Клинико-морфологические формы атеросклероза.



Атеросклероз — хроническое заболевание артерий эластического и мышечно-эластического типа, возникающее вследствие нарушения липидного и белкового обмена и сопровождающееся отложением холестерина и некоторых фракций липопротеидов в просвете сосудов. Факторы риска курение (наиболее опасный фактор) гиперлипопротеинемия (общий холестерин > 5 ммоль/л, ЛПНП > 3 ммоль/л, ЛП(a) > 50 мг/дл) артериальная гипертензия (систолическое АД > 140 мм рт. ст. диастолическое АД > 90 мм рт. ст.) сахарный диабет ожирение малоподвижный образ жизни (гиподинамия) эмоциональное перенапряжение неправильное питание наследственная предрасположенность постменопауза гиперфибриногенемия гомоцистеинурия и гомоцистеинемия гипотиреоз   Стадии патогенеза атеросклероза: 1. Развитие атерогенной дислипопротеидемии, сопровождающейся появлением модифицированных липопротеидов, которые усиленно захватываются эндотелиальными клетками и переносятся в субэндотелиальное пространство. 2. Повреждение эндотелия модифицированными липопротеидами или другими факторами (вирусы, иммунные комплексы, бактериальные токсины и др.). 3. Повышение сосудистой проницаемости и инссудация плазменных компонентов, в том числе липопротеидов в интиму. 4. Адгезия тромбоцитов и моноцитов к эндотелию, миграция моноцитов в интиму, превращение их в активированные макрофаги и продукция многочисленных цитокинов (интерлейкин -1, тромбоцитарный фактор роста, фактор некроза опухоли), усиливающих миграцию и пролиферацию клеток. 5. Миграция в интиму и пролиферация гладкомышечных клеток (ГМК) под влиянием тромбоцитарного фактора роста, выделяемого макрофагами, эндотелием и самими ГМК, которые принимают синтетический фенотип (обычно преобладает сократительный фенотип), синтезируют коллагеновые и эластическое волокна, протеогликаны, т.е. создают основу атеросклеротической бляшки. 6. Дальнейшая модификация липопротеидов в интиме, образование комплексов с протеогликанами, захват их макрофагами, которые при истощении систем утилизации и выведения (прежде всего лизосом) заполняются липидами и превращаются в пенистые, или ксантомные (от греч. xantos - желтый) клетки. Часть ксантомных клеток образуется из ГМК, которые, обладая рецепторами к модифицированным β-ЛПОНП, нерегулируемо поглощают их. 7. Последующие изменения бляшки связаны с новообразованием в ней капилляров под воздействием факторов роста, привлечением других клеточных элементов (Т- и В-лимфоцитов, фибробластов), некрозом центральных отделов бляшки, склерозом, гиалинозом, обызвествлением.   Липопротеиды: Липопротеины транспортируют по организму различные частицы — холестерин, фосфолипиды, триглицериды. Липопротеиды играют важную роль в организме. Липиды являются источником энергии, а также повышают проницаемость мембран клеток, активизируют ряд ферментов, участвуют в образовании половых гормонов, работе нервной системы (передаче нервных импульсов, мышечных сокращений). Аполипопротеины активизируют процессы свертываемости крови, стимулируют иммунную систему, являются поставщиком железа для тканей организма. Хиломикроны образуются в лимфатической системе ворсинок кишечника. Они переносят до половины всех триацилглицеролов и холестерина лимфы. Новосинтезированные хиломикроны содержат интегральный белок В-48. Апопротеин В встраивается в липопротеины в гЭПР, где синтезируются триацилглицеролы. В аппарате Гольджи к белкам добавляются углеводы. Они высвобождаются из клеток кишечника обратным пиноцитозом. После этого хиломикроны поступают в лимфатические сосуды ворсинок и уносятся лимфой. Попадая в кровоток, они получают апопротеины С и Е от ЛВП. На стенках капилляров находится липопротеинлипаза (ЛПЛ) (прикрепляется к ним протеогликановыми цепями гепарансульфата). В печени также есть своя липаза, но она менее эффективно атакует хиломикроны. Апопротеин С2 активирует липопротеинлипазу, которая расщепляет триглицериды хиломикрона до ди- и моноглицеридов, а затем — до свободной жирной кислоты и глицерола. Жирные кислоты транспортируются в мышечные и жировые ткани или связываются с альбумином в крови. По мере липолиза хиломикроны теряют большинство своих триацилглицеролов, относительное содержание холестерина и его эфиров увеличивается. Диаметр остатка хиломикрона уменьшается. Апопротеин С2 возвращается на ЛВП, апопротеин Е сохраняется. Остатки хиломикронов поглощаются печенью. Поглощение осуществляется через рецепторный