Биотрансформация и токсичность



Вопрос №23 Фармакологическая характеристика ингаляционных анестетиков

Клиническая фармакология. Ингаляционные анестетики

На заре анестезиологии для индукции и поддержа­ния общей анестезии использовались только инга­ляционные анестетики — закись азота, эфир и хло­роформ. Эфир и хлороформ уже давно запрещены к применению в США (в основном из-за токсично­сти и огнеопасности). В настоящее время в арсена­ле клинической анестезиологии находится семь ингаляционных анестетиков: закись азота, галотан (фторотан), метоксифлюран, энфлюран, изофлюран, севофлюран и десфлюран.

Течение общей анестезии подразделяют на три фазы: 1) индукцию; 2) поддержание; 3) пробужде­ние. Индукцию ингаляционными анестетиками целесообразно применять у детей, потому что они плохо переносят установку системы для внутри­венных инфузий. У взрослых, наоборот, предпоч­тительна быстрая индукция анестезии с помощью неингаляционных анестетиков. У больных любого возраста ингаляционные анестетики широко при­меняют для поддержания анестезии. Пробуждение зависит главным образом от элиминации анестети­ка из организма.

Благодаря уникальному пути введения ин­галяционные анестетики проявляют полезные фармакологические свойства, которыми неинга­ляционные анестетики не обладают. Например, поступление ингаляционного анестетика непос­редственно в легкие (и в легочные сосуды) обеспе­чивает более быстрое его попадание в артериаль­ную кровь по сравнению с внутривенно введенным препаратом. Учение о взаимоотношениях между дозой лекарственного препарата, концентрацией препарата в тканях и продолжительностью дей­ствия называется фармакокинетикой. Учение о действии препарата, включая токсические реак­ции, называется фармакодинамикой.

 

 

Клиническая фармакология ингаляционных анестетиков

Закись азота

Физические свойства

Закись азота (N2O, "веселящий газ") — единствен­ное неорганическое соединение из применяющих­ся в клинический практике ингаляционных анес­тетиков (табл. 7-3). Закись азота бесцветна, фактически не имеет запаха, не воспламеняется и не взрывается, но поддерживает горение подобно кислороду. В отличие от всех остальных ингаляци­онных анестетиков при комнатной температуре и атмосферном давлении закись азота является га­зом (все жидкие ингаляционные анестетики с по­мощью испарителей преобразуют в парообразное состояние, поэтому их иногда называют парообра­зующими анестетиками.— Примеч. пер.). Под дав­лением закись азота можно хранить как жидкость, потому что ее критическая температура выше комнатной (см. гл. 2). Закись азота — относительно не­дорогой ингаляционный анестетик.

Влияние на организм

А. Сердечно-сосудистая система. Закись азота стимулирует симпатическую нервную систему, что и объясняет ее влияние на кровообращение. Хотя in vitro анестетик вызывает депрессию мио­карда, на практике артериальное давление, сердечный выброс и ЧСС не изменяются или немного увеличиваются вследствие повышения концентра­ции катехоламинов.

Депрессия миокар­да может иметь клиническое значение при ИБС и гиповолемии: возникающая артериальная гипото­ния повышает риск развития ишемии миокарда.

Закись азота вызывает сужение легочной артерии, что увеличивает легочное сосудистое сопротивление (ЛСС) и приводит к повышению давления в правом предсердии. Несмотря на сужение сосу­дов кожи, общее периферическое сосудистое со­противление (ОПСС) изменяется незначительно.

