритропоэза размножаются весьма интенсивно. В норме в сутки в костном мозге образуется порядка 2х10¹¹ эритроидных клеток. Коммитированные эритроидные предшественники от момента образования их плюрипотентной стволовой клетки претерпевают от 5 до 10 делений. Из так называемых морфологически идентифицируемых костномозговых предшественников эритроцитов способны пролиферировать проэритробласты, базофильные эритробласты и полихроматофильные эритробласты на ранних стадиях. На этом этапе функционирования эритрона клетки проходят 3-7 делений. Однако число делений в зависимости от функционального состояния может быть уменьшено. Количество эритроцитов в этом случае также уменьшается. Данный процесс носит название «перескок деления». Существует точка зрения, что из стволовой клетки в результате постепенной дифференцировки без деления может образоваться один эритроцит.

Лейкоэритробластическое соотношение у здоровых людей составляет 4:1. Количество митозов эритроидных клеток в костном мозге значительно больше, чем миелоидных. В нормальном костном мозге 69,4±5,74% митозов приходится на эритроидные клетки. Следовательно, эритроидный росток представляет собой наиболее интенсивно делящуюся популяцию клеток в костном мозге.

Неэффективный эритропоэз. Неэффективный эритропоэз обусловлен тем, что часть эритробластов костного мозга вследствие тех или иных причин не закончили свой цикл дифференцировки до эритроцита и разрушились в костном мозге. В более широком смысле термином «неэффективный эритропоэз» обозначают, кроме внутрикостно-мозгового разрушения ядросодержащих эритроидных предшественников, еще и продукцию функционально неполноценных эритроцитов. Количество эритроидных клеток, созревающее до стадии эритроцита, характеризует величину эффективного эритропоэза.

Определенное значение для оценки степени неэффективности эритропоэза имеет подсчет числа ретикулоцитов периферической крови. При увеличении числа эритроидных клеток в костном мозге, наличии анемии и отсутствии ретикулоцитов в периферической крови можно с уверенностью констатировать, что имеет место выраженный неэффективный эритропоэз. Для измерения величины неэффективного эритропоэза может быть использован цитохимический метод определения полисахаридов в эритроидных клетках костного мозга (PAS-реакция). В норме в костном мозге количество PAS-положительных эритрокариоцитов составляет от 3 до 8%, при неэффективном эритропоэзе оно значительно повышается.

Неэффективный эритропоэз является одним из физиологически обусловленных механизмов регуляции нормального равновесия в системе эритрона в условиях постоянно меняющихся потребностей организма в продукции эритроцитов.

Гранулопоэз.

Мультипотентная гемопоэтическая стволовая клетка дает начало «коммитированным» стволовым клеткам, CFU, из которых, в свою очередь, формируются миелобласт и монобласт. Из последних развиваются нейтрофильный и моноцитарный ряды.

Образование нейтрофилов у взрослого человека, по-видимому, имеет место только в костном мозге.

Миелобласты, промиелоциты и миелоциты способны к делению и составляют пролиферирующую группу. Одновременно они претерпевают дифференцировку, что подтверждается появлением азурофильных и специфических гранул в их цитоплазме. Более зрелые клетки нейтрофильного ряда (метамиелоциты, палочкоядерные и сегментоядерные) обычно считаются неспособными к делению (исключая некоторые отдельные обстоятельства), однако претерпевают созревание, составляя созревающую группу. Из этой группы зрелые клетки выходят в кровь и распределяются в двух направлениях:

1) свободно циркулирующий по периферической крови пул гранулоцитов;

2) краевой пул (маргинальный), где клетки прилегают к стенкам посткапиллярных венул.

Между этими двумя пулами идет постоянный обмен. В конце концов, клетки выходят через стенку сосуда в ткани.

Нейтрофильные, эозинофильные и базофильные гранулоциты имеют очень схожие модели пролиферации, дифференцировки, созревания, хранения в костном мозге и выхода в кровь.

Лимфопоэз.

