Происхождение и дифференцировка NK-к-к . Дифференцировочные маркёры. Роль в иммунных процессах
Около 10 % лимфоцитов не имеют ни Т-, ни В-маркеров, они не относятся ни к Т-, ни к В-лимфоцитам и ранее получили название НУЛЕВЫЕ ЛИМФОЦИТЫ . Эта разнородная популяция лимфоцитов в зависимости от их морфофункциональных особенностей подразделяется на:
l ЕСТЕСТВЕННЫЕ (natural) КИЛЛЕРНЫЕ КЛЕТКИ (сокращенно ЕКК=ЕК=NK-клетки) и
l КИЛЛЕРНЫЕ КЛЕТКИ (К-клетки).
Основными их маркерами являютсяCD16 и CD56. (FcγRIII по CD- номенклатуре это CD16).
NK -клетки, или естестественные киллеры, — эффекторные клетки врожденной иммунной системы, осуществляющие прямую цитотоксическую функцию без предварительной активации.
Происхождение и дифференцировка основные дифференцировачные маркеры,
 |
NK-клетки развиваютсяв костном мозгу и происходят от того же общего лимфоидного предшественника CLP, который дает начало всем разновидностям лимфоцитов .В развитии естественных киллеров важную роль играет влияние микроокружения, реализуемое как через прямые межклеточные контакты, так и посредством цитокинов, например, взаимодействие представленного на мембране NK-клеток лимфотоксина α с рецепторами на стромальных клетках. Смесь цитокинов, содержащая IL-7 и IL-15, а также Flt-3-лиганд, необходима для дифференцировки естественных киллеров из костномозговых клеток-предшественников in vitro.
На этапе выбора пути дифференцировкиCLP в направлении Т- и В-линий, потенциал развития NK-клеток сохраняется за про-Т-клетками, иногда обозначаемыми как пре-Т/NK-клетки (Т/NKР).
|
|
|
Развитие Т/NKР-клеток блокируют дефекты, затрагивающие гены мембранных молекул CD3ε и FcεRIγ (CD3ε — компонент рецепторного комплекса Т-клеток; FcεRIγ в качестве передающей сигнал полипептидной цепи входит в состав ряда рецепторов, в том числе FcεRI).
На следующем этапеклетки линии естественных киллеров окончательно отделяются от Т-линии. Условие дифференцировки NK-клеток — экспрессия внутриклеточных факторов дифференцировки Id2 и Ets1. Необходимые для дифференцировки Т-клеток факторы группы Notch блокируют развитие естественных киллеров.
После отделения от Т-линиидифференцирующиеся NK-клетки обозначают как пре-NK, или NKP- клетки (Natural killer progenitor). При переходе на эту стадию развития на поверхности клетки экспрессируется β-цепь (CD122), общая для рецепторов IL-2 и IL-15. К этому моменту другой компонент этих рецепторов — γ(с)-цепь (от γ-сommon), представляющая собой общую цепь для большой группы гемопоэтиновых рецепторов уже представлена на клетках (она появляется на стадии NKTР). Вскоре клетка экспрессирует α-цепь рецептора для IL-15, и с этого момента IL-15 становится основным цитокином, определяющим дальнейшее развитие, выживаемость и гомеостаз NK-клеток.
|
|
|
Следующий этап развития, реализуемый при участии IL-15, IL-18 иIL-12, — формирование зрелой NK-клетки. Для этого этапа свойственно последовательное появление маркеров и рецепторов, характерных для NK-клеток: NK1.1, CD94/NKG2 и NKG2D. Важное условие экспрессии рецепторных молекул Ly49, CD94/NKG2 — взаимодействие NKР-клеток со стромальными клетками костного мозга, экспрессирующими молекулы МНС-I — лиганды этих рецепторов. В то же время на NK-клетках появляются интегрины [в частности β2-интегрин Мас-1 (αМβ2)], и исчезает молекулаCD34.
На последнем этапе созреванияNK-клетка проходит несколько актов деления. IL-15-зависимая передача сигнала играет ключевую роль на это этапе развития NK-клеток. Переход от стадии NKP к зрелым NK-клеткам блокируется при выключении генов самого IL-15, α-цепи его рецептора и связанной с ней тирозинкиназы Jak3, а также транскрипционных факторов
STAT5 (a и b), обеспечивающих передачу сигнала от рецептора, и факторов IRF-1 и IRF-2, необходимых для секреции IL-15.
|
|
|
|
Расселение естественных киллеровобусловлено экспрессированными на их поверхности хемокиновыми рецепторами: CXCR4, CCR1 и CCR5. Эти рецепторы определяют миграцию клеток по градиенту хемокинов: CXCL12 (SDF-1) и многих β-хемокинов. Только небольшая их часть (5% NK- клеток рови) экспрессирует рецептор CCR7, участвующий в преодолении эндотелиального барьера в посткапиллярных венулах и миграции лимфоцитов в Т-зоны вторичных лимфоидныех органов. На NK- клетках, кроме того, экспрессирован рецептор для фракталкина СX3СR.