эндоцитоз, с помощью рецепторов апопротеина Е. В печени эфиры холестерина и триацилглицеролы окончательно гидролизуются. ЛОНП переносят триацилглицеролы, а также фосфолипиды, холестерин и его эфиры из печени в другие ткани. Метаболизм ЛОНП похож на метаболизм хиломикронов. Интегральным белком их является другой апопротеин В, В-100. ЛОНП высвобождаются из клеток печени обратным пиноцитозом, после чего через слой эпителиальных клеток поступают в капилляры печени. В крови на них переносятся апопротеины С2 и Е с ЛВП. Триацилглицеролы ЛОНП, как в случае с хиломикронами, расщепляются при активации ЛПЛ с помощью апопротеина С2, свободные жирные кислоты поступают в ткани. По мере расщепления триацилглицеролов диаметр ЛОНП уменьшается, и они превращаются в ЛПП. Эфир-холестерин-переносящий белок (апопротеин D в составе ЛВП) переносит на ЛОНП эфиры холестерина от ЛВП в обмен на фосфолипиды и триглицериды. Половина ЛПП поглощается печенью с помощью рецепторного эндоцитоза через рецепторы апопротеина Е и B-100. Триацилглицериды ЛПП гидролизуются печёночной липазой. Апопротеины С2 и Е возвращаются на ЛВП. частица превращается в ЛНП. Относительное содержание холестерина в ЛНП значительно увеличивается, диаметр частицы сокращается. (Они также переносят триглицериды, каротиноиды, витамин Е и др.) ЛНП поглощаются клетками печени (70%) и внепечёночных тканей с помощью рецепторного эндоцитоза. Однако лигандом теперь, в основном, служит белок В-100. Рецептор называется «рецептором ЛНП». ЛВП обеспечивают обратный транспорт холестерина из внепечёночных тканей к печени. ЛВП синтезируются в печени. В новообразованных ЛВП содержатся апопротеины А1 и А2. Апопротеин А1 синтезируется также в кишечнике, где входит в состав хиломикронов, но при липолизе в крови быстро переносятся на ЛВП. Апопротеин С синтезируется в печени, выделяется в кровоток и уже в кровотоке переносится на ЛВП. Новообразованный ЛВП похож на диск: фосфолипидный бислой, включающий свободный холестерин и апопротеин. Апопротеин А1 — активатор фермента лецитинхолестеринацилтрансферазы (ЛХАТ). Этот фермент связан с поверхностью ЛВП в плазме крови. ЛХАТ катализирует реакцию между фосфолипидом ЛВП и свободным холестерином частицы. При этом образуются эфиры холестерина и лизолецитин. Неполярные эфиры холестерина перемещаются внутрь частицы, освобождая место на поверхности для захвата нового холестерина, лизолецитин — на альбумин крови. Неполярное ядро раздвигает бислой, ЛВП приобретает сферическую форму. Этерифицированный холестерин переносится с ЛВП на ЛОНП, ЛНП и хиломикроны специальным белком ЛВП — переносчиком эфиров холестерола (апопротеин D), в обмен на фосфолипиды и триглицериды. ЛВП поглощается клетками печени с помощью рецепторного эндоцитоза через рецептор апопротеина Е. Специфичности рецепторов апопротеинов Е и В-100 частично пересекаются. Они находятся на поверхности мембран клеток в клатриновой кавеоле. При соединении с лигандами кавеола замыкается в везикулу и липопротеин эндоцитируется. В лизосомах эфиры холестерина гидролизуются и холестерин поступает в клетку. Нарушения липидного обмена в организме могут быть выявлены путем определения различных показателей содержания липидов в плазме или ее отдельных липопротеидных фракциях. Те или иные отк­лонения показателей липидного состава плазмы крови получили наз­вание дислипопротеидемий. Все дислипопротеидемии могут быть клас­сифицированы следующим образом: I. Дислипопротеидемии, связанные с нарушениями обмена апо-А- содержащих липопротеидов: Гипер-a1-липопротеидемия.. Гипо-a2-липопротеидемия. 3. Анальфалипопротеидемия. II. Дислипротеидемии, связанные с нарушением обмена апо-В- содержащих липопротеидов: Гипер-.b1-липопротеидемия. Гипо-.b2-липопротеидемия. 3. Абеталипопротеидемия. Среди всех указанных вариантов дислипопротеидемий наиболее распространены гипер- b-липопротеидемии (гиперлипидемии), среди которых выделяют 5 основных вариантов или типов. Морфологические изменения. При атеросклерозе в интиме аорты и артерий появляются кашицеобразный жиробелковый детрит (аthеrе) и очаговое разрастание соединительной ткани (sklerosis), что приводит к формированию атеросклеротической бляшки, суживающей просвет сосуда. Поражаются артерии эластического и мышечно-эластического типа, т.е. артерии крупного и среднего калибра, значительно реже в процесс вовлекаются мелкие артерии мышечного типа. Макроскопические изменения отражают динамику процесса. 