Предшественники лимфоцитов образуются в костном мозге. В ходе дифференцировки и созревания лимфоциты заселяют вначале центральные органы иммунной системы, где проходят дифференцировку от пре-В-клетки до В-лимфоцита (основы гуморального иммунитета) и от пре-Т-клетки до Т-лимфоцита (основы клеточного иммунитета). Затем Т- и В-лимфоциты заселяют периферические (селезенка, лимфатические узлы) органы иммунной системы, где помещаются, соответственно, в так называемых Т-зависимых и В-зависимых зонах, хорошо различимых морфологически. Благодаря непрерывной рециркуляции лимфоцитов с кровью и лимфой в организме происходит постоянный иммунологический контроль как антигенного состава собственных клеток и макромолекул, так и поступления чужеродного материала извне.

Моноцитопоэз.

Ранние предшественники мононуклеарных фагоцитов развиваются из полипотентной стволовой клетки костного мозга и являются быстро делящимся пулом клеток-предшественников грануломоноцитопоэза (КОЕ-ГМ). Коммитированные КОЕ-ГМ дают начало пролиферирующему пулу монобластов, последние – пулу промоноцитов, являющихся наиболее ранними морфологически идентифицированными клетками СМФ в костном мозге.

Дифференцировка моноцитов из монобластов происходит в костном мозге в течение 5 дней, после чего они сразу выходят в кровоток, не формируя, в отличие от гранулоцитов, костномозговой резерв. Их общее количество в костном мозге не превышает 1,5% от всех ядросодержащих клеток гемопоэза. Промоноциты обладают высоким пролиферативным потенциалом. Небольшая часть моноцитов дифференцируется в макрофаги костного мозга.

В целом общий пул моноцитов крови человека включает 81х10⁶ клеток /кг. В периферической крови моноциты составляют от 1 до 10% всех лейкоцитов, что соответствует абсолютному количеству, равному 80-600 клеток в 1 мм³ у взрослых. Моноциты циркулируют в крови от 36 до 104 час. и затем ее покидают по стохастическому принципу, а не по мере старения. Из крови в ткани за час уходит 7х10⁶ моноцитов или 1,68х10⁸ в сутки. В тканях под влиянием неустановленных факторов моноциты дифференцируются в органо- и тканеспецифические макрофаги. Внесосудистый пул моноцитов в 25 раз превышает циркулирующий. По мере прохождения клетки «по маршруту» монобласт – промоноцит – моноцит – макрофаг, она претерпевает ряд как морфологических, так и функциональных изменений.

Впервые морфология моноцитов была описана Эрлихом в 1891 году. Данные клетки были им названы «большие мононуклеарные клетки с вдавленным ядром». Позднее Паппенгейм дал этим клеткам название «моноцит».

Наименее зрелые моноциты отличаются от зрелых более выраженной цитохимической реакцией на пероксидазу, хлорацетатэстеразу и слабой реакцией на неспецифическую эстеразу.

Тромбоцитопоэз.

Мегакариоциты – гигантские клетки костного мозга – являются родоначальными клетками тромбоцитопоэза. Несмотря на то, что мегакариоциты идентифицированы как костномозговые «предшественники» тромбоцитов еще в начале нынешнего столетия, механизмы развития и регуляции этих клеток еще полностью не раскрыты.

Мегакариобласты обнаруживаются в желточном мышке на 5-й неделе эмбрионального развития. Мегакариоциты встречаются в сосудах на 8-й неделе, а макротромбоциты обнаруживают в крови на 16-й и 21-й неделе эмбриогенеза.

Мегакариоциты развиваются из плюрипотентной гемопоэтической стволовой клетки посредством комплекса процессов:

1) коммитации гемопоэтического предшественника на путь мегакариоцитарной дифференцировки;

2) митотической амплификации клеток-предшественников мегакариоцитов;

3) эндомитотического деления ядра, приводящего к возрастанию плоидности;

4) роста цитоплазмы с приобретением специфических для тромбоцитов органелл и белков;

5) высвобождения тромбоцитов в циркуляторное русло.

Родоначальной клеткой, коммитированной исключительно по мегакариоцитарному ряду, является колониеобразующая единица мегакариоцита, способная проходить 1-9 митозов до вступления в эндомитоз и образовывать колонии зрелых мегакариоцитов.

