Биотрансформация и токсичность
Вопрос №23 Фармакологическая характеристика ингаляционных анестетиков
Клиническая фармакология. Ингаляционные анестетики
На заре анестезиологии для индукции и поддержания общей анестезии использовались только ингаляционные анестетики — закись азота, эфир и хлороформ. Эфир и хлороформ уже давно запрещены к применению в США (в основном из-за токсичности и огнеопасности). В настоящее время в арсенале клинической анестезиологии находится семь ингаляционных анестетиков: закись азота, галотан (фторотан), метоксифлюран, энфлюран, изофлюран, севофлюран и десфлюран.
Течение общей анестезии подразделяют на три фазы: 1) индукцию; 2) поддержание; 3) пробуждение. Индукцию ингаляционными анестетиками целесообразно применять у детей, потому что они плохо переносят установку системы для внутривенных инфузий. У взрослых, наоборот, предпочтительна быстрая индукция анестезии с помощью неингаляционных анестетиков. У больных любого возраста ингаляционные анестетики широко применяют для поддержания анестезии. Пробуждение зависит главным образом от элиминации анестетика из организма.
Благодаря уникальному пути введения ингаляционные анестетики проявляют полезные фармакологические свойства, которыми неингаляционные анестетики не обладают. Например, поступление ингаляционного анестетика непосредственно в легкие (и в легочные сосуды) обеспечивает более быстрое его попадание в артериальную кровь по сравнению с внутривенно введенным препаратом. Учение о взаимоотношениях между дозой лекарственного препарата, концентрацией препарата в тканях и продолжительностью действия называется фармакокинетикой. Учение о действии препарата, включая токсические реакции, называется фармакодинамикой.
|
|
Клиническая фармакология ингаляционных анестетиков
Закись азота
Физические свойства
Закись азота (N2O, "веселящий газ") — единственное неорганическое соединение из применяющихся в клинический практике ингаляционных анестетиков (табл. 7-3). Закись азота бесцветна, фактически не имеет запаха, не воспламеняется и не взрывается, но поддерживает горение подобно кислороду. В отличие от всех остальных ингаляционных анестетиков при комнатной температуре и атмосферном давлении закись азота является газом (все жидкие ингаляционные анестетики с помощью испарителей преобразуют в парообразное состояние, поэтому их иногда называют парообразующими анестетиками.— Примеч. пер.). Под давлением закись азота можно хранить как жидкость, потому что ее критическая температура выше комнатной (см. гл. 2). Закись азота — относительно недорогой ингаляционный анестетик.
|
|
Влияние на организм
А. Сердечно-сосудистая система. Закись азота стимулирует симпатическую нервную систему, что и объясняет ее влияние на кровообращение. Хотя in vitro анестетик вызывает депрессию миокарда, на практике артериальное давление, сердечный выброс и ЧСС не изменяются или немного увеличиваются вследствие повышения концентрации катехоламинов.
Депрессия миокарда может иметь клиническое значение при ИБС и гиповолемии: возникающая артериальная гипотония повышает риск развития ишемии миокарда.
Закись азота вызывает сужение легочной артерии, что увеличивает легочное сосудистое сопротивление (ЛСС) и приводит к повышению давления в правом предсердии. Несмотря на сужение сосудов кожи, общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) изменяется незначительно.
ТАБЛИЦА 7-4. Факторы, влияющие на МАК
Факторы | Влияние на МАК | Примечания |
Температура | ||
Гипотермия | ↓ | |
Гипертермия | ↓ | ↑, если >42°С |
Возраст | ||
Молодой | ↑ | |
Старческий | ↓ | |
Алкоголь | ||
Острое опьянение | ↓ | |
Хроническое потребление | ↑ | |
Анемия | ||
Гематокритное число < 10 % | ↓ | |
PaO2 | ||
< 40 мм рт. ст. | ↓ | |
PaCO2 | ||
> 95 мм рт. ст. | ↓ | Обусловлено снижением рН в ЦСЖ |
Функция щитовидной железы | ||
Гипертиреоз | Не влияет | |
Гипотиреоз | Не влияет | |
Артериальное давление | ||
АД ср. < 40 мм рт. ст. | ↓ | |
Электролиты | ||
Гиперкальциемия | ↓ | Обусловлено изменением состава ЦСЖ |
Гипернатриемия | ↑ | Обусловлено изменением состава ЦСЖ |
Гипонатриемия | ↓ | |
Беременность | ↓ | |
Лекарственные препараты | ||
Местные анестетики | ↓ | Кроме кокаина |
Опиоиды | ↓ | |
Кетамин | ↓ | |
Барбитураты | ↓ | |
Бензодиазепины | ↓ | |
Верапамил | ↓ | |
Препараты лития | ↓ | |
Симпатолитики | ||
Метилдопа | ↓ | |
Резерпин | ↓ | |
Клонидин | ↓ | |
Симпатомиметики | ||
Амфетамин | ||
Хроническое употребление | ↓ | |
Острое опьянение | ↑ | |
Кокаин | ↑ | |
Эфедрин | ↑ |
|
|
Так как закись азота повышает концентрацию эндогенных катехоламинов, ее использование увеличивает риск возникновения аритмий.