1. Жировые пятна и полоски - участки желтого или желто-серого цвета (пятна), которые иногда сливаются и образуют полоски, но не возвышаются над поверхностью интимы. Раньше всего появляются в аорте на задней стенке и у места отхождения ее ветвей, позже - в крупных артериях. 2. Фиброзные бляшки - плотные овальные или округлые белые или желтовато-белые образования, возвышающиеся над поверхностью интимы, часто сливающиеся и придающие интиме бугристый вид, с последующим сужением просвета артерии. Чаще бляшки образуются в брюшном отделе аорты, в артериях сердца, головного мозга, почек, нижних конечностей, сонных артериях. Наиболее часто поражаются те участки сосудов, которые испытывают гемодинамическое (механическое) воздействие - в области ветвлений и изгибов артерий. 3. Осложненные поражения. - фиброзные бляшки с изъязвлением (атероматозная язва); - кровоизлияния в толщу бляшки (интрамуральная гематома); - образование тромботических наложений на месте изъязвления бляшки. С осложненными поражениями связаны развитие инфаркта (при остром тромбозе), эмболии как тромботическими, так и атероматозными массами, образование аневризмы сосуда в месте его изъязвления, а также артериальные кровотечения при разъедании стенки сосуда атероматозной язвой. 4. Кальциноз (атерокальциноз) - завершающая фаза атеросклероза, которая характеризуется отложением солей кальция в фиброзных бляшках. Различают следующие стадии морфогенеза атеросклероза: 1.долипидная 2.липоидоз 3.липосклероз 4.атероматоз 5.изъязвление 6.атерокальциноз. Долипидная стадия макроскопически не определяется. Микроскопически наблюдается очаговое повреждение (вплоть до полной деструкции) эндотелия и повышение проницаемости мембран интимы, что ведет к накоплению во внутренней оболочке белков плазмы, фибриногена (фибрина) и образованию плоских пристеночных тромбов; накопление кислых гликозаминогликанов в интиме, мукоидиое набухание внутренней оболочки, появление в ней липопротеидов очень низкой и низкой плотности, холестерина, белков; разрушение эластических и коллагеновых волокон, пролиферация гладкомышечных клеток. Для выявления этой стадии необходимо применение тиазиновых красителей. Например, благодаря применению окраски препарата толуидиновым синим (тионином), можно наблюдать появление пурпурного окрашивания (явление метахромазии) в участках ранней дезорганизации соединительной ткани. Стадия липоидоза характеризуется очаговой инфильтрацией интимы липидами (холестерином), липопротеидами, что ведет к образованию жировых (липидных) пятен и полос. Макроскопически такие жировые пятна выглядят в виде участков желтого цвета, которые иногда могут сливаться и образовывать плоские удлиненные полосы, не возвышающиеся над поверхностью интимы. В этих участках при применении красителей на жиры, например, суданом III, IV, жировой красный О и другие, в изобилии выявляются липиды. Липиды накапливаются в гладкомышечных клетках и макрофагах, которые получили название пенистых, или ксантомных, клеток (от греч. хаnthos – желтый). В эндотелии также появляются липидные включения, что свидетельствует об инфильтрации интимы липидами плазмы крови. Наблюдается набухание и разрушение эластических мембран. Раньше всего жировые пятна и полоски появляются в аорте и у места отхождения ее ветвей, затем в крупных артериях. Появление подобных пятен еще не означает наличие атеросклероза, поскольку появление липидных пятен можно наблюдать в раннем детском возрасте не только в аорте, но и в венечных артериях сердца. С возрастом липидные пятна, так называемые проявления “физиологического раннего липидоза”, в подавляющем большинстве случаев исчезают и не являются источником развития дальнейших атеросклеротических изменений. Аналогичные изменения в сосудах у молодых людей можно выявить при некоторых инфекционных заболеваниях. При липосклерозе происходит пролиферация фибробластов, рост которых стимулирует разрушение макрофагов (ксантомных клеток) и разрастание в интиме молодой соединительной ткани. Последующее созревание этой ткани сопровождается формированием фиброзной бляшки. Макроскопически фиброзные бляшки представляют собой плотные, круглой или овальной формы образования белого или желтовато-белого цвета, возвышающиеся над поверхностью интимы. Применение специальных красителей позволяет в фиброзных бляшках выявить липиды. Эти бляшки суживают просвет, что сопровождается нарушением притока крови (ишемия) к органу либо его части. Наиболее часто