Различают три стадии созревания мегакариоцитов. Первая стадия – мегакариобласты, составляющие не более 10% всей популяции; вторая, промежуточная стадия – промегакариоциты (около 15%); третья – зрелые мегакариоциты (75-85%). Они делятся на гранулярные и базофильные формы, проходящие заключительный эндомитоз и тромбоцитоотделение. Синтез ДНК в этом ряду клеток происходит только в мегакариобласте – самой молодой морфологически распознаваемой клетке мегакариоцитарного ростка. Процесс преобразования мегакариобластов в мегакариоциты продолжается около 25 часов. Время созревания мегакариоцита – 25 часов, а жизненный цикл мегакариоцитов составляет 10 суток.

У взрослого человека мегакариоциты – наиболее крупные клетки, их диаметр колеблется от 40 до 100 мкм. По содержанию ДНК эти клетки являются уникальными: у 2/3 мегакариоцитов содержание ДНК в 8 раз превышает таковое в диплоидных клетках, например, в лимфоцитах.

Своеобразие мегакариоцитарных клеток заключается в непрекращающейся цитоплазматической дифференцировке, которая заканчивается тромбоцитообразованием. Каждый мегакариоцит в зависимости от его величины (плоидности) образует от 2000 до 8000 тромбоцитов. Содержание мегакариоцитов в костномозговом пунктате из грудины у здоровых лиц подвержено небольшим колебаниям и составляет 51,8-216,2 в 1 мкл, на долю зрелых мегакариоцитов приходится 76%. Образование клеток-предшественников мегакариоцитопоэза осуществляется по общему для всех гранулярных клеток принципу: избыток тромбоцитов в циркулирующей крови в норме тормозит тромбоцитопоэз, а тромбоцитопения его стимулирует. Гуморальная регуляция тромбоцитопоэза происходит с участием тромбопоэтина, а также ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-11. Наиболее быстрый путь увеличения количества тромбоцитов – ускоренное созревание мегакариоцитов и тромбоцитообразование, связанное со способностью ядра мегакариоцита к заключительному эндомитозу. Созревание мегакариоцитов имеет свои закономерности, которые модифицируются в экстремальным условиях: ускоряются при усилении нормальной регенерации (при кровопотере), замедляются под воздействием внешних и внутренних факторов (химиотерапевтических препаратов, дефицита витаминов и пищевых ингредиентов, антитромбоцитарных антител). Митотический индекс мегакариоцитов не превышает 0,5%.

В цитоплазме зрелых мегакариоцитов всегда содержатся морфологически зрелые тромбоциты, по количеству и состоянию органелл не отличающиеся от периферических тромбоцитов. Единственным отличием является отсутствие широкого рыхлого слоя наружной мембраны, гликокаликса, что делает тромбоциты, находящиеся в цитоплазме мегакариоцита, морфологически не сформированными. В образовании этого наружного слоя, необходимого для обособления тромбоцитов, играет роль заключительный эндомитоз, во время которого образуется поверхностная система микротрубочек и гликокаликс тромбоцитов.

Нормальные тромбоциты представляют собой сферические структуры диаметром от 1 до 5 мкм. Гиаломер тромбоцитов ограничен трехслойной мембраной, на которой адсорбируются факторы свертывающей системы. Она играет большую роль в процессах адгезии и агрегации тромбоцитов. Внутри тромбоцитов имеется множество гранул различной структуры, формы и величины, в которых содержатся фосфолипиды, АТФ, серотонин, ферменты, фибронектин, гистамин, катионные белки, фактор, активирующий фибробласты, трансформирующий ростовой фактор. Популяция тромбоцитов неоднородна. Среди данной популяции различают зрелые тромбоциты (87,0±0,19%), юные (незрелые) (3,2±0,13%), старые (4,5±0,21%) и формы раздражения (2,5±0,1%). Время циркуляции тромбоцитов – 10-12 суток. Тромбоциты по сравнению с другими клетками периферической крови деформируются меньше. Двигаясь с током крови, они почти не касаются стенок кровеносного русла. Тромбоциты при контакте с эритроцитами не прикрепляются к ним. При использовании изотопной метки установлено, что 2/3 тромбоцитов находится в циркуляторном русле, 1/3 – в селезенке или в других экстраваскулярных местах. В селезенке тромбоциты «прилипают» к поверхности эндотелиальных клеток, выстилающих синусы, и к ретикулоэндотелиальным клеткам красной пульпы. «Селезеночные» тромбоциты обычно обмениваются с циркулирующими тромбоцитами и мобилизуются после введения эпинефрина. В селезенке обычно секвестрируется большой процент молодых больших тромбоцитов. Увеличение числа тромбоцитов обычно бывает после тяжелой физической нагрузки. Нет точных данных о мобилизации тромбоцитов из неселезеночного пула. В норме тромбоциты отсутствуют в лимфе и других жидкостях организма. В здоровом организме разрушение тромбоцитов соответствует их продукции, что составляет в сутки 35000±4300 пластинок на 1 мкл крови. Поврежденные (старые) тромбоциты накапливаются и разрушаются в основном в селезенке.