|
|
Б. Система дыхания. Закись азота увеличивает частоту дыхания (т. е. вызывает тахипноэ) и снижает дыхательный объем в результате стимуляции ЦНС и, возможно, активации легочных рецепторов растяжения. Суммарный эффект — незначительное изменение минутного объема дыхания и PaCO2 в покое. Гипоксический драйв, т. е. увеличение вентиляции в ответ на артериальную гипоксемию, опосредованное периферическими хеморе-цепторами в каротидных тельцах, значительно угнетается при использовании закиси азота даже в невысокой концентрации. Это может привести к серьезным осложнениям, возникающим у пациента в послеоперационной палате пробуждения, где не всегда удается быстро выявить гипоксемию.
В. Центральная нервная система. Закись азота увеличивает мозговой кровоток, вызывая некоторое повышение внутричерепного давления. Закись азота также увеличивает потребление кислорода головным мозгом (CMRO2). Закись азота в концентрации, меньшей 1 МАК, обеспечивает адекватное обезболивание в стоматологии и при выполнении малых хирургических вмешательств.
Г. Нервно-мышечная проводимость. В отличие от других ингаляционных анестетиков закись азота не вызывает заметной миорелаксации. Наоборот, в высокой концентрации (при использовании в гипербарических камерах) она вызывает ригидность скелетной мускулатуры. Закись азота, вероятнее всего, не провоцирует злокачественную гипертермию.
Д. Почки. Закись азота уменьшает почечный кровоток вследствие повышения почечного сосудистого сопротивления. Это снижает скорость клубочковой фильтрации и диурез.
ТАБЛИЦА 7-5. Клиническая фармакология ингаляционных анестетиков
Закись азота | Галотан | Метокси- флюран | Энфлюран | Изофлю-ран | Десфлю-ран | Сево-флюран | |
Сердечно-сосудистая система | |||||||
Артериальное давление | ± | ↓↓ | ↓↓ | ↓↓ | ↓↓ | ↓↓ | ↓ |
ЧСС | ± | ↓ | ↑ | ↑ | ↑ | ± или ↑ | ↑ |
ОПСС | ± | ± | ± | ↓ | ↓↓ | ↓↓ | ↓ |
Сердечный выброс1 | ± | ↓ | ↓ | ↓↓ | ± | ± или ↓ | ↓ |
Система дыхания | |||||||
Дыхательный объем | ↓ | ↓↓ | ↓↓ | ↓↓ | ↓↓ | ↓ | ↓ |
Частота дыхания | ↑ | ↑↑ | ↑↑ | ↑↑ | ↑ | ↑ | ↑ |
PaCO2 в покое | ± | ↑ | ↑ | ↑↑ | ↑ | ↑↑ | ↑ |
PaCO2 при нагрузке | ↑ | ↑ | ↑ | ↑↑ | ↑ | ↑↑ | ↑ |
ЦНС | |||||||
Мозговой кровоток | ↑ | ↑↑ | ↑ | ↑ | ↑ | ↑ | ↑ |
Внутричерепное давление | ↑ | ↑↑ | ↑ | ↑↑ | ↑ | ↑ | ↑ |
Метаболические потребности мозга2 | ↑ | ↓ | ↓ | ↓ | ↓↓ | ↓↓ | ↓↓ |
Судороги | ↓ | ↓ | ↓ | ↑ | ↓ | ↓ | ↓ |
Нервно-мышечная проводимость | |||||||
Недеполяризующий блок3 | ↑ | ↑↑ | ↑↑ | ↑↑↑ | ↑↑↑ | ↑↑↑ | ↑↑ |
Почки | |||||||
Почечный кровоток | ↓↓ | ↓↓ | ↓↓ | ↓↓ | ↓↓ | ↓ | ↓ |
Скорость клубочковой фильтрации | ↓↓ | ↓↓ | ↓↓ | ↓↓ | ↓↓ | ? | ? |
Диурез | ↓↓ | ↓↓ | ↓↓ | ↓↓ | ↓↓ | ? | ? |
Печень | |||||||
Кровоток в печени | ↓ | ↓↓ | ↓↓ | ↓↓ | ↓ | ↓ | ↓ |
Метаболизм4 О | ,004 % | 15-20% | 50% | 2-5 % | 0,2 % | < 0, 1 % | 2-3 % |
Примечание:
↑ — увеличение;
↓ — уменьшение; ± — изменений нет; ? — неизвестно. 1Ha фоне ИВЛ.