фиброзные бляшки наблюдаются в брюшной аорте, в отходящих от аорты ветвях, в артериях сердца, мозга, почек, нижних конечностей, сонных артериях и др. При атероматозе липидные массы, расположенные в центральной части бляшки и прилежащие коллагеновые и эластические волокна распадаются. В образованной мелкозернистой аморфной массе обнаруживаются кристаллы холестерина и жирных кислот, обрывки эластических и коллагеновых волокон, капельки нейтральных жиров (атероматозный детрит). Выявляется обилие ксантомных клеток, лимфоцитов и плазмоцитов. Атероматозные массы отграничены от просвета сосуда слоем зрелой, гиалинизированной соединительной ткани (покрышка бляшки). Прогрессирование атероматозных изменений ведет к деструкции покрышки бляшки. Этот период характеризуется большим числом разнообразных осложнений. Наступает стадия изъязвления, сопровождающаяся образованием атероматозной язвы. Края такой язвы подрытые, неровные, дно образовано мышечным, а иногда адвентициальным слоем стенки сосуда. Дефект интимы нередко покрывается тромботическими наложениями. В результате некроза глубоких слоев стенки сосуда может формироваться аневризма (выпячивание стенки). Нередко кровь отслаивает интиму от среднего слоя и тогда возникают расслаивающие аневризмы. Опасность этих осложнений заключается в возможности разрыва или аневризмы, или стенки сосуда в местах возникновения атероматозных язв. Атероматозные массы могут вымываться током крови и формировать эмболы. Атерокальциноз характеризуется отложением в фиброзные бляшки солей кальция, т.е. их обызвествлением (петрификацией). Это завершающая стадия атеросклероза. Вместе с тем необходимо помнить, что отложение солей кальция может наблюдаться и на его более ранних стадиях. Бляшки приобретают каменистую плотность, стенка сосуда в месте петрификации резко деформируется. Соли кальция откладываются в атероматозные массы, в фиброзную ткань, в межуточное вещество между эластическими волокнами. Клиническое течение. Атеросклероз – это хроническое рецидивирующее заболевание. Для него характерно волнообразное течение, которое включает в себя чередование трех основных фаз: -прогрессирование; -стабилизация; -регрессирование процесса. Волнообразность течения заключается в наслоении липидоза на старые изменения – липосклероз, атероматоз и атерокальциноз. При регрессировании процесса возможно частичное рассасывание липидов при помощи макрофагов.  Семейная гипертриглицеридемия: Эпидемиология.Семейная гипертриглицеридемия встречается у родственников больных, перенесших инфаркт миокарда, с такой же частотой, как семейная гиперхолестеринемия. По-видимому, семейная гипертриглицеридемия может быть обусловлена разными генетическими дефектами. Ни один из этих дефектов пока не выявлен. Генетическая гетерогенность семейной гипертриглицеридемии затрудняет ее оценку как фактора риска атеросклероза. Кроме того, гипертриглицеридемия нередко бывает компонентом семейной смешанной гиперлипопротеидемии, семейной дисбеталипопротеидемии или семейной гиперлипопротеидемии с фенотипом V. Многие нарушения обмена веществ (в первую очередь — сахарный диабет) приводят к вторичной гипертриглицеридемии. Семейная гипертриглицеридемия - понятие объединяет несколько видов генетических нарушений. Наиболее распространено заболевание, связанное с избыточным синтезом печёночных триглицеридов (ТГ). Тип наследования аутосомно-доминантный, встречается у 15 % с преждевременной ИБС, часто сопровождается компонентами метаболического синдрома (ожирением, нарушением толерантности к глюкозе, гиперурикемией). Более тяжёлая форма семейной гипертриглицеридемии, связанная с дефицитом липопротеидлипазы и аполипопротеина C II, имеет аутосомно-рецессивный тип наследования и встречается достаточно редко (меннее 1: 10000). Уровень ТГ повышается до 10,0 ммоль/л, повышен риск рецидивирующего панкреатита. Патогенез. Семейная гипертриглицеридемия наследуется как аутосомный доминантный признак, что означает мутацию одиночного гена. Однако природа мутантного гена и механизм, посредством которого он обусловливает гипертриглицеридемию, не выяснены. Вероятно, это заболевание генетически гетерогенно, т. е. фенотип гипертриглицеридемии в разных семьях может обусловливаться разными мутациями. У некоторых больных основной дефект заключается, по-видимому, в нарушении катаболизма триглицеридов ЛПОНП. При ускорении продукции ЛПОНП вследствие ожирения или диабета не происходит пропорционального