Митоз.

Митотическое деление включает в себя несколько фаз: профазу, метафазу, анафазу, телофазу. Длительность отдельных фаз митоза различна, наиболее короткая из них – анафаза.

Профаза – в начале профазы в ядре начинают выявляться тонкие нити – профазные хромосомы, которые со временем укорачиваются и утолщаются. Разрушается ядерная оболочка, образуется веретено деления.

Метафаза – стадия «материнской звезды», все хромосомы собираются в центральной части веретена, образуя метафазную пластинку. Хромосомы расположены так, что их центромерные участки обращены к центру веретена, а плечи – к периферии. Такое расположение носит название «материнской звезды».

Анафаза – хромосомы теряют центромерные связки и два идентичных набора хромосом синхронно удаляются к противоположным полюсам клетки.

Телофаза – начинается с остановки хромосом и кончается разделением исходной клетки на две дочерние (цитокинез).

Для исследования митотической активности клеток применяется ряд методов. Одним из первых было изучение митотического индекса. Митотический индекс представляет собой отношение числа клеток, проходящих митоз в любой отрезок времени, к общему количеству клеток, имеющихся в популяции. Выражается этот индекс в ‰/

По данным различных авторов, митотический индекс клеток костного мозга в норме следующий: 1,0-6,055_о (Л.Э.Ярустовская, 1965 г.), 7,6-13,1‰ (Alvin M.Mauer, 1965).

Количество эритроидных митозов в костном мозге значительно выше, чем миелоидных. Кроме того, чем моложе элементы эритро- и лейкопоэза, тем выше их митотический индекс.

Введение.

Последнее десятилетие ознаменовалось качественным сдвигом в проблеме острых лейкозов – признанием принципиальной обратимости лейкозного процесса, возможности практического излечения от острого лейкоза. Выздоровление от тяжелейшего злокачественного заболевания крови, еще 2-3 десятилетия назад казавшееся утопией, в наши дни стало реальностью.

Если до введения в клиническую практику цитостатиков и глюкокортикоидов продолжительность жизни больных не превышала трех месяцев, то на фоне современной полихимиотерапии (ПХТ) удается получить полную клинико-гематологическую ремиссию у 70-90% взрослых больных острыми лимфобластными лейкозами (ОЛЛ) и 50-70% - острыми нелимфобластными лейкозами (ОНЛЛ). В настоящее время при проведении стандартной ПХТ 5-летняя безрецидивная выживаемость (выздоровление) у взрослых больных ОЛЛ достигает 30-40%, ОНЛЛ – 20-25%.

Эпидемиология острых лейкозов.

Частота ОЛ в большинстве стран, в том числе России, составляет 3-4 случая на 100 тысяч населения в год. У детей ОЛ является наиболее частым злокачественным новообразованием, у взрослых он занимает 10-12 место. Заболеваемость ОЛ имеет 2 пика: у детей в возрасте 2-10 лет и взрослых старше 60-70 лет. Преобладающей формой у детей является ОЛЛ (85-90%), у взрослых – ОНЛЛ (85-90%).

Определение: Острые лейкозы (ОЛ), представляют собой гетерогенную группу опухолевых заболеваний системы крови – гемобластозов, которые характеризуются первичным поражением костного мозга морфологически незрелыми кроветворными (бластными) клетками с вытеснением ими нормальных элементов, и инфильтрацией различных органов и тканей.

