Буспірон–анксіолітик як лікарський засіб

ЗМІСТ

ВСТУП ……………………………………………………………………….	3
1.ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ …………………………………………………….	4
1.1. Терапія тривожних станів………………………………………………	4
1.2. Буспірон – анксіолітик як лікарський засіб……………………………	5
1.3. Ліганди 5НТ_1Арецепторів………………………………………………	7
1.4. Бенздiазепiни…………………………………………………………….	9
1.4.1. Фармакологія…………………………………………………………..	10
1.4.2.Фармакологічна характеристика лігандівбенздіазепіновихрецепторів…………………………………………………………………….	10
1.4.3. Хiмiчнiвластивостi……………………………………………………	11
5. СПИСОК ЦИТОВАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ …………………………………	13

ВСТУП

Значні успіхи у лікуванні й полегшенні тривоги і депресій були досягнуті останніми роками. Для цієї мети в клініці користуються анксіолітичними засобами (похідними бенздіазепіну, буспірону та ін.). Буспірон і його аналоги знижують тривожність, усувають страх, депресивний стан, полегшуючи вивільнення серотоніну з серотонінергічних нейронів і блокуючи при цьому викид адреналіну і дофаміну[1].

Проте, слід зазначити, що механізм антидепресивних властивостей буспірону доки не ясний [17].

У фармакології і клінічній медицині зниження вироблення серотоніну, як причини тривожності, є однією з найважливіших проблем. Найбільш широке використання в клінічній практиці знайшли препарати небенздіазепінової природи, такі як буспірон, гепірон, іпсапірон, які володіють анксіолітичною та антидепресивною дією [1].

Проте ефективність і селективність дії відомих лікарських засобів, які нині застосовуються, не завжди досить високі. Тому як і раніше актуальною залишається робота, спрямована на пошук селективних агоністів 5НТ_1А- серотонінових рецепторів.

ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ

Терапія тривожних станів

Як відомо [28], прорив в лікуванні тривоги пов'язаний з основним "протитривожним класом" є похідними бензодіазепіну. Проте, ці препарати не рекомендують призначати людям, які ведуть активне соціальне життя, це пов'язано з їх побічними ефектами, такими як снодійна, міорелаксантна, седативна дія, зниження уваги, навчання, відтворення пам'яті, а також виникненню толерантності і синдрому відміни. Похідні бензодіазепіну, ще до останнього часу з цією системою, рекомендували всім для лікування будь-яких тривожних розладів. Вони полегшують пре- і постсинаптичний хлорний потік, що призводить відповідно до розвитку пре- і постсинаптичного гальмування нейронів. З цим механізмом пов'язана як терапевтична дія, так й розвиток побічних ефектів, що обмежують застосування цих засобів (седація, зниження мнестичних здібностей, уваги і навчання, залежність, міорелаксація та ін.) [18,23]. Слід зазначити, що ці препарати доцільніше використати в диспансерних умовах, тому щоїх дія супроводжуються вищевикладеними ефектами. Застосування бенздіазепіновиханксіолітиків передбачає їх анксіолітичну терапевтичну дію, разом з розвитком вищезгаданих побічних ефектів, що обмежують застосування цих засобів. У патогенезі тривожних порушень важливу роль відводять активності моноамінергічних систем: катехоламінам і серотоніну [12, 24]. Їх участь в розвитку тривожних станів не викликає сумнівів не лише у зв'язку з відомими експериментальними розробками [5, 20], але також і тому, що деякі препарати з успіхом застосовуються в клінічній практиці при лікуванні тривожних розладів (буспірон, гепірон). Нині ведуться розробки нових анксіолітичних препаратів, які пов'язані із створенням неповних агоністівбензодіазепінових рецепторів, здатних відтворювати не усі ефекти стандартних агоністів, а тільки ті, з дією яких зв'язують розвиток протитривожної дії.