увеличения их катаболизма и развивается гипертриглицеридемия. Причина нарушения катаболизма неясна. После введения гепарина активность липопротеинлипазы в плазме, как и в норме, увеличивается, а нарушений структуры липопротеинов обнаружить не удается. Увеличение частоты диабета и ожирения при этом синдроме считается случайным и связанным с тем, что оба состояния обычно сопровождаются увеличением продукции ЛПОНП и, следовательно, усиливают гипертриглицеридемию. При семейных обследованиях выявляют родственников больного, страдающих диабетом без гипертриглицеридемии и триглицеридемией без диабета, что указывает на независимое наследование этих заболеваний. При одновременном наследовании генов диабета и гиперхолестеринемии последняя становится более выраженной, и больные с большей вероятностью обратят на себя внимание медиков. Точно так же у больных с семейной триглицеридемией и нормальной массой тела уровень триглицеридов в плазме повышен в меньшей степени, чем при сочетании этого заболевания с ожирением, поэтому они реже обращают на себя внимание врача. При ожирении гипертриглицеридемия усиливается и вероятность ее обнаружения повышается. Клинические проявления. Гипертриглицеридемия появляется обычно не ранее чем в пубертатном или постпубертатном периоде. Затем уровень триглицеридов в плазме натощак повышается до 2000—5000 мг/л (липопротеинемия, тип 4). Обычно выявляют триаду: ожирение, гипергликемию и гиперинсулинемию. Часто присоединяются гипертензия и гиперурикемия. Частота атеросклероза увеличивается. По результатам одного из исследований, больные с семейной гипертриглицеридемией составляют 6 % всех лиц с инфарктом миокарда. Однако не доказано, что гипертриглицеридемия сама по себе способствует атеросклерозу. Как уже отмечалось, часто это заболевание сопровождается диабетом, ожирением и гипертензией. Каждая из этих патологий могла бы сама по себе способствовать развитию атеросклероза. Для семейной гипертриглицеридемии ксантомы нехарактерны. Слабая или умеренная гипертриглицеридемия может резко усиливаться при действии разнообразных провоцирующих факторов. К ним относятся некомпенсируемый сахарный диабет, злоупотребление алкоголем, прием противозачаточных пилюль, содержащих эстрогены, и гипотиреоз. В каждом случае уровень триглицеридов в плазме может превышать 10 г/л. В периоды обострений у больных развивается смешанная гиперлипидемия, т.е. увеличивается концентрация как ЛПОНП, так и хиломикронов (липопротеинемия, тип 5). Высокий уровень хиломикронов предрасполагает к образованию эруптивных ксантом и развитию панкреатита. После устранения эффекта привходящих факторов хиломикроноподобные частицы из плазмы исчезают и концентрация триглицеридов возвращается к исходному уровню. У отдельных больных из некоторых семей тяжелая форма смешанной гиперлипидемии развивается даже при отсутствии известных осложняющих факторов. В этих случаях говорят о так называемой семейной гиперлипидемии типа 5. У других членов той же семьи может быть лишь легкая форма заболевания с умеренной гипертриглицеридемией без гиперхиломикронемии (тип 4). Диагностика. О возможности семейной гипертриглицеридемии следует думать при умеренном повышении уровня триглицеридов в плазме на фоне нормального содержания холестерина. У большинства больных плазма на вид прозрачна или слегка мутновата. После стояния в холодильнике в течение ночи хиломикроны обычно не образуют верхнего слоя. При электрофорезе плазмы обнаруживается увеличение пре-b-фракции (липопротеинемия, тип 4). Как уже упоминалось, у некоторых больных может быть резко выражена гипертриглицеридемия на фоне увеличенного количества хиломикронов и ЛПОНП. В этих случаях при хранении плазмы в холодильнике в течение ночи в ней образуется верхний сметанообразный слой (хиломикроны) над мутным (ЛПОНП) содержимым пробирки (липопротеинемия, тип 5). В каждом отдельном случае повышения уровня ЛПОНП независимо от сопутствующего повышения уровня хиломикронов довольно трудно решить, страдает ли больной семейной гипертриглицеридемией или гипертриглицеридемия у него обусловлена каким-то другим генетическим или приобретенным дефектом, например гиперлипидемией смешанного типа или спорадической гипертриглицеридемией. В типичных случаях семейной гипертриглицеридемии у половины родственников первой степени родства выявляют гипертриглицеридемию, но не е изолированной гиперхолестеринемией. Определение уровня липидов в плазме у детей в