Будущие антитромботические стратегии.



Трудности лечения ПАК также могут быть преодолены путем разработки новых антикоагулянтов, что не требуют регулярного мониторинга и которые имеют меньше лекарственных взаимодействий. Пероральные прямые ингибиторы тромбина включают ксимелагатран ( сейчас снят с пнроизводства ) и дабигатран .

Они соединяются непосредственно с тромбином, блокируя его взаимодействие с субстратами и тем самым предотвращая образование фибрина, тромбин -опосредованную активацию факторов V, VIII , XI, XIII и тромбин- индуцированную агрегацию тромбоцитов.
Использование этих ингибиторов тромбина подтвердили эффективность антикоагуляции для профилактики инсульта.  Ксимелагатран, вводят в фиксированной дозе без контроля коагуляции, защищая пациентов высокого риска с фибрилляцией предсердий против тромбоэмболий по крайней мере также эффективно, как хорошо контролируемая доза варфарина, и была связана с уменьшением кровотечения. Тем не менее, проблемы безопасности, касающиеся  увеличения токсичности печени привело к тому, чтобы Food and Drug Administration отклонила заявку спонсора для ксимелагатрана.

Совсем недавно, были опубликованы результаты о не меньшей эффективности 3 фазы дабигатрана этексилата по отношению к варфарину при ФП. У пациентов с фибрилляцией предсердий, дабигатран, данный в дозе 110 мг был ассоциирован с частотой инсульта и системной эмболии, которые были похожи на те, что связаны с варфарином, а также более низкими показателями кровотечений. Дабигатран,  вводимый в дозе 150 мг, по сравнению с варфарином, был связан с более низкой частотой инсульта и системной эмболии, но частота большого кровотечения была аналогичной. Таким образом, доза 150 мг представлена, чтобы быть более эффективной и представлена доза 110 мг препарата, чтобы быть безопаснее, чем варфарин. Примечательно, что период терапевтического диапазона в группе варфарина был 64 %, что можно сравнить с современными исследованиями, но отражает исследование оптимального состояния больного. Привлекательной альтернативой у прямому ингибированию тромбина является селективное ингибирование Фактора Xa . Несколько ингибиторов фактора Ха находятся в разработке, включая ривароксабана и апиксабана. Недавно опубликованные исследования RECORD показали, что ривароксабан был более эффективным, чем эноксапарин в предотвращении венозной тромбоэмболии, после тотального эндопротезирования коленного или замене тазобедренного сустава.

Исследование ROCKET -AF является рандомизированным, двойное слепое исследование, которое будет сравнивать эффективность и безопасность ривароксабана 20 мг один раз в день с варфарином, для профилактики инсульта примерно у 14 000 пациентов с ФП. 3 фаза исследования, Аристотель, которая изучает апиксабан в дозе 5мг для профилактики инсульта у пациентов с ФП, продолжается.

Нефармакологические подходы.

Пациенты с высоким риском эмболического инсульта, но с противопоказаниями для ПАК в необходимости альтернативного подхода, который не связан с долгосрочным риском кровотечения и другими сопутствующими обстоятельствами. Это особенно верно для тех, кто выжил после внутричерепного кровоизлияния, но остается риск для кардиогенной эмболии. Разумной альтернативой может быть выключение полости ушка левого предсердия (УЛП) из циркуляции либо хирургическим методом или чрескожной катетерной окклюзией.
В настоящее время удаление УЛП во время хирургического вмешательства на митральном клапане является рекомендованным, в уменьшении риска инсульта в будущем. Эффективность выключения УЛП у пациентов подвергшихся шунтированию коронарной артерии было продемонстрировано в LAA Occlusion Study (LAAOS ). Таким образом, на основе хирургического опыта, развитие менее инвазивных чрескожной вмешательств по закрытию УЛП посредством имплантации механического устройства (окклюдера) было логическим выводом.
В этом вопросе, Park и др. дали обзор о последних разработках в этой области.

                   5.5Тромбообразование при фибрилляции предсердий.4

Отсутствие регулярного сокращения фибриллирующих предсердий приводит к увеличению давления в предсердий и дилатации, которые вместе с сгущением крови, эндотелиальной дисфункции, и протромботическим статусом являются необходимым условием для образования тромба . Эхокардиография и вскрытия показали, что более чем 90 % от всех тромбов у пациентов с исходной ФП в левом предсердии , формируются в ушке левого предсердия УЛП.

 Патогенез формирования тромба в УЛП не выяснен, но предпосылкой, является, вероятно, результат гиперкоагуляции,  объясненной триадой тромбообразования Вирхова - то есть, аномальные изменения в стенке сосуда, изменение кровотока, и составляющие компоненты крови. В настоящее время это переводится следующим образом: «аномальная кровоток» означает уменьшение скорости  до застоя из-за отсутствия сокращения в сочетании с увеличением объема и размера УЛП, «ненормальные компоненты крови» представлены активированными факторами свертывания и тромбоцитами, и «ненормальным стенками сосуда» в данном случае имеются в виду структурные и функциональные изменения эндотелиальных или эндокардиальных клеток. Феномен «спонтанного эхоконтрастирования» (ФЭС) в левом предсердии и ушке левого предсердия возникает тогда, когда скорость кровотока низка и это явление является независимым фактором риска развития инсульта.

Плотность потока «ФСЭ», увеличивается, и скорости кровотока в УЛП постепенно значительно сокращается вместе с накоплением клинических факторов риска развития инсульта оценивается по баллам CHADS2 . Существуют различные связи между морфологическими и функциональными изменениями левого предсердия и состояния активации свертывания крови, воспаления и внеклеточной текучести клеточного матрикса, которая может быть продемонстрирована у пациентов с ФП и склонных к повышенному риску сердечных эмболических осложнений.

 

Выводы

В условиях старения населения, ФП. является растущей проблемой общественного здравоохранения со значительными клиническими последствиями. Несмотря на убедительные доказательства рандомизированных,  контролируемых клинических испытаний, использование ПАК для профилактики ишемического инсульта при ФП является неоптимальным, вероятно, связано с обоими причинами в реальном ограничении варфарина и игнорировании риска проведенного лечения. У пациентов с общим риском инсульта или сердечно- сосудистых событий , что существенно выше , чем у тяжелых кровотечений проверенные абсолютного снижения риска инсульта не может существенно компенсироваться небольших, но статистически значительным увеличением кровотечений . Таким образом, профилактика должна быть лучше адаптированы к пациентам с инсультом и риски кровотечения для безопасности управления между Scylla тромбоза или эмболии и Charybdis кровотечения . Кроме того, соответствующие средства для контроля МНО, такие как специальные лаборатории по определению антикоагуляции и нефармакологические альтернативы являются необходимы. Однако, есть новые перспективные антитромботические препараты с потенциальными преимуществами, включая фиксированную дозу, быстрое начало действия, и не требующие терапевтического мониторинга на различных стадиях разработки и клинической оценки. Наконец, альтернативное закрытие ушка левого предсердия в качестве основного источника кардиогенный эмболии с менее инвазивной чрескожной процедурой могут помочь уменьшить частоту больших инсультов в будущем.

 


Дата добавления: 2018-11-24; просмотров: 92;