Передбачається, що подібні засоби не викликатимуть таких побічних ефектів, як зниження когнітивних здібностей, пам'яті, навчання, формування залежності та толерантності. Перспективний пошук нових препаратів, що мають мінімальну кількість побічних ефектів, серед речовин, яківпливають на активність серотонінергічних процесів. Ці фармакологічні групи можуть розглядатися як основа для створення нових протитривожних препаратів. Украй важливим при виборі терапевтичної стратегії є розуміння основних патогенетичних ланок, що беруть участь у формуванні тривожного розладу. Якщо нормальна тривожна реакція, граючи захисну, охоронну роль, може зустрічатися в структурі будь-якої патології, не вимагаючи фармакологічної корекції або потребує її мінімально (доречна аналогія з ноцицептивною системою і застосуванням анальгетичнихпрепаратів), то патологічна тривога завжди вимагає застосування анксіолітичних засобів [5].

Буспірон–анксіолітик як лікарський засіб

Буспірон, являється похідним арилпіперазину, що володіє високим афінітетом до 5-НТ_1А рецепторів ЦНС та є першим препаратом з цього ряду, який став застосовуватися у клінічній практиці в якості вибіркового анксіолітика для лікування хворих з синдромом тривоги. На відміну
від анксіолітиків 1,4-бенздіазепінового ряду у цього препарату
відсутня протисудомна, гіпноседативна та міорелаксантна дія. Проте,
цей препарат має низьку селективність до 5-НТ_1А рецепторів і за
своїми фармакологічними властивостями не повною мірою задовольняє вимоги клініки через повільний розвиток ефекту (впродовж 1-2 тижнів) [23].

Рисунок 1.

Рядом авторів, з метою підвищення селективності до 5-НТ_1А- рецепторів, були здійснені різні структурні модифікації як в імідній (А), так і в арилпіперазиновій (Б) частинах молекули буспірону [8].

Повних антагоністів, які не проявляють якої-небудь агоністичної активності як на пре- так й напостсинаптичних 5-НТ_1А- рецепторах все ще явно недостатньо [7]. У деяких роботах вивчалася можливість застосування в клініці антагоністів 5-НТ_1А- рецепторів для лікування когнітивних розладів (увага, навчання, пам'ять) [7].

Буспірон у великих дозах проявляє антидепресивні властивості, проте не ясний механізм залучення антидепресивних властивостей буспірона[1].

Найбільш високу анксіолітичну активність буспірон демонструє в діапазоні доз 0,25 - 0,5 мг/кг, проте, в клінічній практиці застосовують пігулки, що містять 10 мг/кг (ED₅₀). Фармакологічний ефект спостерігається через 1,5 - 2 тижні після початку прийому [12].

Оскільки розвиток різних розладів нервової системи (зокрема депресивних), розвиток яких традиційно зв'язують з порушенням обміну моноамінів в головному мозку (при цьому основна роль відводиться серотоніну), доцільне подальше вивчення ролі серотонінергічної системи в патогенезі депресивних та інших розладів, що дозволить, з клінічної точки зору, правильніше підбирати лікування, а отже підвищити його ефективність і понизити вірогідність розвитку побічних ефектів терапії.

При психічних розладах непсихічного (невротичного) характеру призначають анксіолітики. Основним для цієї групи речовин є анксіолітичний ефект.Проявляється він в усуненні страху, тривоги, занепокоєнь, зменшенні внутрішньої напруги. Застосовують анксіолітики, головним чином, при невротичних і неврозоподібних (реактивних) станах: на вегетативну іннервацію основне число препаратів не впливає; анксіолітики не викликають екстрапірамідальних порушень.

Пошук нових препаратів спрямований на створення більше вибірково діючих анксіолітиків і по можливості позбавлених побічних ефектів, властивих анксіолітикам 1,4-бенздіазепінового ряду (седація, міорелаксація).

Одним з нових такого роду є буспірон. Хімічно він являється азаспіродекандіоном, тобто відноситься до "небенздіазепінових" анксіолітиків. Буспірон - 8-(4-(4-(2-пиримидинил)-1-піперазиніл бутіл-8-азаспіро-декан-7,9-діон-гідрохлорид (MS 9022-1; буспар) виявлений в процесі пошуку нейролептиків, позбавлених небажаного впливу на екстрапірамідальну систему (рис.1)[12].