2 Метаболические потребности мозга повышаются, если энфлюран вызывает судороги.
Анестетики скорее всего пролонгируют и деполяризующий блок, но этот эффект не имеет клинического значения.
4Часть от поступившего в кровь анестетика, которая подвергается метаболизму.
E . Печень. Закись азота снижает кровоток в печени, но в меньшей степени, чем другие ингаляционные анестетики.
Ж. Желудочно-кишечный тракт. В некоторых работах доказано, что закись азота вызывает тошноту и рвоту в послеоперационном периоде в результате активации хеморецепторной триггерной зоны и рвотного центра в продолговатом мозге. В исследованиях других ученых, наоборот, не обнаружено никакой связи между закисью азота и рвотой.
Биотрансформация и токсичность
Во время пробуждения практически вся закись азота удаляется через легкие. Небольшое количество диффундирует через кожу. Менее 0,01 % поступившего в организм анестетика подвергается биотрансформации, которая происходит в ЖКТ и состоит в восстановлении вещества под действием анаэробных бактерий.
Необратимо окисляя атом кобальта в витамине B12, закись азота ингибирует активность В12-зави-симых ферментов. К этим ферментам относятся метионинсинтетаза, необходимая для образования миелина, и тимидилатсинтетаза, участвующая в синтезе ДНК. Длительная экспозиция к анестетическим концентрациям закиси азота вызывает депрессию костного мозга (мегалобластную анемию) и даже неврологический дефицит (периферическую нейропатию и фуникулярный миелоз). Во избежание тератогенного эффекта закись азота не применяют у беременных. Закись азота ослабляет иммунологическую резистентность организма к инфекциям, угнетая хемотаксис и подвижность полиморфно-ядерных лейкоцитов.
Противопоказания
Хотя закись азота считается слаборастворимой по сравнению с другими ингаляционными анестетиками, ее растворимость в крови в 35 раз выше, чем у азота. Таким образом, закись азота диффундирует в воздухсодержащие полости быстрее, чем азот поступает в кровоток. Например» при ингаляции закиси азота у больного с пневмотораксом газовый состав в плевральной полости имеет тенденцию к приближению к газовому составу крови. Допустим, что концентрация закиси азота во вдыхаемой смеси равна 50 %, а объем полости пневмоторакса — 100 мл. Так как закись азота поступает в полость пневмоторакса быстрее, чем воздух (главным образом азот) диффундирует в кровь, то его объем будет увеличиваться до тех пор, пока не достигнет 200 мл (100 мл воздуха +100 мл закиси азота). Если стенки воздухсодержащей полости ригидны, то возрастает не объем, а внутриполостное давление. К состояниям, при которых опасно применять закись азота, относят воздушную эмболию, пневмоторакс, острую кишечную непроходимость, пневмоцефалию (после ушивания твердой мозговой оболочки по завершении нейрохирургической операции или после пневмоэнцефалографии), воздушные легочные кисты, внутриглазные пузырьки воздуха и пластические операции на барабанной перепонке. Закись азота может диффундировать в манжетку эндотрахеальной трубки, вызывая сдавление и ишемию слизистой оболочки трахеи. Так как закись азота повышает ЛСС, ее использование противопоказано при легочной гипертен-зии. Очевидно, что применение закиси азота ограничено при необходимости создания высокой фракционной концентрации кислорода во вдыхаемой смеси.
Дата добавления: 2018-11-24; просмотров: 133; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!