ТАБЛИЦА 7-4. Факторы, влияющие на МАК

Факторы Влияние на МАК Примечания
Температура    
Гипотермия  
Гипертермия ↑, если >42°С
Возраст    
Молодой  
Старческий  
Алкоголь    
Острое опьянение  
Хроническое потребление  
Анемия    
Гематокритное число < 10 %  
PaO2    
< 40 мм рт. ст.  
PaCO2    
> 95 мм рт. ст. Обусловлено снижением рН в ЦСЖ
Функция щитовидной железы    
Гипертиреоз Не влияет  
Гипотиреоз Не влияет  
Артериальное давление    
АД ср. < 40 мм рт. ст.  
Электролиты    
Гиперкальциемия Обусловлено изменением состава ЦСЖ
Гипернатриемия Обусловлено изменением состава ЦСЖ
Гипонатриемия  
Беременность  
Лекарственные препараты    
Местные анестетики Кроме кокаина
Опиоиды  
Кетамин  
Барбитураты  
Бензодиазепины  
Верапамил  
Препараты лития  
Симпатолитики    
Метилдопа  
Резерпин  
Клонидин  
Симпатомиметики    
Амфетамин    
Хроническое употребление  
Острое опьянение  
Кокаин  
Эфедрин  

 

Так как закись азота повышает концентрацию эн­догенных катехоламинов, ее использование увели­чивает риск возникновения аритмий.

Б. Система дыхания. Закись азота увеличивает частоту дыхания (т. е. вызывает тахипноэ) и сни­жает дыхательный объем в результате стимуляции ЦНС и, возможно, активации легочных рецепто­ров растяжения. Суммарный эффект — незначи­тельное изменение минутного объема дыхания и PaCO2 в покое. Гипоксический драйв, т. е. увеличе­ние вентиляции в ответ на артериальную гипоксе­мию, опосредованное периферическими хеморе-цепторами в каротидных тельцах, значительно угнетается при использовании закиси азота даже в невысокой концентрации. Это может привести к серьезным осложнениям, возникающим у пациента в послеоперационной палате пробуждения, где не всегда удается быстро выявить гипоксемию.

В. Центральная нервная система. Закись азота увеличивает мозговой кровоток, вызывая некото­рое повышение внутричерепного давления. Закись азота также увеличивает потребление кислорода головным мозгом (CMRO2). Закись азота в кон­центрации, меньшей 1 МАК, обеспечивает адек­ватное обезболивание в стоматологии и при вы­полнении малых хирургических вмешательств.

Г. Нервно-мышечная проводимость. В отли­чие от других ингаляционных анестетиков закись азота не вызывает заметной миорелаксации. На­оборот, в высокой концентрации (при использова­нии в гипербарических камерах) она вызывает ри­гидность скелетной мускулатуры. Закись азота, вероятнее всего, не провоцирует злокачественную гипертермию.

Д. Почки. Закись азота уменьшает почечный кровоток вследствие повышения почечного сосу­дистого сопротивления. Это снижает скорость клубочковой фильтрации и диурез.

ТАБЛИЦА 7-5. Клиническая фармакология ингаляционных анестетиков

Закись азота Галотан Метокси- флюран Энфлюран Изофлю-ран Десфлю-ран Сево-флюран
Сердечно-сосудистая система              
Артериальное давление ± ↓↓ ↓↓ ↓↓ ↓↓ ↓↓
ЧСС ± ± или ↑
ОПСС ± ± ± ↓↓ ↓↓
Сердечный выброс1 ± ↓↓ ± ± или ↓
Система дыхания              
Дыхательный объем ↓↓ ↓↓ ↓↓ ↓↓
Частота дыхания ↑↑ ↑↑ ↑↑
PaCO2 в покое ± ↑↑ ↑↑
PaCO2 при нагрузке ↑↑ ↑↑
ЦНС              
Мозговой кровоток ↑↑
Внутричерепное давление ↑↑ ↑↑
Метаболические потребности мозга2 ↓↓ ↓↓ ↓↓
Судороги
Нервно-мышечная проводимость              
Недеполяризующий блок3 ↑↑ ↑↑ ↑↑↑ ↑↑↑ ↑↑↑ ↑↑
Почки              
Почечный кровоток ↓↓ ↓↓ ↓↓ ↓↓ ↓↓
Скорость клубочковой фильтрации ↓↓ ↓↓ ↓↓ ↓↓ ↓↓ ? ?
Диурез ↓↓ ↓↓ ↓↓ ↓↓ ↓↓ ? ?
Печень              
Кровоток в печени ↓↓ ↓↓ ↓↓
Метаболизм4                                     О ,004 % 15-20% 50% 2-5 % 0,2 % < 0, 1 % 2-3 %

Примечание:

↑ — увеличение;

↓ — уменьшение; ± — изменений нет; ? — неизвестно. 1Ha фоне ИВЛ.