Патогенез: к середине 70-х годов были получены доказательства клоновой природы лейкозной инфильтрации при острых лейкозах. Это свидетельствует о том, что в момент исследования (в клинически выраженной стадии болезни) большинство клеток лейкозной опухоли являются потомками одной генетически измененной клетки-предшественницы – родоначальницы данного клона.

Образование лейкозного клона, по мнению E.McCulloch (1979), является многоступенчатым процессом. Начало ОЛ – патологическая мутация в структурном гене полипотентной стволовой клетки, приводящая к созданию клона с нестабильным геном, весьма подверженным мутагенным воздействиям. Этот клон вначале правильно выполняет все дифференцировочные программы, обладая лишь преимуществом в росте перед нормальным клоном (рис. 2).

Первичный лейкозный клон, возникший из стволовой клетки, какое-то время может сосуществовать с нормальным клоном, не отличаясь от него дифференцировочными воз

можностями. Однако, обладая преимуществом в росте, этот первичный, еще дифференцирующийся лейкозный клон постепенно вытесняет нормальный. Первичный лейкозный клон, будучи генетически нестабильным, подвержен опухолевой прогрессии, в процессе которой возникают доминирующие субклоны, потерявшие способность к дифференцировке, - бластные клетки. Вторичная поломка приводящая к образованию бластоклеточного клона, может произойти одновременно на уровне двух клеток-предшественниц (лейкозы-миксты) или последовательно в разных клетках-предшественницах первичного клона (смена

одного вида бластов другим).

Рис. 2. Схема патогенеза острого лейкоза

Образование стволового лейкозного пула из нормального наглядно представлено моделью L.Lajtha (1981), основанной на данных клонирования. Основная масса стволовых кроветворных клеток находится в периоде G₀, что обеспечивается локальным балансом между стимуляторами и ингибиторами пролиферации [Lajtha L., 1979; Fauser A. et al., 1979]. Лейкозогенная генетическая мутация в стволовой клетке меняет ее чувствительность к механизму, контролирующему пролиферацию, повышает вероятность включения в митотический цикл даже при нормальных концентрациях и соотношениях регуляторов. Это означает, что популяция стволовых клеток, подвергшаяся лейкозогенной трансформации в условиях сбалансированного гемопоэза, получает преимущество в росте перед нормальной.

Когда лейкозная популяция достигает определенной массы, происходит торможение дифференцировки нормальных стволовых клеток и резко падает нормальная продукция клеток крови по принципу обратной связи. Лейкозное торможение нормального гемопоэза может быть связано с выработкой опухолевыми клетками способных к диффузии ингибиторов нормального кроветворения [Quesenberry P. et al., 1979; Lattha L., 1981; Greenberg J. et al., 1982]. Угнетение кроветворения проявляется развитием анемии, тромбоцитопении, нейтропении и наступает значительно позднее, чем появление лейкозного клона.

Диагностика.

Даже при яркой клинической картине диагноз ОЛ правомочен лишь после проведения лабораторных исследований.

В клиническом анализе крови отмечаются анемия и тромбоцитопения различной степени (нормальный уровень гемоглобина, эритроцитов и тромбоцитов на момент диагностики заболевания встречается менее чем у 15-20% больных). Количество лейкоцитов может колебаться в широких пределах (от 0,5 до 200-300х10⁹/л). У большинства больных уровень лейкоцитов в норме или не превышает 40-50х10⁹/л (такой уровень лейкоцитов отмечается в 70% случаев). У 20% пациентов количество лейкоцитов снижено, а у 10% - превышает 100х10⁹/л.

В лейкоцитарной формуле у 90% больных обнаруживаются бластные клетки. Обычно бластемия превышает 30-50% (нередко достигая 90-100%), а между бластными и немногочисленными зрелыми гранулоцитами отсутствуют промежуточные формы клеток нейтрофильного ряда (так называемый лейкемический провал или hiatus leukaemicus). В то же время необходимо помнить, что у 10% пациентов в периферической крови обнаруживается лишь панцитопения с относительным лимфоцитозом при отсутствии бластных клеток. Для верификации диагноза единственным и обязательным методом является стернальная пункция с подсчетом миелограммы.