Роль в иммунных процессах
Характерная особенность естественных киллеров, имеющая прямое отношение к выполнению ими своей основной функции, — наличие цитоплазматических азурофильных гранул
Перфорин, гранзимы и гранулолизин — основные компоненты гранул NK-клеток, связанные с их цитолитической функцией.
Наиболее важные функции NK-клеток — цитотоксическая активность в отношении измененных (трансформированных, инфицированных вирусами, подвергшихся действию стресса) клеток организма и секреция цитокинов (в первую очередь IFNγ), что играет важную роль в регуляции иммунных процессов. Эти свойства реализуются за счет поликлонального распознавания маркеров клеточного стрессавсочетаниисконтролем≪свой–чужой≫(поэкспрессииклетками-мишенямимолекулMHC-I).
|
|
|
Не менее важна регуляторная функция NК-клеток как продуцентов ИФН-γ и других медиаторов межклеточных взаимодействий. Кроме того, при вирусной инфекции NK -лимфоциты не только вовлекаются в удаление инфицированных клеток, но и участвуют в элиминации активированных эффекторных клеток, предупреждая деструкцию тканей. NK -клетки способны взаимодействовать с ДК, что способствует активации естественных киллеров, в частности, при противовирусном иммунном ответе.
· Происхождение и дифференцировка В- клеток, роль костного мозга, бурсы Фабрициуса, основные дифференцировочные маркеры, онтогенез. Роль цитокинов и их рецепторов
В лимфоцит (CD19+,CD20+) - иммунокомпетентная клетка, распознающая антиген в нативной форме и дифференцирующаяся в плазматическую клетку - продуцент антител.
В клетки составляют 10-13 % от общего числа лимфоцитов крови (N:5-19%) Абсолютное содержание: 100-500/мкл
В-лимфоциты отвечают за гуморальный адаптивный иммунный ответ, направленный преимущественно на поражение внеклеточных инфекционных агентов. При связывании специфического антигена В-лимфоциты при кооперативном взаимодействии с Т-лимфоцитами- хелперами пролиферируют, дифференцируются в плазматические клетки, секретирующие антитела, и клетки памяти. Антиген вызывает селекцию клонов В-лимфоцитов, экспрессирующих специфичные к нему ВСR
Субпопуляции
В1-лимфоциты (СD5+)
· возникают в эмбриогенезе
· локализуются преимущественно в брюшной и плевральной полости и lamina propria
· распознают тимуснезависимые антигены
· секретируют в основном IgМ
· не формируют клеток памяти
· в отличие от «обычных» В-лимфоцитов В1 клетки способны к самоподдержанию
· играют важную роль в защите от патогенных микроорганизмов известны 2 субпопуляции В-1- лимфоцитов: В-1а (СD5+) и В-1b (СD5-).
В2-лимфоциты (СD5-)
· проходят дифференцировку в эмбриональном периоде в печени, затем в костном мозге, а антигензависимый этап дифференцировки — в фолликулах периферических лимфоидных органов
· В2-лимфоциты характеризуются широким разнообразием ВСR
· распознают Т - зависимые антигены
· продуцируют иммуноглобулины разных классов
· формируют иммунологическую память
Маркеры
Лимфобласт: CD45R, MHC-II, CD19, CD20, CD21, CD40
Клетка памяти: CD45, MHC-II, BCR-IgG/IgA/IgE, CD19, CD20, CD21, CD40
Плазмоцит: АГ плазмоцитов – l (СD38)
Дифференцировка – процесс, сопровождающийся сменой клеточных рецепторов, маркеров и появлением новых функций клетки.
Результат дифференцировки лимфоцитов – появление на поверхности антигенраспознающего рецептора и дополнительных «сервисных» молекул, обеспечивающих взаимодействие лимфоцитов с другими клетками организма.