2 Метаболические потребности мозга повышаются, если энфлюран вызывает судороги.

Анестетики скорее всего пролонгируют и деполяризующий блок, но этот эффект не имеет клинического значения.

4Часть от поступившего в кровь анестетика, которая подвергается метаболизму.

E . Печень. Закись азота снижает кровоток в пе­чени, но в меньшей степени, чем другие ингаляци­онные анестетики.

Ж. Желудочно-кишечный тракт. В некоторых работах доказано, что закись азота вызывает тош­ноту и рвоту в послеоперационном периоде в ре­зультате активации хеморецепторной триггерной зоны и рвотного центра в продолговатом мозге. В исследованиях других ученых, наоборот, не об­наружено никакой связи между закисью азота и рвотой.

Биотрансформация и токсичность

Во время пробуждения практически вся закись азота удаляется через легкие. Небольшое количе­ство диффундирует через кожу. Менее 0,01 % по­ступившего в организм анестетика подвергается биотрансформации, которая происходит в ЖКТ и состоит в восстановлении вещества под действием анаэробных бактерий.

Необратимо окисляя атом кобальта в витамине B12, закись азота ингибирует активность В12-зави-симых ферментов. К этим ферментам относятся метионинсинтетаза, необходимая для образова­ния миелина, и тимидилатсинтетаза, участвующая в синтезе ДНК. Длительная экспозиция к анесте­тическим концентрациям закиси азота вызывает депрессию костного мозга (мегалобластную ане­мию) и даже неврологический дефицит (перифери­ческую нейропатию и фуникулярный миелоз). Во избежание тератогенного эффекта закись азота не применяют у беременных. Закись азота ослаб­ляет иммунологическую резистентность организ­ма к инфекциям, угнетая хемотаксис и подвиж­ность полиморфно-ядерных лейкоцитов.

Противопоказания

Хотя закись азота считается слаборастворимой по сравнению с другими ингаляционными анестетиками, ее растворимость в крови в 35 раз выше, чем у азота. Таким образом, закись азота диффундиру­ет в воздухсодержащие полости быстрее, чем азот поступает в кровоток. Например» при ингаляции закиси азота у больного с пневмотораксом газовый состав в плевральной полости имеет тенденцию к приближению к газовому составу крови. Допус­тим, что концентрация закиси азота во вдыхаемой смеси равна 50 %, а объем полости пневмоторакса — 100 мл. Так как закись азота поступает в полость пневмоторакса быстрее, чем воздух (главным об­разом азот) диффундирует в кровь, то его объем будет увеличиваться до тех пор, пока не достигнет 200 мл (100 мл воздуха +100 мл закиси азота). Если стенки воздухсодержащей полости ригидны, то возрастает не объем, а внутриполостное давле­ние. К состояниям, при которых опасно применять закись азота, относят воздушную эмболию, пнев­моторакс, острую кишечную непроходимость, пневмоцефалию (после ушивания твердой мозго­вой оболочки по завершении нейрохирургической операции или после пневмоэнцефалографии), воз­душные легочные кисты, внутриглазные пузырьки воздуха и пластические операции на барабанной перепонке. Закись азота может диффундировать в манжетку эндотрахеальной трубки, вызывая сдавление и ишемию слизистой оболочки трахеи. Так как закись азота повышает ЛСС, ее исполь­зование противопоказано при легочной гипертен-зии. Очевидно, что применение закиси азота огра­ничено при необходимости создания высокой фракционной концентрации кислорода во вдыхае­мой смеси.


Дата добавления: 2018-11-24; просмотров: 55;