Буспірон має досить виражену анксіолітичну активність. Ефект при його застосуванні розвивається повільно (1-2 тижні). У препарата відсутня седативна, протисудомна і м'язово-розслабляюча дія. За наявними даними, у буспіронуне виражена здатність, викликати лікарську залежність [3].

Всмоктується з шлунково-кишкового тракту добре, але велика частина інактивується в печінці (біодоступність відповідає приблизно 4%). Значна частина буспірону зв'язується з білками плазми. Зниження вмісту буспірону в плазмі крові на 50% відбувається в інтервалі 2 - 11 годин після прийому. Інтенсивнометаболізується в печінці (більше 90%). Виділяються метаболіти нирками.Переноситься препарат добре. З побічних ефектів іноді запаморочення, головний біль, нудота, діарея.

1.3 Ліганди 5-НТ_1Арецепторів

Рядом авторів був розглянутий дизайн і синтез 32 похідних амідарилпіперазина VI з тим, щоб розглянути фізико-хімічний вплив фармакофорів 5-НТ_1А і адренергічних рецепторів. Амідною частиною є біциклогідантоїн або дикетопіперазаїн (X = - (CH₂)₃ -, - (CH₂) ₄ -; m = 0,1), довжина лінкеру складає 3 або 4 метиленових групи, що є оптимальною кількістю для обох рецепторів, а ароматичнимзамісником,R займаєорто- або мета- положення. Афінітет цих сполук до 5-НТ_1А- і α₁- адренергічним рецепторам. Ці дані були використані для проведення класичного кількісного дослідження зв'язку структура - активність (QSAR) і побудови моделей нервових сіток для обох рецепторів. Порівняння цих моделей дає інформацію для дизайну нового ліганду. Це похідне має афінітет до дофамінового D₂ рецептораK_i = 22нм) і селективно по відношенню до усіх інших вивчених рецепторів (5-НТ_2А, 5-НТ₃, 5-НТ₄ і БД; K_i> 1000 нм) [8].

У плані пошуку нових та ефективних антидепресантів похідних 1-арил-3-(арилпіперазин-1-іл)пропанолів шляхом дизайну, синтезу й оцінки їх інгібірувального впливу на зворотнє захоплення серотоніну і антагонізму до 5-НТ_1А- рецептора. Цей подвійний фармакологічний профіль, повинен, в принципі, призводити до швидкого і виразного підвищення серотонінергічної трансляції, як наслідок, до ефективнішого лікування депресії. Дизайн був грунтований на з'єднанні структурних ділянок, які приймають участь в інгібіруванізворотнього захоплення серотоніну, таких як j- феноксіпропіламіни, з арилпіперазинами, типовими 5-НТ_1А лігандами. У дослідах по зв'язуванню декілька з'єднань проявило афінітет до 5-НТ транспортера і 5-НТ_1А-рецепторам [5].

Клінічна ефективність буспіронута ряд переваг його перед бензодіазепінами спонукали до синтезу й фармакологічного дослідження його структурних аналогів. Структурні варіації торкаються головним чином імідногофрагменту молекули.

