Местные анестетики как изомеры.



Местные анестетики также необходимо рассматривать с точки зрения их изомерии. Этот термин описывает существование химических соединений с одинаковым атомарным составом и характером соединений, но с различной пространственной ориентацией относительно центрального (хирального) атома.

Простой и понятный каждому пример — правая и левая рука, представляющие собой зеркальное отражение друг друга. Изомерия характерна для бупивакаина, у которого есть два стереоизомера (правовращающая (R+)- и левовращающая (S–)-формы), а также для прилокаина. Раствор препарата, который содержит оба изомера в равных количествах, называется рацемической смесью.

Считается, что различия в строении R- и S-форм бупивакаина обуславливают определенные различия в их силе действия и профиле безопасности. Если вы наденете на правую ногу левый ботинок, то сразу поймете, что это, во-первых, неудобно, а во-вторых, вызывает побочный эффект — боль! Именно по этой причине все большее число препаратов сегодня выпускается не в виде рацемических смесей, а как раствор одного из стереоизомеров. Примером тому может служить левобупивакаин. Другим известным примером стереоизомерии является кетамин. Вместе с тем в молекулах аметокаина (эфирный анестетик) и лидокаина нет хирального ядра (ахиральные молекулы), и как следствие эти анестетики не обладают стереоизомеризмом.

Механизм действия местных анестетиков.

Местные анестетики блокируют ионные каналы нейрональных мембран и препятствуют передаче потенциала действия. Считается, что блокада развивается за счет связывания молекул местного анестетика (его ионизированной формы) с натриевыми каналами. Как результат происходит их инактивация, что влечет за собой нарушение деполяризации. Этот процесс протекает внутри клетки, поэтому для того чтобы проявить свой эффект, местный анестетик должен проникнуть через мембрану.

Второй возможный механизм действия местных анестетиков — нарушение функции ионных каналов в результате «встраивания» молекул препарата в мембрану клетки («теория мембранного распространения»). Считается, что этот процесс главным образом обеспечивается действием неионизированной формы препарата с внешней стороны нейрона.

Нервные волокна отличаются по своей чувствительности к местным анестетикам. В целом волокна меньшего диаметра более чувствительны, чем большего, но миелинизированные волокна блокируются быстрее, чем немиелинизированные того же диаметра.

Блокада развивается следующим образом: сначала идет потеря сенсорной, затем — температурной, далее — тактильной и проприоцептивной чувствительности. В последнюю очередь развивается моторная блокада. Поэтому при использовании местной анестезии уже не ощущающий боли пациент может чувствовать прикосновение.

Значение pKa местного анестетика.

Все местные анестетики являются слабыми основаниями, поэтому в растворе они существуют в двух формах: неионизированной (B) и ионизированной (BH+). Под pKa слабого основания понимают тот уровень pH, при котором обе формы присутствуют в растворе в равных количествах. Поскольку pH тканей отличается от pKa препаратов, большая часть молекул соединения будет либо заряжена, либо останется в неионизированной форме.

 

Эти процессы отражает уравнение Хендерсона— Хассельбаха: pKa – pH = log ([BH+] / [B]), где [B] — концентрация неионизированной формы; [BH+] — концентрация ионизированной формы препарата.

 

Значение pKa местного анестетика определяет степень ионизации раствора при определенном значении pH. Поскольку значения pKa всех местных анестетиков более 7,4, то при физиологических условиях (pH = 7,4) доля ионизированной фракции будет выше, чем неионизированной. Вместе с тем у различных препаратов соотношение ионизированной и неионизированных форм варьирует. Например, pKa лидокаина составляет 7,9, и при pH 7,4 в неионизированном виде находится около 25% препарата. Значение pKa бупивакаина равно 8,1, таким образом, при pH 7,4 останется неионизированной еще меньшая часть препарата (≈15% молекул).

Для того, чтобы подействовать, местный анестетик должен проникнуть через липидную мембрану внутрь клетки. Неионизированная форма диффундирует в клетку легче, чем ионизированная. Препарат, доля неионизированной фракции которого при физиологическом pH будет пропорционально больше, чем ионизированной, достигнет точки приложения своего действия быстрее. Именно поэтому лидокаин начинает действовать быстрее, чем бупивакаин.

Характерной особенностью инфицированной ткани является повышение ее кислотности. Поскольку показатель pH ткани снижен, доля неионизированной фракции анестетика уменьшается. Следовательно, начало действия препарата замедляется, а эффективность его падает. Кроме того, обильное кровоснабжение ткани при воспалении может сопровождаться ускоренной элиминацией местного анестетика — он может быть удален еще до того, как подействует на локальные нервные окончания.

Структура ароматического кольца и длина углеводородной цепи молекулы местного анестетика определяют его способность растворяться в липидах и, как следствие, влияют на силу его действия. Чем выше липофильность местного анестетика, тем легче он проникает через мембрану клетки. Чем меньше требуется препарата для развития необходимого эффекта, тем мощнее его действие. Например, липофильный бупивакаин в четыре раза сильнее лидокаина. Это находит отражение в концентрациях стандартных растворов этих двух препаратов. Бупивакаин, как более мощный местный анестетик, выпускается в концентрациях от 0,1% до 0,5%. Относительно слабый лидокаин применяется в клинике в виде 1% или 2% растворов.

Длительность действия местных анестетиков также зависит от их структуры, прежде всего от длины промежуточной цепи, соединяющей ароматическое кольцо и аминогруппу. Важно отметить, что связывание с белками также оказывает существенное влияние на длительность действия местного анестетика. Каждый анестетик характеризуется своей степенью связывания с белками, что зависит от строения его молекулы. Например, для лидокаина она составляет 65%, в то время как для бупивакаина — 95%. Следовательно, можно предположить, что бупивакаин будет иметь большую длительность действия, чем лидокаин, что и подтверждается на практике. Напротив, новокаин (эфирный анестетик) только на 6% связывается с белком и характеризуется очень небольшой продолжительностью действия. Различия в степени связывания с белками плазмы объясняют разную продолжительность побочных эффектов при их возникновении. Именно по этой причине бупивакаин более токсичен, чем лидокаин.


Дата добавления: 2018-11-24; просмотров: 926; Мы поможем в написании вашей работы!

Поделиться с друзьями:






Мы поможем в написании ваших работ!