этом случае бесполезно, так как заболевание, как правило, не проявляется до пубертатного возраста. Лечение. Следует попытаться уменьшить эффект всех осложняющих состояний. При ожирении ограничивают калорийность потребляемой пищи. Необходимо также уменьшить содержание в ней насыщенных жиров. Алкоголь и пероральные контрацептивы должны быть исключены. При сахарном диабете требуется соответствующее интенсивное лечение. Необходимо определить функцию щитовидной железы и при обнаружении гипотиреоза провести соответствующее лечение. При неэффективности всех этих методов можно назначить никотиновую кислоту или гемфиброзил, которые помогают некоторым больным. Механизм действия этих препаратов недостаточно ясен. У больных с резко выраженной гипертриглицеридемией часто очень эффективной оказывается диета , в которую включен рыбий жир. Семейная гиперхолестеринемия (сокращенно СГ) - это генетическая болезнь, характеризующаяся высоким уровнем холестерина в крови, в частности, очень высоким уровнем липопротеидов низкой плотности (ЛПНП, т.н. "плохой холестерин"), а также ранним (в молодом возрасте) возникновением сердечно-сосудистых заболеваний. У многих пациентов происходят мутации в гене рецептора ЛПНП, кодирующего соответствующий белок ЛПНП-рецептора (обычно отвечающего за поглощение ЛПНП с кровотока) или аполипопротеина В (апо-В), который является частью ЛПНП, который связывается с рецептором (процесс, необходимый для связывания ЛПНП с рецептором). Мутации в других генах проявляются в относительно редких случаях. У пациентов, имеющих одну аномальную копию (гетерозиготная форма СГ) ЛПНПР гена сердечно-сосудистые заболевания могут возникать преждевременно (часто в возрасте от 30 до 40 лет). Наличие двух аномальных копий (гомозиготная форма СГ) может вызвать тяжелые сердечно-сосудистые заболевания даже у детей. Гетерозиготная СГ является распространенным генетическим заболеванием, встречающимся в общей популяции в большинстве стран у 1:500 человек.Гомозиготная СГ проявляется намного реже и встречается в 1:1000000 новорожденных. Патогенез семейной гиперхолестеринемии Рецептор ЛПНП, трансмембранный гликопротеид, преимущественно экспрессирующийся в печени и коре надпочечников, играет ключевую роль в гомеостазе холестерина. Он связывает аполипопротеин В-100, единственный белок ЛПНП, и АроЕ, белок ЛПОНП, липопротеинов средней плотности, остатков хиломикронов и некоторых ЛПВП. Рецепторы ЛПНП печени захватывают из кровотока приблизительно 50% липопротеинов промежуточной плотности и 66-80% низкой плотности за счет эндоцитоза; остаток захватывается недостаточно изученным путем, не зависящим от рецептора ЛПНП. Мутации, связываемые с семейной гиперхолестеринемией, наблюдают в гене LDLR; от 2 до 10% таких мутаций — большие инсерции, делеции или перестройки, вызванные рекомбинацией между повторами Alu в пределах гена LDLR. Некоторые мутации — доминантные. Большинство мутаций достаточно редкие, хотя некоторые популяции — например, ливанцы, французские канадцы, южноафриканские индийцы, южноафриканские евреи ашкенази и африканеры (жители ЮАР голландского происхождения) имеют общие мутации и высокое распространение болезни из-за эффекта родоначальника. Гомозиготные или гетерозиготные мутации в гене LDLR уменьшают эффективность эндоцитоза ЛПНП и липопротеинов средней плотности и вызывают накопление ЛПНП плазмы за счет увеличения их синтеза из липопротеинов средней плотности и уменьшения печеночного захвата. Высокий уровень ЛПНП в плазме вызывает атеросклероз, увеличивая захват ЛПНП через рецептор-независимые пути, например эндоцитоз окисленных ЛПНП макрофагами и гистиоцитами. Моноциты, проникающие через интиму артерий и захватывающие ЛПНП, образуют пенистые клетки и выбрасывают цитокины, вызывающие пролиферацию гладкомышечных клеток артериальной стенки. Первоначально гладкомышечные клетки производят достаточно коллагена и матричного белка, чтобы сформировать над пенистыми клетками волокнистый колпачок; но, поскольку пенистые клетки продолжают эндоцитоз окисленных ЛПНП, в конечном счете, они прорываются через колпачок в просвет артерии и инициируют образование тромба. Такое образование тромба — основная причина инсультов и инфарктов миокарда. Окружающая среда, пол и генетический фон модифицируют эффект мутаций рецептора ЛПНП на их уровень в плазме, и тем самым частоту возникновения атеросклероза. Основной средовой модификатор уровня ЛПНП в плазме — диета; в Тунисе