Вивчені заміщені сукцин- і глутарімідні аналоги, серед яких активність,співпадаюча з активністю буспірону, в тесті конфліктної ситуації виявлена у сполуки ВМУ-13805 (гепірон), що виявило також високу спорідненість до 5-НТ_1А рецепторів [9]. Високоафіними до цих рецепторів виявилися багато похідних ароматичних імідів, з числа яких максимальна активність (Ki= 0,6 нМ) встановлена у 1-2(метоксіфеніл)-4-[4-(2-фталімідо)-бутіл]піперазину [17]. Серед арил- тагетероарилпіперазинілалкільних похідних поліциклічнихімідів знайдені сполуки, які мають високу спорідненість до 5-НТ_1А рецепторів. Показано, що збільшення ліпофільності таких сполуксупроводжується підвищенням афінітету їх до 5-НТ_1А рецепторів і зниженням значень Ki з 42 до 1 нМ. Проте пригнічення умовноуникаючої поведінки ці речовини викликають в дозах (13 - 40 мг/кг), що перевищують дози буспірону. Вплив перелічених вище речовин (окрім гепірону) у класичних моделях тривоги не досліджений. Добре вивчений в різних поведінкових моделях іпсапірон- 2-[4-(2-піримідиніл-1-1-піперазинілбутіл]-1,2-бензоізотіазол-3(2h)-он-1,1-діоксид гідрохлорид. Антиконфліктнудію у щурів з водною депривацією він проявляєу дозах 2,5-5 мг/кг (внутрішньоочеревинно), а у дозі 10 мг/кг вираженість ефекту така ж, як від введення діазепаму. Зв'язування ³Н-серотоніну з мембранами гіпокампуіпсапірон знижує у концентраціях, рівних концентраціям буспірону (Ki відповідно 15 ±2 та 20 ±8 нМ). Він відтворює і інші властивості буспірону. В ході 1-ої та 2-ої фаз клінічного вивчення виявлена ефективність іпсапіронуу лікуванні генералізованих тривожних станів і невротичної депресії [17].

Таким чином розробка та пошук нових ефективних анксіолітичних засобів з менш виразними побічними (седація, міорелаксація тощо) та токсичними ефектами є дуже актуальними у сьогоденні.

Бенздiазепiни

Бензодіазепіни - клас психоактивних речовин із снодійним, седативним, анксіолітичним (зменшення тривожності), міорелаксуючим і протисудомним ефектами. Дія бензодіазепінів пов'язане з впливом на рецептори ГАМК (гамма-аміномасляної кислоти)[1]. Більшість бензодіазепінів є транквілізаторами, деякі використовуються як снодійні засоби. У більшій чи меншій мірі бензодіазепінам притаманна протисудомна дія, деякі з них використовують виключно для боротьби з епілепсією. Бензодіазепіни входять в широку групу речовин депресантів центральної нервової системи[2].Їх застосовують для лікування і зняття симптомів психічних занепокоєнь, безсоння, збудження, епілептичних припадків, м'язових спазмів, а також абстинентного синдрому від прийому алкоголю та наркотиків. Відома ефективність бензодіазепінів для лікування панічних атак, викликаних прийомом наркотиків-галюциногенів[3].При довготривалому використанні можуть викликати звикання і фізичну залежність.

Фармакологія

Похідним бензодіазепіну притаманна анксіолітична активність (занепокоєння, напруженість ) і мають снодійну, а в невеликих дозах заспокійливу (седативну) дію. Усунення психічного напруження сприяє заспокоєнню і розвитку сну. Крім того, бензодіазепіни знижують тонус скелетних м'язів (ефект, пов'язаний з пригніченням полісинаптичних рефлексів на рівні спинного мозку) і демонструють протисудомну активність, потенціюють дію речовин, що пригнічують ЦНС, у тому числі алкоголю і засобів для наркозу, та надають амнестичну дію (викликають антероградну амнезію)[12].

Анксіолітична і снодійна дія бензодіазепінів обумовлена їхньою пригнічуючою дією на лімбічну систему і активуючою на ретикулярну формацію стовбура мозку. Механізм цих ефектів пов'язують із стимуляцією бензодіазепінових (скорочено BZ, або ώ, омега) рецепторів, агоністами яких вони є[12].

Основна фармакологічна проблема, пов'язана з використанням бензодіазепінів, полягає в їх здатності викликати розвиток залежності, що пов'язано з високим ризиком появи абстиненції, найчастіше після тривалого курсу терапії. Тривалепризначеннябензодіазепінівзазвичайпотрібне при лікуванніпанічногорозладу і генералізованоготривожногорозладу, щомаютьхронічнийперебіг. Симптомивідміниможуть бути істотнимобмеженням при проведеннітерапії, приводячи до появипочуттядискомфорту, і ускладнюючисвоєчаснеприпиненнялікування. Фармакологічнузалежність часто плутаютьзізвиканням до лікарськихпрепаратів, щозначноускладнюєклінічневикористаннябензодіазепінів.