Основным критерием диагноза ОЛ является обнаружение в миелограмме более 20% бластных клеток. При обнаружении в миелограмме менее 20% (5-20%) бластных клеток (исключение составляют бластный криз хронического миелопролиферативного процесса и метастазы гематосаркомы в костный мозг) устанавливается диагноз острого малопроцентного лейкоза, что, по международной FAB-классификации острых лейкозов, соответствует двум вариантам миелодиспластического синдрома (МДС): рефрактерной анемии с избытком бластов 1 типа (5-10% бластных клеток в пунктате костного мозга) и рефрактерной анемии с избытком бластов 2 типа (10-20% бластов в пунктате костного мозга). В этих случаях необходимы повторные исследования костного мозга, желательно с кариологическим анализом, позволяющим доказать опухолевую природу пролиферации. Для уточнения варианта заболевания (ОЛЛ, ОНЛЛ и их варианты) необходимо проведение цитохимических исследований; для составления плана лечения с учетом индивидуальных факторов риска желательна индивидуализация терапии – цитогенетические исследования и иммунофенотипирование.

Из других лабораторных исследований необходимо отметить важность определения уровня мочевой кислоты и общей лактатдегидрогеназы (ЛДГ). Высокое содержание мочевой кислоты, чаще всего сопровождающее ОЛ с гиперлейкоцитозом, нуждается в коррекции, так как может приводить к нарушению функции почек вплоть до острой почечной недостаточности. Повышенный уровень ЛДГ нередко отмечается в развернутой стадии заболевания и является негативным прогностическим фактором.

Большое значение у больных ОЛ имеет исследование ликвора. Выявление бластных клеток в спинномозговой жидкости даже при отсутствии клинической симптоматики является критерием диагноза нейролейкоза, нуждающегося в проведении специального лечения (см. ниже).

Поражения органов и систем, связанные с лейкемической инфильтрацией и/или развившимися в ходе лечения ОЛ осложнениями, могут приводить к различным нарушениям функции печени, почек, легких и миокарда.

Инструментальные исследования не имеют самостоятельного значения при ОЛ, но могут существенно влиять на прогноз заболевания и характер проводимого лечения. Так, обнаруженное при рентгенографии органов грудной клетки увеличение лимфатических узлов средостения нередко ассоциируется с Т-клеточным ОЛЛ и является показанием для проведения лучевой терапии; изменения ЭКГ (нарушения ритма, проводимости и др.) могут быть первыми признаками лейкемической инфильтрации миокарда, инструментальные признаки нарушений легочной вентиляции – проявлениями специфического или инфекционного поражения легких и т.д.

Минимальный объем исследований больного острым лейкозом до начала специфического лечения должен включать:

1) общие анализы крови (с тромбоцитами и ретикулоцитами) и мочи;

2) стернальную пункцию с цитохимическим исследованием бластов, трепанобиопсию; при ОЛЛ – иммунофенотипирование;

3) биохимические исследования (трансаминазы, билирубин, креатинин, азот мочевины, глюкоза, общий белок и фракции, электролиты, развернутая коагулограмма, ЛДГ, мочевая кислота);

4) рентгенографию грудной клетки в двух проекциях;

5) ультразвуковое исследование органов брюшной полости;

6) электрокардиографию.

Классификация.

В соответствии с современной схемой кроветворения ОЛ могут быть подразделены на 2 большие группы – лимфобластные и нелимфобластные (миелоидные), существенно различающиеся по клиническим проявлениям, лечебной тактике и прогнозу, в каждой из которых на основе морфологических, цитохимических и иммунологических критериев бластных клеток можно выделить несколько вариантов.

Для классификации ОЛ используется классификация франко-американо-британской группы экспертов (FAB), основанная на морфологических и цитохимических характеристиках бластных клеток.

Дата добавления: 2019-02-12; просмотров: 345; Мы поможем в написании вашей работы!

Поделиться с друзьями:

12 3 4 5 6 7 8 9 10 Следующая ⇒

Мы поможем в написании ваших работ!