Дифференцировка происходит в два этапа:
1. антигеннезависимый - осуществляется в костном мозге под действием:
а)стромального микроокружения
б)гуморальных факторов
-цитокины
-факторы роста
2. антигензависимый - происходит в В-зонах периферических лимфоидных органов
· Созревание в печени плода и затем в костном мозге
· Развитие непосредственно из лимфоидных стволовых клеток в гемопоэтической ткани
Этапы лимфопоэза
o 1. Общая лимфоидная клетка предшественник
o 2. Ранняя про-В-клетка
o 3. Поздняя про-В-клетка
o 4. Большая пре-В-клетка
o 5. Малая пре-В-клетка
o 6. Незрелая В-клетка
o 7. Зрелая В-клетка (выход из костного мозга в периферическую лимфоидную ткань)
· В становлении В-клеток в костном мозге главную роль играет формирование полноценного ВСR.
· В стадии ранней про-В-клетки экспрессируются гены, активирующие рекомбинацию (RАС1 и RAС2), и происходит перегруппировка генов тяжелых цепей ВСR.
· При переходе про-В-клеток в пре-В-клетки Igα-Igβ-гетеродимер участвует в запуске аллельного исключения, клонального расширения и перегруппировки генов легкой цепи.
· В стадии пре-В-клетки вновь экспрессируются гены RАС1 и RAС2, что необходимо для перестройки генов легкой цепи и окончательного формирования BСR.
· λ5 + VpreB + μ-цепь + Igα + Igβ
· После перестройки генов легкой цепи на В-клетке экспрессируется полноценный ВСR, содержащий легкую (к- или λ-) цепь, μ-цепь и Igα-Igβ -гетеродимер. Эту стадию развития называют незрелым В-лимфоцитом.
· L-цепь + μ-цепь + Igα + Igβ
· Делеция аутоагрессивных клонов - выбраковка аутоагрессивных клонов В-лимфоцитов, взаимодействующих с высоким аффиннитетом с аутоантигенами. Происходит перед дополнительной экспрессией IgD, которая появляется в последней стадии развития В-лимфоцита.
· Зрелые В-лимфоциты с полноценным антигенраспознающим ВСR покидают костный мозг и мигрируют в периферические органы иммунной системы, где распознают родственный антиген и вступают в стадию В-клеточного иммуногенеза, заканчивающегося синтезом антител. В-лимфоциты (подавляющее большинство) не вырабатывают антител, но они служат предшественниками плазматических клеток, выполняющих эту функцию.
· Конечная стадия дифференцировки В-лимфоцита — плазматическая клетка. На мембране плазматической клетки не экспрессируются иммуноглобулиновые рецепторы, НLА класса II и другие молекулы, характерные для В-лимфоцитов. Плазмоциты активно синтезируют и секретируют антитела. По мере развития иммунного ответа плазматические клетки мигрируют из лимфатических узлов в lamina propria, костный мозг и др.
· Помимо дифференцировки в плазматические клетки, В-лимфоциты формируют пул долгоживущих В-клеток памяти.
Селекция
Положительная селекция – взаимодействие В-клеток с клетками стромы. В результате небольшая часть клеток с продуктивной перестройкой сохраняется, клетки гибнут из-за непродуктивной перестройки генов BCR на стадии пре-В клеток
Отрицательная селекция происходит в костном мозге или селезенке: клетки погибают из-за экспрессии аутореактивных иммуноглобулиновых рецепторов.
75% клеток не попадает в кровоток, а погибает в результате апоптоза и поглощения костномозговыми макрофагами.
Сумка (бурса) Фабрициуса - один из центральных органов иммуногенеза птиц, располагающийся в области клоаки и контролирующий гуморальный иммунный ответ. Удаление
С.Ф. приводит к отмене синтеза Ат. Аналогом С.Ф. у млекопитающих является костный мозг
На всех этапах дифференцировки В-лимфоцитов важную роди играют цитокины – гуморальные факторы регуляции иммунопоэза.
Наиболее важными среди них являются:
· Фактор стволовых клеток (ФСК)
· ИЛ-2
· ИЛ-7
· BAFF
ФСК и ИЛ-7 регулируют процессы ранних этапов пролиферации и дифференцировки В- лимфоцитов.
BAFF – регулирует процессы превращения незрелых В-лимфоцитов в зрелые клетки, в том числе под его контролем находятся процессы селекции, необходимые для выработки аутореактивных клонов В-лимфоцитов.
Продуцирются клетками стромы и микроокружения красного костного мозга.
На стадии антигеннезависимой дифференцировки гуморальная регуляция осуществляется цитокинами, вырабатываемыми Т- хелперами 2-го типа (ИЛ-2,4,5)
Дата добавления: 2018-08-06; просмотров: 1133; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!