1.4.2 Фармакологічна характеристика лігандівбенздіазепіновихрецепторів:

• бензодіазепіновірецептори, пов'язанізГАМКхлорногоканалівкомплексу (ГАМКрецептори). ГАМК-агоністивикликаютьвідкриттяCl каналу.

• бензодіазепіновірецепториємодулюючоюодиницею, зміниувідповідьнаГАМК. BZ агоністівпідвіщеннясубмаксимальнихвідповідей на ГАМК (не можезбільшитимаксимальнихвідповідей). Чи немаєпрямудію на Cl каналу.

• 2 типа рецепторів: стимуляція BZ 1-рецепторів виробляти до гіпнотичнихефектів при BZ 2-рецепторів посередникомпротисудомногоефекта

• BZ рецепторизнаходяться в корі головного мозку, лімбічноїсистеми, корімозочка і спинного мозку

• підвищеннядозуваннябензодіазепінів, розміщеннярецепторів, збільшеннявиробництвапрогресивногоспектраефектувіданксіолітічноготапротисудомногоефектаамнезії, седативнийефектівкінцевомупідсумкугіпнозтаанестезію.

• флумазеніл при введенні в зростаючих дозах поступовозмінюєціефекти без будь-якихзмін у фармакокінетиціагоністомліків.

• анксіолітічнудію, ймовірно, опосередковано 5-HT рецепторіввлімбічноїсістемі

Хімічнівластивості

Термінбензодіазепінозначаєхімічнуназвугетероциклічноїсполуки, яка утворюється шляхом з'єднаннябензольної і діазепіновоїкільцевої систем[13]. Бензодіазепіни - цегрупаблизькоспорідненихпрепаратів. Назвабензодіазепінивідображаєзагальніструктурніособливості - бензольнекільце, з'єднане з семичленнимдіазепіновимкільцем. Небензодіазепінизв'язуються з тим же сайтом ГАМК-рецепторів, що і бензодіазепіни, і маютьсхожіфармакологічнівластивості. Хочанебензодіазепіни структурно не пов'язані з бензодіазепінами, обидвакласипрепаратівмаютьоднаковийфармакофор, щопояснюєїхспільний сайт зв'язування з рецептором[14].

ВИСНОВОК

Питання, пов'язані з вибором терапії при тривозі, залишаються дуже актуальними, оскільки відома нозологічна гетерогенність тривожних станів припускає різні механізми патогенезу, а, отже, і різну ефективність анксіолітичних препаратів. Згідно класифікації МКБ-10 до тривожних порушень, окрім генералізованої тривоги, відносять фобічні, панічні і обсесивно-компульсивні розлади. Реакції на стрес, дисоціативні (конверсійні) і соматоморфні розлади, які відносяться також по названій класифікації до групи тривожних станів, мають складніший патогенез і синдромоутворюючу структуру, часто будучи наслідком гострої тривоги. Тому їх терапія не може бути вирішена лише шляхом призначення засобів з протитривожною дією.

СПИСОК ЦИТОВАНОЇ ЛИТЕРАТУРИ

1. Механизмыдействияанксиолитическихпротивосудорожных иснотворныхсредств // Андронати С.А., А.С. Яворский, В.М. Чепелев и др. – Киев: Наук. думка, 1985. – C. 256.

2. Моделитревоги на животных.Лапин И.П. // Экспер. и клин фармакол.., 2000.- Т. 63; 3, С. 54 – 67.

3. Новые подходы к лечению тривоги.Жердев В.П., Воронина Т.А., Экономов А.Л., Мартынова Л.А. //Фармакол. и токсикол. – 1985. - №6. – C. 67-70.

4. Перспективыпоикановыханксиолитиков.Воронина Т.А., Середенин С.Б. // Экспер. и клин фармакол.., 2002.- Т. 65; 5, С. 4 – 17.