большинство гетерозигот по семейной гиперхолестеринемии имеют уровень ЛПНП в диапазоне «нормы» для жителей США и редко страдают сердечно-сосудистыми болезнями и ксантомами. Аналогично китайские гетерозиготы по семейной гиперхолестеринемии, проживая в Китае, редко имеют ксантомы и сердечно-сосудистую патологию, тогда как китайцы, гетерозиготы по семейной гиперхолестеринемии, проживающие в западных странах, имеют клинические проявления, сходные с гетерозиготами по семейной гиперхолестеринемии европейского происхождения. Пищевой холестерин подавляет синтез рецепторов ЛПНП и тем самым поднимает уровень ЛПНП в плазме; этот эффект усиливается насыщенными жирными кислотами, например пальмитиновой (из молочных продуктов), и ослабляется ненасыщенными жирными кислотой, например олеиновой и линолевой. Поскольку аналогичная диета неодинаково поднимает уровень ЛПНП среди разных пациентов, на метаболизм ЛПНП также должны влиять и другие средовые и генетические факторы. Некоторые семьи с семейной гиперхолестеринемией передают другой доминантный локус, уменьшающий уровень ЛПНП в плазме, что подтверждает наличие генетического модификатора. Клиника - внешние признаки данной патологии развиваются поздно: единственный симптом, который можно обнаружить уже при рождении – концентрация холестерина в плазме крови выше 95%. При гомозиготной гиперхолестеринемии признаки семейного заболевания появятся в детстве (до достижения 10-ти лет), при гетерозиготной – позже (с 10-ти лет или в среднем возрасте). Основные внешние проявления: ксантомы – кожные новообразования в виде узлов с липидными включениями, появляются на бедрах и ягодицах, ахилловых сухожилиях, фалангах пальцев, в складках кожи, волосистой части головы, на локтях, коленях, стопах; старческая дуга – желтоватые пятна на внешней границе радужной оболочки глаза; ксантелазмы – отложение желтой субстанции в коже верхнего века. Во взрослом возрасте 40% пациентов имеют полиартрит (воспаление нескольких суставов) или тендосиновит (воспаление в синовиальных выстилках сухожилий), не склонные к прогрессированию. То, как проявится семейная гиперхолестеринемия, зависит от ее формы: Гетерозиготная (от 1-ого родителя) – преимущественно характеризуется сердечно-сосудистой недостаточностью у взрослых, у женщин симптоматика появляется раньше, чем у мужчин (в среднем разрыв в 10 лет). Гомозиготная (от 2-х родителей) – может спровоцировать образование сухожильных ксантом и роговичной дуги уже в детском возрасте, у подростков появляются клинические симптомы ишемической болезни сердца, острая коронарная недостаточность. Свободный холестерин, циркулирующий в токе крови, может провоцировать сужение просвета сосудов, формирование тромбов, блокировку коронарных артерий, которые питают сердце (возникает ишемическая болезнь), в молодости. Среди распространенных проявлений изменений в системе кровообращения при гиперхолестеринемии врачи упоминают такие: стенокардия (сжатие в груди) при физических нагрузках; транзиторная ишемическая атака (неспособность говорить, слабость в правой или левой половине туловища) при поражении артерий головного мозга; боли в икроножных мышцах во время ходьбы (ввиду закупорки артерий ног); проблемы с кровообращением нижних конечностей; одышка, боли в груди, головокружения, потеря сознания (при аортальном стенозе из-за сужения прохода аорты). Диагностика - обнаружение гиперхолестеринемии происходит во время изучения результатов анализа крови, где проверятся развернутая липидограмма, и при осмотре у врача (по физическим признакам), но установить семейный характер патологии можно только посредством дополнительных исследований: анализ липидного профиля на предмет соотношения уровня жиров в сыворотке крови; генетические тесты мутаций – посредством взятия крови из вены для анализа ДНК на предмет изменений в генах 19-ой хромосомы; обследования близких родственников для подтверждения возможности семейной передачи болезни (каскадный скрининг – до 3-ей линии родства); исследование уровня тиреоидных гормонов (как метод дифференциальной диагностики гиперхолестеринемии, чтобы исключить гипотиреоз); ангиография (компьютерная, рентгенографическая) – метод контрастного исследования (с введением специального вещества), который показывает функциональное состояние сосудов, помогает выявить тромбы, атеросклероз, повреждения, опухоли; допплерография – ультразвуковое изучения сосудов, при котором оценивается движение крови.