5. Современныедостижения и проблемыпротивотромботическойтерапии.Бокарев И.Н. // Терапевт. арх.- 1992.- Т. 64, № 10.- С. 101-105.

6. Фармкологическаярегуляциясинаптическойпередачи. Воронина Т.А. // Чтенияим. Закусова.., М.- 2003.- С. 10 – 11.

7. Хвостатое ядро. Арушанян Э.Б., Отеллин В.А. // Л.: Наука, 1976.

8. 5-(Piperidin-2-yl)- and 5(Homopiperidin-2-yl)-l,4-benzodiazepines, High-Affinity, BasicLigandsfortheCholecystokinm-B-Receptor.Castro J.L., Broughton H.B., Russel M.G.N. etal. // J. Med. Chem. - 1997, v. 40. - P. 2491-2501

9. AnalysisofVariationandComplexityin L-365,260. CompetitionCurvesRadioligandBindingAssays.Harper E.A. Roberts S.P., Shankley N.P. etal. // Br. J. Pharmacol. - 1996, Vol. 39. P. 5236-5245

10. Antianxiety drugs in the aged.Petrie W. M, Ban T. A. // Ed. by Burrows G. D., Norman T. R., B. Davies Drugs in psychiatry vol.2 Antianxiety agents, 1984.- 143, Р. 57.

11. Dose – dependentinfluenceofbuspironeontheactivitiesofselectiveserotonineanalogs.Redrobe J.P., Bourin M. // Pharmacol., 1998.- 138, P. 198 – 206.

12. EffectsofSerotoninReceptorPotentandSelectiveAgonists.Migaud M., Rogues B.P. andDuriex C. // Neuropharm. - 1994, Vol. 33. - P. 737-742

13. Essential psychopharmacology: Neurosci basis a clinical application Stahl А., Stephen M. // Cambridge Univ. Press, 1996.- Р. 379.

14. ImprovingtheaffinityandSelectivityof a NonpeptideSeriesof 5-HT ReceptorReceptorAntagonists.Kalindjian В., Buck I.M., Jonathan M.R. Davies M.etal. // J. Med. Chеm. - 1995, Vol. 38. - P. 4294-4302

15. New aspects in serotonin receptors research Starke K, Altmann KP. //Neuropharmacol. - Vol. 12, p. 1973,Р. 47.

16. Pharmacodynamicsofbuspirone.Lamberg T.S. Bocketal. // Еur. J. Clin. Pharmacol., 1998.- 54, P. 761 – 766.

17. PotentInhibitorsof 5-HT_1AReceptorGlasser W.. etal. // Drag. Future - 1988.- Vol. 13, №. 5.- P. 429 – 439.

18. Relationshipsstructure – activityinsome lines ofarylpiperazinesLopez-Rodrigues M.L. et. al. // J. Med. Chem., 2001.- 42, P. 36 – 49.

19. Serotonin and psychiatric disorders. A key to new therapeutic approaches Costall B, Naylor RJ. //ArzneimForsh, 1991.- 42 (2A): 246, Р. 9.

20. Serotonin Receptors -Their role in CNS.Glennon R.A., Naiman N.A // J. Med. Chem. –2000.- Vol. 31, № 10, p. 1968 – 1971.

21. Structure – affinityrelationshipsstudieson 5-HT_1Areceptors. //Steen B.J., etal. J. Med. Chem. – 1993. - 36;. – P. 2751-2760.

22. Synthesisstructure – activityrelationshipsinnewarylpiperazines.Lopez-Rodrigues M.L. et. al. // J. Med. Chem., 2001.- 44, P. 186 – 197.

23. The face of emotion. Izard CE. // Appleton-Century-Crofts, 1971.- New-York.

24. The neurochemistry of anxiety.Fail S. // Ed. by GD.Burrows, TR.Norman, Davies B. Drugs in psychiatry vol.2 Antianxiety agents,1984.- 13, Р. 33.

Дата добавления: 2018-06-27; просмотров: 192; Мы поможем в написании вашей работы!

Поделиться с друзьями:

Мы поможем в написании ваших работ!