Лечение

  1. Диета.
    Общие принципы диеты с низким содержанием жиров: суточное потребление жира не должно превышать 30% от общего калоража пищи, насыщенных жиров 10% и холестерина пищи 300 мг/день. Насыщенные жиры следует заменять мононенасыщенными и полиненасыщенными (омега-3, омега- 6) жирами и маслами. Больные с подтвержденным диагнозом СГХС должны есть не менее 5 порций фруктов или овощей в сутки («Правило пяти порций»).
    Больные с СГХС должны включать в свой рацион не менее двух порций рыбы в неделю, одна порция из двух должна быть приготовлена из жирной рыбы. Вместе с тем, согласно британским национальным рекомендациям по СГХС, этим пациентам не рекомендован прием пищевых добавок, содержащих омега-3 ПНЖК, за исключением тех больных, которые перенесли инфаркт миокарда.
  2. Физическая активность.
    Больным с СГХС рекомендуется ежедневно уделять 30 минут физическим упражнениям средней интенсивности.
  3. Медикаментозная терапия больных с СГХС.
    Медикаментозное лечение СГХС у взрослых пациентов включает в себя назначение высоких доз ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы (40-80 мг/сут) как в монотерапии, так и в комбинации с эзетимибом, ионообменными смолами, никотиновой кислотой или производными фиброевой кислоты (фибратами). Стартовые и максимальные дозы статинов у больного с определенным диагнозом семейной гетерозиготной формы.
    СГХС:
    1. Ловастатин 60-80 мг
    2. Симвастатин 40-80 мг
    3. Флувастатин 80-160 мг
    4. Аторвастатин 20-80 мг
    5. Розувастатин 20-40 мг

Титрование доз проводится через 4-6 недель терапии, с учетом ее переносимости и безопасности. Основная цель терапии - снижение уровня ХС-ЛНП не менее, чем на 50% от исходных значений и поддержание этого уровня в течение длительного времени.
Критерии безопасности при терапии статинами у больных с СГХС (не менее, чем в двух определениях).

    1. АСТ, АЛТ ? 3 ВПН
    2. КФК ? 5 ВПН

Больные с СГХС, относящиеся к категории очень высокого риска (перенесшие ИМ, операции на сосудах сердца) и имеющие субнормальные показатели АСТ и АЛТ (2-3 ВПН), могут продолжать лечение статинами под наблюдением специалиста липидолога.

В настоящее время не существует четкого представления о целевых уровнях липидов и липопротеинов у детей и взрослых с СГХС. В международных рекомендациях по ведению детей с СГХС советуют назначать статины (при наличии показаний) у мальчиков старше 10 лет с появлением вторичных половых признаков, у девочек в постпубертатном периоде. Важнейшими факторами для начала терапии в детском возрасте являются: диагноз гомозиготной формы СГХС, клинические и инструментальные проявления атеросклероза (стеноз устья аорты с вовлечением в атеросклеротическй процесс створок аортального клапана, появление бляшек в сонных и периферических артериях).

Клинико-морфологические формы атеросклероза.

В зависимости от преимущественной локализации атеросклеротических изменений в сосудах, осложнений и исходов, к которым он ведет, выделяют следующие клинико-анатомические его формы: 1.атеросклероз аорты;

2.атеросклероз венечных артерий сердца (ишемическая болезнь сердца);

3.атеросклероз артерий головного мозга (цереброваскулярные заболевания);

4.атеросклероз артерий почек (почечная форма);

5.атеросклероз артерий кишечника (кишечная форма);

6.атеросклероз артерий нижних конечностей.

Классификация атеросклероза


Дата добавления: 2019-01-14; просмотров: 334; Мы поможем в написании вашей работы!

Поделиться с друзьями:






Мы поможем в написании ваших работ!